1 2 LEIUTISE EELDUS Käesolev leiutis käsitleb H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiinühendeid, mis on türosiinkinaaside inhibiitoriteks, konkreetselt retseptortürosiinkinaasi MET inhibiitoriteks ja on kasulikud rakuproliferatiivsete haiguste ravil, näiteks selliste, nagu vähk, hüperplaasiad, restenoos, südame hüpertroofia, immuunsushäired ja põletik. Hiljaaegu on MET protoonkogeenide perekonna, retseptortürosiinkinaaside alaperekonna liikmed äratanud erilist tähelepanu invasiooni ja metastaasi vahelise seosega. MET perekond, kaasaarvatud MET- (mida tuntakse ka c-met nime all) ja RONretseptorid, võivad funktsioneerida kui onkogeenid, nagu suurem osa türosiinkinaase. On näidatud, et erinevate pahaloomuliste kasvajate puhul on MET üleekspresseeritud ja/või muteerunud. Suur hulk MET-i aktiveerivaid mutatsioone, millest paljud paiknevad türosiinkinaasi domeenis, on tuvastatud erinevates tahketes tuumorites ja on kindlaks tehtud, et nad on seotud tuumorirakkude invasiooni ja metastaasidega. c-met protoonkogeen kodeerib MET retseptori türosiinkinaasi. Selleks MET retseptoriks on 190 kda massiga glükosülleeritud dimeerne kompleks, mis koosneb 0 kda massiga alfaahelast ja sellega disulfiidsidemega seotud, 14 kda massiga beetaahelast. On leitud, et alfaahel on ekstratsellulaarne, samal ajal, kui beetaahel sisaldab ekstratsellulaarset, transmembraanset ja tsütosoolset domeeni. MET sünteesitakse kui eelkäia ja see lõhustatakse proteolüütiliselt, et saada küpsed alfa- ja beetasubühikud. See näitab struktuurseid sarnasusi semaforiinide ja pleksiinidega ligand-retseptor perekonnas, mis on osalevad rakk-rakk interaktsioonis. On teada, et MET-i stimulatsioon hepatotsüüdi kasvufaktori (mida tuntakse ka hajutusfaktori (scatter factor) HGF/SF nime all) kaudu, põhjustab rakus bioloogilisi ja biokeemilisi pletooraefekte. c-met signalisatsiooni aktivatsioon võib põhjustada laia spektrit rakuvastuseid, mille hulka kuuluvad raku proliferatsioon, raku elulemus, angiogenees, haava paranemine, koe regeneratsioon, rakkude hajutamine, rakkude liikuvus, invasioon ja hargnev morfogenees. HGF/MET signaliseerimine mängib peamist osa ka invasiivses kasvus, mida on leitud enamuses kudedest, kaasaarvatud kõhr, luu, veresooned ja neuronid. Erinevaid c-met mutatsioone on hästi kirjeldatud mitme tahke tuumori ja mõningate pahaloomuliste hematoloogilistes haiguste puhul. Selliste prototüüpiliste c-met mutatsioonide näiteid võib kohata päriliku ja juhusliku inimese papillaarse neerukartsinoomi puhul. (Schmidt, L. et al., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al.,
1 2 2 Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 1144-10). Teiste c-met mutatsioonide hulka, millest on teatatud, kuuluvad munasarja vähk, lapseea hepatotsellulaarne kartsinoom, metastaatiline pea ja selja skvamoosne kartsinoom ja maovähid. On näidatud, et HGF/MET inhibeerib anoiikist (anoikis), suspensioonis esile kutsutud programmeeritud raku surma (apoptoosi) pea ja selja skvamoosse kartsinoomi rakkudes. MET signaliseerimine on seotud erinevate vähivormidega, eriti neeru vähivormidega. On samuti kindlaks tehtud seos MET ja kolorektaalse vähi vahel. Lisaks sellele, võrreldes primaarse tuumoriga, näitavad 70% kolorektaalse vähi maksa metastaasid üles kõrgendatud MET üleekspressiooni. MET on seotud ka glioblastoomiga. Glioomi MET ekspressioon on korrelatsioonis glioomi maligniseerumise astmega, ja inimese tuumoriproovide analüüs näitas, et pahaloomulistes glioomides on HGF-i sisaldus 7 korda kõrgem, kui madala maligniseerumise astmega glioomides. Mitmed uuringud on näidanud, et inimese glioomid ekspresseerivad sageli üheaegselt HGF-i ja MET-i, ja et nende kõrged ekspressioonitasemed on seotud maligniseerumise progresseerumisest. Veel on näidatud, et HGF-MET on võimeline aktiveerima Akt-d ja kaitsma glioomi rakuliine apoptootilise surma eest nii in vitro kui ka in vivo. RON on analoogne MET-ga nii struktuurilt, biokeemilistelt, kui ka bioloogilistelt omadustelt. Uuringud on näidanud, et RON üleekspression leiab aset olulises osas rinna kartsinoomides ja kolorektaalsetes adenokartsinoomides, mitte aga normaalses rinnaepiteelis või healoomulistes kahjustustes. Ristsidestamise eksperimentides on näidatud, et RON ja MET moodustavad mittekovalentseid komplekse raku pinnal ja toimivad koos rakusisesel signalisatsioonil. RON ja MET geene ekspresseeritakse koos olulisel määral seoses munasarja vähirakkude liikuvuse ja invasiivsusega. See viitab sellele, et nende kahe suguluses oleva retseptori kaasekspressioon võib olla selektiivset soodne munasarja kartsinoomirakkudele kas tuumori tekkimisel või selle progresseerumisel. Käesoleval ajal on publitseeritud suur hulk ülevaateid MET-ist ja selle funktsioneerimisest onkogeenina: Cancer and Metastasis Review 22:9-32 (03); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4:91-92 (03); Nature Reviews/Cancer 2:289-0 (02). Kuna HGF/MET signalisatsiooni düsregulatsioon on üheks faktoriks tumorgeneesis ja haiguse progresseerumisel paljudes tuumorites, siis peavad olema uuritud selle tähtsa RTK molekuli terapeutilise inhibeerimise erinevad strateegiad.
3 Spetsiifilised madalmolekulaarsed inhibiitorid, mis on suunatud HGF/MET signalisatsiooni ja RON/ MET signalisatsiooni vastu, on erilise terapeutilise väärtusega selliste vähivormide ravil, milles Met aktiivsus annab oma panuse invasiivsesse/metastaatilisse fenotüüpi. Tritsüklilisi pürasoole, mis võivad inhibeerida MET-i, on kirjeldatud publikatsioonis US 03/114432 A. Pürrolüülmetüleenindolooni PHA-6672 kui MET inhibiitorit on kirjeldatud artiklis Cancer Research 63:734-73 (03). LEIUTIE OLEMUS Käesolev leiutis käsitleb H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiini derivaate, mis on kasulikud haiguste raviks, mis on seotud rakkude vohamisega, selliste haiguste raviks, mis on seotud MET aktiivsusega ja MET retseptori türosiinkinaasi inhibeerimiseks. Käesoleva leiutise kohaseid ühendid võib illustreerida valemiga I: 1 LEIUTISE DETAILNE KIRJELDUS Käesoleva leiutise kohased ühendid on kasulikud türosiinkinaaside, konkreetselt MET retseptori türosiinkinaasi inhibeerimisel ja neid illustreerib ühend valemiga I: 2 või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või selle stereoisomeer, milles a on sõltumatult 0 või 1; b on sõltumatult 0 või 1; m on sõltumatult 0, 1, või 2; -R 1 on valitud rühmadest arüül-, heterotsüklüül- ja NR R 11 ; kus nimetatud arüülja heterotsüklüülrühm on valikuliselt asendatud ühe kuni viie asendajaga, kus iga asendaja on sõltumatult valitud rühmadest -R 8 ;
1 2 4 -R on valitud rühmadest C 1-6 -alküül-, C 2-6 -alkenüül-, -OH, -O-C 1-6 -alküül, -O- C(=O)C 1-6 -alküül, -O-arüül-, S(O) m R a, -C(=O)NR R 11, -NHS(O) 2 NR R 11 ja -NR R 11, kus iga alküül-, alkenüül- ja arüülrühm on valikuliselt asendatud ühe kuni viie asendajaga, kus iga asendaja on sõltumatult valitud rühmadest -R 8 ; -R 8 on sõltumatult kas (C=O) a O b C 1- -alküül-, (C=O) a O b arüül-, C 2- -alkenüül-, C 2- -alkünüül-, (C=O) a O b heterotsüklüül-, -CO 2 H, halo-, -CN, -OH, O b C 1-6 -perfluoroalküül-, -O a (C=O) b NR R 11, -S(O) m R a, -S(O) 2 NR R 11, -OS(=O)R a, okso-, -CHO, -(N=O)R R 11 või -(C=O) a O b C 3-8 -tsükloalküülrühm, nimetatud alküül-, arüül-, alkenüül-, alkünüül-, heterotsüklüül- ja tsükloalküülrühm on valikuliselt asendatud ühe, kahe või kolme asendajaga, mis on valitud rühmadest -R 9 ; -R 9 on sõltumatult valitud rühmadest: (C=O) a O b C 1- -alküül-, O b (C 1 - C 3 )perfluoroalküül-, okso-, -OH, halo-, -CN, C 2 -C -alkenüül-, C 2 -C -alkünüül-, (C=O) a O b C 3-6 -tsükloalküül-, (C=O) a O b C 0-6 -alküleen-arüül-, (C=O) a O b C 0-6 - alküleenheterotsüklüül-, -(C=O) a O b C 0-6 -alküleen-n(r b ) 2, -C(O)R a, -C 0-6 -alküleen-co 2 R a, -C(O)H, -C 0-6 -alküleen-co 2 H, -C(O)N(R b ) 2, -S(O) m R a ja -S(O) 2 NR R 11 ; nimetatud alküül-, alkenüül-, alkünüül-, tsükloalküül, arüül- ja heterotsüklüülrühm on valikuliselt asendatud ühe, kahe või kolme asendajaga, mis valitud rühmadest -R b, -OH, -C 1-6 -alkoksü, halogeen-, -CO 2 H, -CN, -O(C=O)C 1-6 -alküül-, okso- ja N(R b ) 2 ; -R ja -R 11 on sõltumatult valitud rühmadest: -H, (C=O)O b C 1- -alküül-, (C=O)O b C 3-8 -tsükloalküül-, (C=O)O b arüül-, (C=O)O b heterotsüklüül-, C 1- -alküül-, arüül-, C 2- -alkenüül, C 2- -alkünüül-, heterotsüklüül-, C 3-8 -tsükloalküül-, -SO 2 R a ja -(C=O)NR b 2, nimetatud alküül-, tsükloalküül-, arüül-, heterotsüklüül-, alkenüül- ja alkünüülrühm on valikuliselt asendatud ühe, kahe või kolme asendajaga, mis valitud rühmadest -R 8, või võivad rühmad -R ja -R 11 võetuna koos lämmastikuaatomiga, millega nad seotud on, võivad moodustada monotsüklilise või bitsüklilise heterotsükli, mis sisaldab -7 lüli igas tsüklis ja võivad valikuliselt sisaldada lisaks lämmastikuaatomile ühte või kahte lisa heteroaatomit, mis on valitud N, O ja S seast, kus nimetatud monotsükliline või bitsükliline heterotsükkel on valikuliselt asendatud ühe, kahe või kolme asendajaga, mis on valitud rühmadest -R 9 ; -R a on sõltumatult valitud rühmadest: C 1-6 -alküül-, C 2-6 -alkenüül-, C 3-6 - tsükloalküül-, arüül-, C 1-6 -alküülenearüül-, heterotsüklüül- ja C 1-6 -
1 2 alküüleneheterotsüklüül-; ja -R b on sõltumatult valitud rühmadest: H-, C 1-6 -alküül-, arüül-, -C 1-6 - alküülenearüül-, heterotsüklüül, C 1-6 -alküüleneheterotsüklüül-, C 3-6 -tsükloalküül-, (C=O)OC 1-6 -alküül-, (C=O)C 1-6 -alküül- või -S(O) 2 R a. Käesoleva leiutise kohaste ühendite näidete hulka kuuluvad: 3-fenüül-7-vinüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-etüül-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-[(2,4-dimetoksübensüül)amino]-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin--oon; 7-amino-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 2-hüdroksü-N-(-okso-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül)propaanamiid; N-metüül--okso-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2,b]püridiin-7- karboksamiid; 7-isobutüül-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; N-(-okso-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül)metaansulfoonamiid; N-[-okso-3-(3-tienüül)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül]metaansulfoonamiid; 7-(isopropüülamino)-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; N-[(2R)-1,4-dioksaan-2-üülmetüül]-N-metüül-N-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)- -okso-h-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]sulfamiid; N-[(2S)-1,4-dioksaan-2-üülmetüül]-N-metüül-N'-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)- -okso-h-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]sulfamiid; N-[1,4-dioksaan-2-üülmetüül]-N-metüül-N'-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-- okso-h-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]sulfamiid, ratseemne; N-metüül-N'-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]-N-(tetrahüdrofuraan-3-üül)sulfamiid; N-metüül-N'-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]-N-({3R}-tetrahüdrofuraan-3-üül)sulfamiid; N-metüül-N'-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]-N-({3S}-tetrahüdrofuraan-3-üül)sulfamiid;
1 2 6 N-(-okso-3-püridiin-4-üül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül)metaansulfoonamiid; N-[-okso-3-(1H-pürasool-3-üül)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül]metaansulfoonamiid; N-[-okso-3-(1,3-tiasool-4-üül)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül]metaansulfoonamiid; N-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-7-üül]metaansulfoonamiid; N-[-okso-3-(1H-pürasool-4-üül)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül]metaansulfoonamiid; N-(3-{1-[2-(dimetüülamino)etüül]-1H-pürasool-4-üül}--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül)metaansulfoonamiid; N-{3-[1-(2-morfoliin-4-üül-2-oksoetüül)-1H-pürasool-4-üül]--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül metaansulfoonamiid; N-(4-{7-[(metüülsulfonüül)amino]--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-3-üül}fenüül)metaansulfoonamiid; N-[3-(1-tsüklopentüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-7-üül]metaansulfoonamiid; N-{3-[1-(3,3-dimetüül-2-oksobutüül)-1H-pürasool-4-üül]--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül}metaansulfoonamiid; N-[2-(1-metüülpürrolidiin-2-üül)etüül]-3-{7-[(metüülsulfonüül)amino]--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-3-üül}bensamiid; N,N-dimetüül-N-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]sulfamiid; 7-(-metüül-1,1-dioksido-1,2,-tiadiaselidiin-2-üül)-3-(1-metüül-1H-pürasool-4- üül)-h-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-[(2,4-dimetoksübensüül)amino]-3-(3-tienüül)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin--oon; 7-amino-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin--oon; 7-[(2,4-dimetoksübensüül)amino]-3-(1H-pürasool-3-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; N-metüül-N'-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-H-
1 2 7 benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]-n-(tetrahüdrofuraan-3-üül)sulfamiid; 7-[(imidaso[1,2-a]püridiin-3-üülmetüül)amino]-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)- H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-{[(1-metüül--oksopürrolidiin-2-üül)metüül]amino}-3-(1-metüül-1H-pürasool- 4-üül)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; N-metüül-N'-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-H- benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]-n-(tetrahüdro-2h-püraan-2- üülmetüül)sulfamiid; N-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-7-üül]-n'-(tetrahüdrofuraan-3-üül)sulfamiid; N-[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-7-üül]morfoliin-4-sulfoonamiid; N-[3-(4-isopropüülpiperasiin-1-üül)--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-7-üül]metaansulfoonamiid; 3-(4-isopropüülpiperasiin-1-üül)-7-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin--oon; N-(3-morfoliin-4-üül--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül)metaansulfoonamiid; N-(3-anilino--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül)metaansulfoonamiid; N-[3-(tsükloheksüülamino)--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül]metaansulfoonamiid; N-[-okso-3-(püridiin-4-üülamino)-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül]metaansulfoonamiid; N-(2,4-dimetoksübensüül)-N-(-okso-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-7-üül)etüleensulfoonamiid; N-(-okso-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7- üül)etüleensulfoonamiid; N-(-okso-3-fenüül-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül)-2-pürrolidiin- 1-üületaansulfoonamiid; Dimetüül[3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)--okso-H-benso[4,]tsüklohepta[1,2- b]püridiin-7-üül]amidofosfaat; 7-[(1R)-1-hüdroksüetüül]-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-H-
1 2 8 benso[4,]tsüklohepta[l,2-b]püridiin--oon; 7-[(1S)-1-hüdroksüetüül]-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-(2-{[tert-butüül(dimetüül)silüül]oksü}etüül)-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)- H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-(2-hüdroksüetüül)-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-(1,2-dihüdroksüetüül)-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-[(1R)-1-metoksüetüül]-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; 7-[(1S)-1-metoksüetüül]-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; tert-butüül-4-[2-(3-kloro--okso-h-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül)- 2-hüdroksüetüül]piperasiin-1-karboksülaat; tert-butüül-4-{2-hüdroksü-2-[3-(1-metüül-1h-pürasool-4-üül)--okso-hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin-7-üül]etüül} piperasiin-1-karboksülaat; 7-(1-hüdroksü-2-piperasiin-1-üületüül)-3-(1-metüül-1H-pürasool-4-üül)-Hbenso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiin--oon; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või selle stereoisomeer. Käesoleva leiutise kohased ühendid võivad sisaldada asümmeetrilisi tsentreid, kiraalseid telgesid ja kiraalseid tasandeid (nagu seda on kirjeldatud monograafias: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), ja on ratsemaatide kujul, ratseemsete segude ja individuaalsete diastereomeeridena, kõigi võimalike isomeeride ja nende segudena, kaasaarvatud optilised isomeerid, kus kõik sellised stereoisomeerid on sisse lülitatud käesolevasse leiutisse. Lisaks sellele, leiutisekohased ühendid, mis on siin avalikustatud, võivad eksisteerida tautomeeridena ja on ette nähtud, et mõlemad tautomeersed vormid on samuti hõlmatud käesoleva leiutise ulatusega, isegi kui kujutatud on ainult üks tautomeerne struktuur. Eelduseks on võetud, et käesoleva avalikustuse kohastesee ühenditesse on süsinikuaatomite asemel sisse lülitatud üks või enam räniaatomit (Si), mis on jõukohane selle ala keskmise kvalifikatsiooniga spetsialistile, millega saadakse ühendid, mis on
1 2 9 keemiliselt stabiilsed ja mis võivad olla kergesti sünteesitud kättesaadavatest materjalidest ja kasutades sellel alal tuntud metoodikaid. Süsinikuaatom ja räniaatom erinevad teineteisest kovalentse raadiuse poolest, mis tingib sideme erineva pikkuse ja aatomite ruumilise paigutuse molekulis, kui võrrelda analoogseid C-elemendi ja Si-elemendi sidemetega ühendeid. Need räni- ja süsinikuaatomite erinevused põhjustavad vaevumärgatavaid erinevusi räniaatomeid sisaldavate ühendite ja süsinikku sisaldavate ühendite kujus ja suuruses. Selle ala keskmise kvalifikatsiooniga spetsialist mõistab, et sellised suuruse ja kuju erinevused võivad viia vaevumärgatavate või dramaatiliste muutusteni ühendi toime tugevuses, lahustuvuses, märklaudaktiivsuse puudumises, pakkimise omadustes ja nii edasi. (Diass, J. O. et al. Organometallics (06) :1188-1198; Showell, G.A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (06) 16:2-28). Kui ükskõik milline variaabelrühmadest (näiteks -R 7, -R 8, -R b, jne) leidub enam, kui üks kord ükskõik millises molekuli koostisosas, siis selle definitsioon on iga kord sõltumatu iga teise esinemise puhul. Samuti on lubatavad ainult sellised asendajate ja variaabelrühmade kombinatsioonid, mis annavad annavad stabiilseid ühendeid. Tsükkelsüsteemidele kantud jooned-sidemed, mis on ühendatud asendajatega, tähendavad, et selle sideme teine ots võib olla seotud ükskõik millise tsükliaatomiga, mis võib olla asendatud. Kui see tsükkelsüsteem on polütsükliline, siis võib see side olla kinnitatud ükskõik millise sobiva süsinikuaatomiga ainult lähemal tsüklil. Eelduseks on võetud, et asendajad ja käesoleva leiutise kohaste ühendite asenduste konfiguratsioon võivad olla valitud selle ala spetsialisti poolt, et saada ühendid, mis on keemiliselt stabiilsed ja mis võivad olla kergesti sünteesitud sellel alal tuntud metoodikatega, aga ka selliste meetoditega, mis on allpool toodud, ja kergesti kättesaadavatest algmaterjalidest. Kui asendusrühm on ise asendatud enam, kui ühe rühmaga, siis on eelduseks võetud, et need mitu rühma võivad olla kinnitatud ühe ja sama või erinevate süsinikuaatomitega, tingimusel, et saadakse stabiilsed struktuurid. Fraasi "valikuliselt asendatud ühe või enama asendajaga" tuleb võtta ekvivalendina fraasile "valikuliselt asendatud vähemalt ühe või enama asendajaga", ja teistes sellistes teostusviisides on asendajate hulk alates nullist kuni kolmeni. Kasutatuna siin on ette nähtud, et termin "alküül(rühm)" hõlmab nii hargneva ahelaga kui ka mittehargneva ahelaga küllastatud alifaatseid süsivesinikrühmi, milles on konkreetne arv süsinikuaatomeid. Näiteks, C 1-, nagu "C 1- -alküül-" määratleb, et neis rühmades on 1, 2, 3, 4,, 6, 7, 8, 9 või süsinikuaatomit, mis paiknevad kas lineaarselt
1 2 või hargnevates ahelates. Näiteks, "C 1- -alküül-" hõlmab konkreetselt metüül-, etüül-, n- propüül-, i-propüül-, n-butüül-, t-butüül-, i-butüül-, pentüül-, heksüül-, heptüül-, oktüül-, nonüül- ja detsüülrühma, ja nii edasi. Termin "tsükloalküül-" tähendab monotsüklilist küllastatud alifaatset süsivesinikrühma, milles on spetsifitseeritud arv süsinikuaatomeid. Näiteks, termin "tsükloalküül-" sisaldab tsüklopropüül-, metüültsüklopropüül-, 2,2- dimetüültsüklobutüül-, 2-etüültsüklopentüül-, tsükloheksüülrühma, ja nii edasi. Ühes käesoleva leiutise teostusviisis hõlmab termin "tsükloalküül-" rühmi, mida on vahetult eelpool kirjeldatud, ja sisaldab lisaks ka monotsüklilisi küllastamata alifaatseid süsivesinikrühmi. Näiteks, "tsükloalküül-", nagu seda on defineeritud antud teostusviisis, hõlmab tsüklopropüül-, metüültsüklopropüül-, 2,2-dimetüültsüklobutüül-, 2- etüültsüklopentüül-, tsükloheksüül, tsüklopentenüül-, tsüklobutenüülrühma, ja nii edasi. Termin "alküleen" tähendab süsivesinikdiradikaali, milles on spetsifitseeritud arv süsinikuaatomeid. Näiteks, "alküleen-" hõlmab selliseid rühmi, nagu -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - ja muid taolisi. Kasutatuna väljendites "C 1-6 -aralküül" ja "C 1-6 -heteroaralküül", termin "C 1-6 " viitab molekuli alküülosale ja ei kirjelda aatomite arvu selle molekuliosa arüül- ja heteroarüülradikaalis. "Alkoksü-" esindab kas tsüklilist või mittetsüklilist näidatud arvu süsinikuaatomitega alküülrühma, mis kinnitub hapnikusilla kaudu. Seega, "alkoksü-" hõlmab eelpool mainitud alküül- ja tsükloalküülrühma definitsioone. Kui süsinikuaatomite arv on spetsifitseeritud, siis termin "alkenüül" viitab mittearomaatsele mittehargnevale, hargnevale või tsüklilisele süsivesinikradikaalile, mis sisaldab alates 2 kuni süsinikuaatomini ja vähemalt ühte süsinik-süsinik kaksiksidet. Eelistatavalt võib olla esindatud üks süsinik-süsinik kaksikside ja kuni neli mittearomaatset süsinik-süsinik kaksiksidet. Seega, "C 2-6 - alkenüül-" tähendab alkenüülradikaali, milles on 2 kuni 6 süsinikuaatomit. Alkenüülrühmade hulka kuuluvad etenüül-, propenüül-, butenüül-, 2-metüülbutenüül- ja tsükloheksenüülrühm. Selle alkenüülrühma mittehargnev, hargnev või tsükliline osa võib sisaldada kaksiksidemeid ja võib olla asendatud, kui näidatud on asendatud alkenüülrühm. Termin "alkünüül" viitab mittehargnevale, hargnevale või tsüklilisele süsivesinikradikaalile, mis sisaldab 2 kuni süsinikuaatomit ja vähemalt ühte süsiniksüsinik kolmiksidet. Esindatud võib olla kuni kolm süsinik-süsinik kolmiksidet. Seega, "C 2-6 -alkünüül-" tähendab alkünüülradiaali, milles on 2 kuni 6 süsinikuaatomit.
1 2 11 Alkünüülrühmade hulka kuuluvad etünüül-, propünüül-, butünüül-, 3- metüülbutünüülrühm, ja nii edasi. Alkünüülrühma mittehargnev, hargnev või tsükliline osa võib sisaldada kolmiksidet ja võib olla asendatud, kui on osutatud asendatud alkünüülrühmale. Teatud juhtudel võivad asendajad olla defineeritud süsinikuaatomite arvuga, mille hulka kuulub null, näiteks C 0-6 -alküleenarüül. Kui selleks arüülrühmaks on võetud fenüülrühm, siis see definitsioon lülitab endasse fenüülrühma enda, aga ka rühmad -CH 2 Ph, -CH 2 CH 2 Ph, CH(CH 3 )CH 2 CH(CH 3 )Ph ja nii edasi. Kasutatuna siin on termin "arüül-" ette nähtud tähendama ükskõik millist stabiilset monotsüklilist või bitsüklilist süsinikutsüklit, mis koosneb kuni 7 aatomist igas tsüklis, milles vähemalt üks tsükkel on aromaatne. Selliste arüülelementide hulka kuuluvad fenüül-, naftüül-, tetrahüdronaftüül-, indanüül- ja bifenüülrühm. Juhtudel, kui need arüülasendajad on bitsüklilised ja üks tsükkel on mittearomaatne, siis on eelduseks võetud, et see asendaja kinnitub aromaatse tsükli kaudu. Termin heteroarüül-, kasutatuna siin, esindab stabiilset monotsüklilist või bitsüklilist tsüklit, mis koosneb kuni 7 aatomist igas tsüklis, milles vähemalt üks tsükkel on aromaatne ja sisaldab 1 kuni 4 heteroaatomit, mis on valitud rühmast, millesse kuuluvad O, N ja S. Heteroarüülrühmade hulka, mis käivad selle definitsiooni alla, kuuluvad: akridinüül-, karbasolüül-, kinnolinüül-, kinoksalinüül-, pürrasolüül-, indolüül-, bensotriasolüül-, furaanüül-, tienüül-, bensotienüül-, bensofuranüül-, kinolinüül-, isokinolinüül-, oksasolüül-, isoksasolüül-, indolüül-, pürasinüül-, püridasinüül-, püridinüül-, pürimidinüül-, pürrolüül- ja tetrahüdrokinoliinrühm, kuid ei ole nendega piiratud. Nagu allpool toodud heterotsükli definitsiooni puhul, on eelduseks võetud, et "heteroarüül" sisaldab ükskõik millise lämmastikku sisaldava heteroarüülrühma N-oksiidi derivaati. Juhtudel, kui see heteroarüülasendaja on bitsükliline ja üks tsükkel on mittearomaatne või ei sisalda heteroaatomeid, on eelduseks võetud, et see asendaja on ühenduses aromaatse tsükli kaudu või heteroaatomit sisaldava tsükli kaudu, vastavalt. Siin kasutatud terminid "heterotsükkel" või "heterotsüklüül-" tähendavad 3- kuni -lülilisi aromaatseid või mittearomaatseid heterotsükleid, mis sisaldavad 1 kuni 4 heteroaatomit, mis on valitud aatomite rühmast, millesse kuuluvad O, N ja S, ja millesse kuuluvad bitsüklilised rühmad. Käesoleva leiutise kirjelduses vaadeldakse terminit "heterotsükliline" ka kui terminite "heterotsükkel" ja "heterotsüklüül-" sünonüüme, ja eelduseks on, et nad vastavad siin toodud definitsioonidele. Seetõttu hõlmab termin
1 2 12 "heterotsüklüül-" eelpoolomainitud heteroarüülrühmi, aga ka nende dihüdro- ja tetrathüdroanalooge. Lisa "heterotsüklüülrühmade" näidete hulka kuuluvad: asetidinüül-, bensoimidasolüül-, bensofuranüül-, bensofurasanüül-, bensopürasoolüül-, bensotriasolüül-, bensotiofenüül-, bensoksasolüül-, karbasolüül-, karbolinüül-, kinnolinüül-, furaanüül-, imidasolüül-, indolinüül-, indolüül-, indolasinüül-, indasolüül-, isobensofuranüül-, isoindolüül-, isokinolüül-, isotiasoolüül-, isoksasolüül-, naftpüridiinüül-, oksadiasolüül-, oksasolüül-, oksasoliin-, isoksasoliin-, oksetanüül-, püranüül-, pürasinüül-, pürasolüül-, püridasinüül-, püridopüridinüül-, püridasinüül-, püridüül-, pürimidüül-, pürrolüül-, kinasolinüül-, kinolüül-, kinoksalinüül-, tetrahüdropüranüül-, tetrahüdrotiopüranüül-, tetrahüdroisokinolinüül-, tetrasolüül-, tetrasolopüridüül-, tiadiasolüül-, tiasoolüül-, tienüül, triasolüül-, 1,4-dioksaanüül-, heksahüdroasepinüül-, piperasiinüül-, piperidinüül-, püridiin-2-onüül-, pürrolidinüül-, morfolinüül-, tiomorfolinüül-, dihüdrobensoimidasolüül-, dihüdrobensofuranüül-, dihüdrobensotiofenüül, dihüdrobensoksasolüül-, dihüdrofuranüül-, dihüdroimidasolüül-, dihüdroindolüül-, dihüdroisooksasolüül-, dihüdroisotiasolüül-, dihüdrooksadiasolüül-, dihüdrooksasolüül-, dihüdropürasinüül-, dihüdropürasolüül-, dihüdropüridiinüül-, dihüdropürimidinüül-, dihüdropürrolüül-, dihüdrokinolinüül-, dihüdrotetrasolüül-, dihüdrotiadiasolüül-, dihüdrotiasolüül-, dihüdrotienüül-, dihüdrotriasolüül-, dihüdroasetidinüül-, metüüleendioksübensoüül-, tetrahüdrofuranüül- ja tetrahüdrotienüül ja nende N-oksiidid, kuid ei ole nendega piiratud, järgmised rühmad. Heterotsüklüülasendaja ühendus võib olla teostatud süsinikuaatomi või heteroaatomi kaudu. Ühes teostusviisis termin "heterotsükkel" või "heterotsüklüül", mida kasutatakse siin, tähendab - kuni -lülilist aromaatset või mittearomaatset heterotsüklit, mis sisaldab 1 kuni 4 heteroaatomit, mis on valitud aatomite rühmast, millesse kuuluvad O, N ja S, ja sisaldab bitsüklilisi rühmi. Järelikult, käesolev teostusviisis termin "heterotsüklüül-" lülitab endasse eelpool mainitud heteroarüülrühmad, aga ka nende dihüdro- ja tetrathüdroanaloogid. "Heterotsüklüülrühmade" lisanäidete hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, järgmised asendusrühmad: bensoimidasolüül-, bensofuranüül-, bensofurasanüül-, bensopürasolüül-, bensotriasolüül-, bensotiofenüül, bensoksasolüül-, karbasolüül-, karbolinüül-, kinnolinüül-, furanüül-, imidasolüül-, indolinüül-, indolüül-, indolasinüül-, indasolüül-, isobensofuraanüül-, isoindolüül-, isokinolüül-, isotiasolüül-, isoksasolüül-, naftpüridinüül-, oksadiasolüül-, oksasolüül-, oksasoliin-, isoksasoliin-,
1 2 13 oksetanüül-, püranüül-, pürasinüül-, pürasolüül-, püridasinüül-, püridopüridinüül-, püridasinüül-, püridüül-, pürimidüül-, pürrolüül-, kinasolinüül-, kinolüül-, kinoksalinüül-, tetrahüdropüranüül-, tetrahüdrotiopüranüül-, tetrahüdroisokinolinüül-, tetrasolüül-, tetrasolopüridüül-, tiadiasolüül-, tiasolüül-, tienüül, triasolüül-, asetidinüül-, 1,4- dioksanüül-, heksahüdroasepinüül-, piperasinüül-, piperidinüül-, püridiin-2-onüül-, pürrolidinüül-, morfolinüül-, tiomorfoliinüül-, dihüdrobensoimidasolüül-, dihüdrobensofuranüül-, dihüdrobensotiofenüül, dihüdrobensoksasolüül-, dihüdrofuranüül-, dihüdroimidasolüül-, dihüdroindolüül-, dihüdroisooksasolüül-, dihüdroisotiasolüül-, dihüdrooksadiasolüül-, dihüdrooksasolüül-, dihüdropürasinüül-, dihüdropürasolüül-, dihüdropüridinüül-, dihüdropürimidinüül-, dihüdropürrolüül-, dihüdrokinolinüül-, dihüdrotetrasolüül-, dihüdrotiadiasolüül-, dihüdrotiasolüül-, dihüdrotienüül, dihüdrotriasolüül-, dihüdroasetidinüül-, metüleendioksübensoüül-, tetrahüdrofuranüül- ja tetrahüdrotienüülrühm ning nende N-oksiidid. Heterotsüklüülasendaja kinnitus võib aset leida kas süsinikuaatomi või heteroaatomi kaudu. Teises teostusviisis on heterotsükkel valitud rühmadest 2-asepinoon-, bensimidasolüül-, 2-diasapinoon-, imidasolüül-, 2-imidasolidinoon-, indolüül-, isokinolinüül-, morfoliinüül-, piperidüül-, piperasiinüül-, püridüül-, pürrolidiinüül-, 2- piperidinoon-, 2-pürimidinoon-, 2-pürollidinoon-, kinolinüül-, tetrahüdrofurüül-, tetrahüdroisokinolinüül- ja tienüülrühm. Selle ala spetsialistid teavad, et terminid "halo-" või "halogeen-" kasutatuna siin tähistavad kloro-, fluoro-, bromo- ja iodoradikaali. Alküül-, alkenüül-, alkünüül-, tsükloalküül-, arüül-, heteroarüül- ja heterotsüklüülasendusrühmad võivad olla asendatud või asendamata, kui konkreetselt teisiti näidatud ei ole. Näiteks, C 1-6 -alküülrühm võib olla asendatud ühe, kahe või kolme asendusrühmaga, mis on valitud rühmadest -OH, okso-, halogeen-, alkoksü-, dialküülamino- või sellistest heterotsüklüülrühmadest, nagu morfoliinüül- või piperidinüülrühm, ja nii edasi. Juhul, kui üheks asendajaks on oksorühm ja teiseks on - OH, siis sellesse definitsiooni on sisse lülitatud järgmised asendajad: -C=O)CH 2 CH(OH)CH 3, -(C=O)OH, -CH 2 (OH)CH 2 CH(O), ja nii edasi. Radikaali, mis moodustub, kui selles definitsioonis kaks asendajat -R 8 või kaks asendajat -R 9 samal süsinikuaatomil kombineeritakse, moodustamaks -(CH 2 ) u -, illustreerivad järgmised valemid:
14 Lisaks sellele, sellised tsüklilised radikaalid võivad valikuliselt sisaldada ühte või kahte heteroaatomit. Niisuguste heteroaatomit sisaldavate tsükliliste radikaalide hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud: alküül Teatud juhtudel, rühmad -R ja -R 11 on defineeritud nii, et nad võivad võetuna koos lämmastikuaatomiga, millega nad seotud on, moodustada monotsüklilise või bitsüklilise heterotsükli, mis sisaldab igas tsüklis -7 lüli, ja valikuliselt sisaldada lisaks lämmastiuaatomile, ühte või kahte lisa heteroaatomit, mis on valitud N, O ja S seast, kus nimetatud heterotsükkel on valikuliselt asendatud ühe või enama asendajaga, mis on valitud rühmadest -R 8. Heterotsüklite näidete hulka, mis võivad seejuures olla moodustatud, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, järgmised rühmad: 1 pidades meeles, et see heterotsükkel on valikuliselt asendatud ühe või enama (ja,
1 2 1 teises teostusviisis, ühe, kahe või kolme) asendajaga, mis on valitud rühmadest -R 8 Ühes valemi I teostusviisis on -R 1 valitud rühmadest: arüül- ja heterotsüklüül-; nimetatud arüül- ja heterotsüklüülrühm on valikuliselt asendatud ühe kuni viie asendajaga, kus iga asendaja on sõltumatult valitud rühmadest -R 8. Ühes valemiga I ühendi teostusviisis on -R valitud rühmadest C 1-6 -alküül-, C 2-6 - alkenüül-, C 2-6 -alkünüül-, -OH, -O-C 1-6 alküül, - O-C(=O)C 1-6 alküül, -O-arüül-, -S(O) m R a, -C(=O)NR R 11, -NHS(O) 2 NR R 11 ja NR R 11, kus iga alküül-, alkenüül-, alkünüül- ja arüülrühm on valikuliselt asendatud ühe kuni viie asendajaga, kus iga asendaja on sõltumatult valitud rühmadest -R 8. Käesolevasse leiutisse on lülitatud valemiga I ühendid, mis on vabas vormis, aga ka nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad ja stereoisomeerid. Mõned neist konkreetsetst ühenditest, mis on siin näidetena toodud, on amiinühendite protoneeritud soolade kujul. Termin "vaba vorm" viitab amiinühenditele, mis on mittesoola vormis. Käesoleva leiutise ulatusega hõlmatud farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade hulka kuuluvad mitte ainult näidetena toodud siin kirjeldatud konkreetsete ühendite soolad, vaid ka kõik valemiga I vaba vormi tüüpilised farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. Kirjeldatud konkreetsete soolaühendite vaba vorm võib olla eraldatud, kasutatud sellel alal tuntud metoodikaid. Kirjeldatud konkreetsete ühendite vaba vorm võib olla eraldatud, kasutades sellel alal tuntud meetodeid. Näiteks, huvipakkuv vaba vorm võib olla regenereeritud selle soola töötlemisel sobiva lahjendatud aluse lahusega, näiteks sellisega, nagu lahjendatud NaOH, kaaliumkarbonaadi, ammoniaagi ja naatriumkarbonaadi vesilahus. Need vabad vormid võivad mõningate omaduste poolest erineda nende vastavatest soolavormidest, näiteks lahustuvuse poolest polaarsetes solventides, kuid happe ja alusega saadud soolad on muidu farmatseutiliselt ekvivalentsed nende käesoleva leiutise kohasteühendite vastavate vabade vormidega. Käesoleva leiutisekohaste ühendite farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad võivad olla sünteesitud leiutisekohastest ühenditest, mis sisaldavad aluselisi või happelisi molekuliosi, kasutades traditsioonilisi keemilisi meetodeid. Aluseliste ühendite soolad valmistatakse tavaliselt, kasutades ioonvahetuskromatograafiat, või nende ühendite vabade aluste reageerimisel stöhhiömeetriliste koguste, või liiaga võetud koguste soovitavat soola moodustava anorgaanilise või orgaaniliste hapetega sobivas solvendis või erinevate solventide kombinatsioonides. Analoogselt, happeliste ühendite soolad valmistatakse reaktsioonis vastava anorgaanilise või orgaanilise alusega.
1 2 16 Seega, käesoleva leiutise kohaste ühendite farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade hulka kuuluvad traditsiooniliselt leiutise kohaste ühendite mittetoksilised soolad, mis on moodustatud käesoleva aluselise ühendi reageerimisel anorgaanilise või orgaanilise happega. Traditsiooniliste mittetoksiliste soolade hulka kuuluvad, näiteks, sellised soolad, mis on tuletatud sellistest anorgaanilistest hapetest, nagu hüdrokloor-, hüdrobroom-, väävel-, sulfamiin-, fosfor- ja lämmastikhape, ja muu taoline, aga ka soolad, mis on valmistatud reaktsioonis selliste orgaaniliste hapetega nagu äädik-, propioon-, suktsiin-, glükool-, steaar-, piim-, õun-, viinakivi-, sidrun-, askorbiin, pamo-, maleiin-, hüdroksümaleiin-, fenüüläädik-, glutamiin-, bensoe-, salitsüül-, sulfaniil-, 2- atsetoksübensoe-, fumaar-, tolueensulfoon-, metaansulfoon-, etaandisulfoon-, oksaal-, isetioon-, trifluoroäädikhape ja muu taoline. Kui käesoleva leiutise kohane ühend on happeline, siis mõiste sobivad "farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad", viitab sooladele, mis on valmistatud farmatseutiliselt vastuvõetavatest mittetoksilistest alustest, kaasaarvatud anorgaanilised alused ja orgaanilised alused. Anorgaaniliste alustega saadud soolade hulka, kuuluvad alumiiniumi-, ammoniumi-, kaltsiumi-, vase-, raud(iii)-, raud(ii)-; liitiumi-, magneesiumi-, mangaan(ii)-, mangaan(iii)-, kaaliumi-, naatriumi- ja tsingisoolad, ning muud taolised soolad. Eriti eelistatud on ammoniumi-, kaltsiumi-, magneesiumi-, kaaliumi- ja naatriumisoolad. Soolade hulka, mis on tuletatud farmatseutiliselt vastuvõetavatest orgaanilistest mittetoksilistest alustest, kuuluvad sellised soolad, mis on saadud primaarsete, sekundaarsete ja tertsiaarsete amiinidega, asendatud amiinidega, kaasaarvatud looduslikult leiduvad asendatud amiinid, tsükliliste amiinidega ja aluseliste ioonivahetusvaikudega, sellistega, nagu arginiin, betaiin, kofeiin, koliin-, N,N 1 - dibensüületüleendiamiin, dietüülamiin, 2-dietüülaminoetanool, 2-dimetüülaminoetanool, etanoolamiin, etüleendiamiin, N-etüülmorfoliin, N-etüülpiperidiin, glükamiin, glükoosamiin, histidiin, hüdrabamiini, isopropüülamiin, lüsiin, metüülglükamiin, morfoliin, piperasiin, piperidiin, polüamiinvaigud, prokaiin, puriinid, teobromiin, trietüülamiin, trimetüülamiin tripropüülamiin, trometamiin ja muu taoline. Kui käesoleva leiutise kohane ühend on happeline, siis termin "vaba vorm" viitab ühendile, mis on mittesoolavormis nii, et selle funktsionaalrühmad on ikka protoneeritud. Selliste eelpool kirjeldatud ja teiste tüüpiliste farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade valmistamist on detailsemalt kirjeldatud monograafias Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
1 17 Tuleb samuti märkida, et käesoleva leiutise kohased ühendid võivad eksisteerida potentsiaalselt ka sisesoolade või tsvitterioonidena, kuna selles ühendis võivad füsioloogilistes tingimustes deprotoonitud happelised molekuliosad olla anioonsed ja selle elektronlaeng võib sel juhul olla tasakaalustatud sisemiselt protoonitud või alküülitud katioonset laengut kandva aluselise molekuliosaga, näiteks kvaternaarse lämmastikuaatomiga. Isoleeritud ühend, millel on sisemiselt tasakaalustatud laengud, ja seega see ei ole seotud molekulivälise vastasiooniga, võib samuti olla vaadeldud kui ühendi vaba vorm. Allpool on defineeritud teatud lühendid, mida on kasutatud skeemides ja näidetes: APCI keemilise ionisatsiooni atmosfäärirõhk (atmospheric pressure chemical ionization) DMF - dimetüülformamiid DMSO - dimetüülsulfoksiid EtOAc - etüülatsetaat LCMS vedelikkromatograafiline mass-spektromeetria (liquid chromatographic mass spectrometry) MPLC keskmise survega vedelikkromatograafia (medium pressure liquid chromatography) NBS - N-bromosutsiinamiid TFA trifluoroäädikhape (trifluoroacetic acid) TFAA trifluoroäädikhappe anhüdriid (trifluoroacetic anhydride) 2 Käesoleva leiutise kohased ühendid võivad olla valmistatud, kasutades selliseid reaktsioone, mis on toodud järgnevatel skeemidel, lisaks teistele standardsetele manipulatsioonidele, mis on teada kirjandusest või on toodud näidetena eksperimentaalsetes metoodikates. Seega, alljärgnevad illustratiivsed skeemid ei ole piiratud ühenditega või ükskõik miliste asendjatega, mida on kasutatud illustratiivsetel eesmärkidel. Asendajate numeratsioon, mis on toodud lisatud skeemidel ei pruugi ilmtingimata korreleeruda numeratsiooniga patendinõudluses ja sageli on selguse mõttes üks asendaja näidatud kinnitatuna ühendiga seal, kus on lubatud neid olema vastavalt eelpool toodud valemi I definitsioonile mitu. SKEEMID Nagu on näidatud skeemil A, sobivalt asendatud 2-metüülnikotinaadi A-1
1 2 18 reaktsioon tugeva alusega, millele järgneb reaktsioon sobivalt asendatud bromobensaldehüüdiga, annab olefiinvaheühendi A-2. Sellel järgnev polüfosfoohappega vahendatud tsüklistamine annab käesoleva leiutise kohase vaheühendi/ühendi A-3. Skeem B illustreerib vaheühendi A-3 kasutamist mitmesuguseid amiin- ja sulfiidasendajaid sisaldavate käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamisel. Skeem C illustreerib rühma -R 1 sisselülitamist vastavalt Suzuki sidestamise reaktsioonile, milles kasutatakse sobivalt asendatud boorhappe või boorhappe estri reaktsiooni käesoleva leiutise kohaste ühendite sulandatud püridüültsükli kloriidiga. Skeem D illustreerib alternatiivset reaktsioonseeriat leiutisekohaste ühendite saamiseks, mille fenüültsükkel on asendatud amiiniasendusrühmadega. Käesoleva leiutise kohaste ühendite valmistamist, milles -R on funktsionaliseeritud metüülrühmaga, on illustrated skeemis E. Selles skeemis ester E-1 algul redutseeritakse, et saada diool E-2, mis kaitstakse selektiivselt ning seejärel oksüdeeritakse, et saada käesoleva leiutise kohane ühend E-4. Kaitserühma eemaldamine annab alkoholi E-, mille alkoholrühm võib seejärel olla muundatud erinevateks funktsionaalrühmadeks, kasutades sellel alal hästi tuntud metoodikaid. Skeem F illustreerib alternatiivset metoodikat käesoleva leiutise kohaste ühendite tritsüklilise tsükkelsüsteemide moodustamiseks. Seega, sobivalt asendatud nikotinoüülkloriid F-1 muundatakse vaheühendiks F-2, mis reageeerib sobivalt asendatud boorhappega, et saada bensaldehüüd F-3. Vaheühend F-3 võib seejärel läbi teha aluse poolt vahendatud tsüklistamise, et anda käesoleva leiutise kohane ühend F-4. Alküülkülgahelat kandva hüdroksüülrühma valmistamist asendajale -R on illustreeritud skeemis G, lähtudes vinüülasendajast. Skeem H illustreerib sobivalt asendatud amiidmolekuliosa valmistamist asendajale R 1.
19 Skeem A polüfosfoonhape 0 kuni 2 ; seejärel HCl Skeem B
Skeem C kuumutus või mikrolaine Skeem D alus alus 1
21 Skeem E Skeem F tri-2-furüülfosfiin püridiin mikrolaine 160 C
22 Skeem G Skeem H 1 Kasulikkus Käesoleva leiutise kohased ühendid on kasulikud türosiinkinaasi, konkreetselt, retseptortürosiinkinaasi seostamisel ja/või selle aktiivsuse moduleerimisel. Ühes teostusviisis on see retseptori türosiinkinaas MET alaperekonna liige. Järgmises teostusviisis on see MET inimese MET, kuigi erinevatest organismidest pärinevate retseptortürosiinkinaaside aktiivsus võib samuti olla moduleeritud käesoleva leiutise kohaste ühenditega. Selles kontekstis tähendab moduleerimine kas MET kinaasi aktiivsuse suurendamist või vähendamist. Ühes teostusviisis käesoleva leiutise kohsed ühendid inhibeerivad MET kinaasi aktiivsust. Käesoleva leiutise kohased ühendid leiavad kasutust erinevates rakendustes. Nii, nagu on teada selle ala spetsialistile, MET kinaasi aktiivsus võib olla moduleeritud
1 2 23 paljudel erinevatel viisidel; see on, mõjustades MET fosforülatsiooni/aktivatsiooni kas moduleerides selle valgu algset fosforülatsiooni või moduleerides selle valgu aktiivsete saitide autofosforülatsiooni. Alternatiivselt võib MET kinaasi aktiivsus olla moduleeritud substraadi seostamise mõjustamisel MET fosforülatsiooniga. Käesoleva leiutise kohaseid ühendeid kasutatakse tsellulaarsete proliferatiivsete haiguste raviks või nende ärahoidmiseks. Haigusseisundite hulka, mis võivad olla töödeldud siin esitletud meetodite ja kompositsioonidega, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, vähk (järgnevalt arutatud allpool), autoimmunne haigus, artriit, transplantaadi hülgamisreaktsioon, põletikukline soolehaigus, proliferatsioon, mis on esile kutsutud meditsiiniliste protseduuridega, kaasaarvatud kirurgia, angioplastika ja muu taoline, kui piirdumatane ndega. On mõistetav, et mõningatel juhtudel võivad rakud olla mitte hüpervõi hüpoproliferatsiooniseisundis (ebanormaalses seisundis) kuid seegipärast vajavad ravi. Seega, ühes teostusviisis sisaldab käesolev leiutis selle rakendamist rakkudele või isikutele, mis või kes kannatavad või võivad saada lõpptulemusena kannatama nende haiguste või seisundite all. Siin esitletud leiutisekohased ühendid, kompositsioonid ja meetodid on arvatavasti eriti kasulikd erinevate vähivormide ravil ja ärahoidmisel, kaasaarvatud sellised tahked tuumorid, nagu naha, rinna, aju, tservikaalsed kartsinoomid, testikulaarsed kartsinoomid, jne. Ühes teostusviisis on leiutisekohased ühendid kasulikud vähi ravil. Konkreetselt, vähivormid, mis võivad olla ravitud leiutisekohaste ühendite, kompositsioonide ja käesoleva leiutise kohaste meetoditega, kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud: Südame vähi vormid: sarkoom (angiosarkoom, fibrosarkoom, rabdomüosarkoom, liposarkoom), müksoom, rabdomüoom, fibroom, lipoom ja teratoom; Kopsuvähi vormid: bronhogeenne kartsinoom (skvamoosse rakuline, diferentseerumata väikserakuline, diferentseerumata suurerakuline, mitteväikerakuline adenokartsinoom), alveolaarne (bronhiolaarne) kartsinoom, bronhiaalne adenoom, sarkoom, lümfoom, kondromatoosne hamartoom, mesotelioom; Gastrointestinaalse vähi vormid: söögitoru (skvamoosse raku kartsinoom, adenokartsinoom, leiomüosarkoom, lümfoom), mao (kartsinoom, lümfoom, leiomüosarkoom), pankrease (juha adenokartsinoom, insulinoom, glükagonoom, gastrinoom, kartsinoidsed tuumorid, vipoom), peensoole (adenokartsinoom, lümfoom, kartsinoidsed tuumorid, Karposi sarkoom, leiomüoom, hemangioom, lipoom, neurofibroom, fibroom), jämesoole (adenokartsinoom, tubulaarne adenoom, villoosne adenoom, hamartoom, leiomüoom), rektaalne, kolorektaalne ja käärsoole; Kusesugu trakti
1 2 24 vähivormid: neeru (adenokartsinoom, Wilmsi tuumor [nefroblastoom], lümfoom, leukeemia, papillaarne renaalne kartsinoom), kusepõie ja uretra (skvamoosse raku kartsinoom, siirderaku kartsinoom, adenokartsinoom), prostaadi (adenokartsinoom, sarkoom), testiikul (seminoom, teratoom, embrüonaalne kartsinoom, teratokartsinoom, koriokartsinoom, sarkoom, interstitsiaalse raku kartsinoom, fibroom, fibroadenoom, adenomatoidsed tuumorid, lipoom); Maksavähi vormid: hepatoom (hepatotsellulaarne kartsinoom), kolangiokartsinoom, hepatoblastoom, angiosarkoom, hepatotsellulaarne adenoom, hemangioom; Luuvähi vormid: osteogeenne sarkoom (osteosarkoom), fibrosarkoom, maliigne fibroosne histiotsütoom, kondrosarkoom, Ewingi sarkoom, maliigne lümfoom (histotsüütiline lümfoom), multiipelmüeloom, maliigne gigantsete rakkudega tuumorkordoom, osteokronfroom (luu-kõhre eksostoosid), healoomuline kondroom, kondroblastoom, kondromiksofibroom, osteoidne osteoom ja gigantsete rakkudega tuumorid; Närvisüsteemi vähi vormid: kolju (osteoom, hemangioom, granuloom, ksantoom, deformantne osteiit), ajukelme (meningioom, meningiosarkoom, gliomatoos), aju (astrotsütoom, medulloblastoom, glioom, ependümoom, germinoom [pinealoom], multiformne glioom, oligodendroglioom, švannoom, retinoblastoom, kongenitaalsed tuumorid), seljaaju neurofibroom, meningioom, glioom, sarkoom); Günekoloogilised vähivormid: emaka (endometriaalne kartsinoom), emekakaela (tservikaalne kartsinoom, tuumorieelne tservikaalne düsplaasia), munasarja (munasarja kartsinoom [seroosne tsüstadenokartsinoom, mutsinoosne tsüstadenokartsinoom, klassifitseerimata kartsinoom], granuloos-tekaalsed rakulised tuumorid, Sertoli-Leydigi rakuline tuumor, düsgerminoom, maliigne teratoom), vulva (skvamoosne rakukartsinoom, intraepiteliaalne kartsinoom, adenokartsinoom, fibrosarkoom, melanoom), vagiina (selgerakuline kartsinoom, skvamoosne rakukartsinoom, botrüoidne sarkoom (embrüonaalne rabdomüosarkoom), munajuhade (kartsinoom); Hematoloogilised vähivormid: veri (müeloidne leukeemia [terav ja krooniline], terav lümfoblastiline leukeemia, krooniline lümfotsüütiline leukeemia, müeloproliferatiivsed haigused, multiipelmüeloom, müelodüsplastiline sündroom), Hodgkini tõbi, mittehodgkini lümfoom [maliigne lümfoom]; Nahavähi vormid: maliigne melanoom, basaalrakuline kartsinoom, skvamoosrakuline kartsinoom, pea- ja kaela skvamoosrakulised kartsinoomid, Karposi sarkoom, sünnimärgi düsplastilised neevused, lipoom, angioom, dermatofibroom, keloidid, psoriaas; Neerupealsete näärmete vähivormid: neuroblastoom. Seega termin "vähiktõvene rakk" kasutatuna siin hõlmab rakke, mis kannatavad ükskõik millise ühe
1 2 2 eelpool ääratletud seisundi all. Teises teostusviisis on käesoleva leiutise kohased ühendid kasulikud vähivormi raviks, mis on valitud rühmast, millesse kuuluvad: pea- ja kaela skvamoosrakuline kartsinoom, histiotsüütiline lümfoom, kopsu adenokartsinoom, väikeserakuline kopsuvähk, mitteväikeserakuline kopsuvähk, pankrease vähk, papillaarne neerukartsinoom, maksavähk, maovähk, käärsoole vähk, multiipelmüeloom, glioblastoom ja rinna kartsinoom. Veel ühes teises teostusviisis on käesoleva leiutise kohased ühendid kasulikud sellise vähi raviks, mis on valitud vähivormide rühmast, millesse kuuluvad: histiotsüütilina lümfoom, kopsu adenokartsinoom, väikeserakuline kopsuvähk, pankrease vähk, maksavähk, maovähk, käärsoole vähk, multiipelmüeloom, glioblastoom ja rinna kartsinoom. Veel ühes teostusviisis on käesoleva leiutise kohased ühendid kasulikud vähivormide raviks, mis on valitud rühmast, millesse kuuluvad: munasarja vähk, lapseea hepatotsellulaarne kartsinoom, metastaatiline pea- ja selja skvamoosrakulised kartsinoomid, maovähk, rinnavähk, käärsoole vähk, emakakaela vähk, kopsuvähk, nasofarüngeaalne vähk, pankrease vähk, glioblastoom ja sarkoom. Teises teostusviisis on käesoleva leiutise kohased ühendid kasulikud vähirakkudest tingitud metastaaside ja vähi ärahoidmiseks või modulatsiooniks. Konkreetselt, käesoleva leiutise kohased ühendid on kasulikud järgmiste vähivormide tekkimise ärahoidmiseks või nende moduleerimiseks: munasarja vähi metastaasid, lapseea hepatotsellulaarne kartsinoom, metastaatilised pea- ja selja skvamoossed rakukartsinoomid, maovähid, rinna vähk, käärsoole vähk, emakakaela vähk, kopsu vähk, nasofarüngeaalne vähk, pankrease vähk, glioblastoom ja sarkoomid. Käesoleva leiutise kohased ühendid võivad olla manustatud imetajatele, näiteks inimestele, kas omaette või kombinatsioonis farmatseutiliselt vastuvõetavate kandjate, täidisainete või lahjendajatega, farmatseutilises kompositsioonis, vastavalt standardsele farmatseutilisele praktikale. Leiutisekohased ühendid võivad olla manustatud peroraalselt või parenteraalselt, kaasaarvatud intravenoosselt, intramuskulaarselt, intraperitoneaalselt, subkutaanselt, rektaalselt ja paiksete manustamisradade kaudu. Leiutisekohased farmatseutilised kompositsioonid, mis sisaldavad leiutisekohast toimeainet, võivad olla kujul, mis on sobiv suukaudseks kasutamiseks, näiteks, tablettide, dražeede, pastillide, vesi- või õlisuspensioonidena, dispergeeritavate pulbrite või granulitena, emulsioonidena, kõvade või pehmete kapslitena, või siirupite või eliksiiridena. Kompositsioonid, mis on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks, võivad olla valmistatud ükskõik millise sellel alal tuntud meetodiga, mis on ette nähtud
1 2 26 farmatseutiliste kompositsioonide valmistamiseks, ja sellised kompositsioonid võivad sisaldada ühte või enamat agensit, mis on valitud rühmast, millesse kuuluvad magusained, maitseained, värvained ja säilitusained, et saada farmatseutiliselt elegantsed ja maitsvad preparaadid. Tabletid sisaldavad toimeainet, mis on segus tablettide valmistamiseks sobilike mittetoksiliste farmatseutililiselt vastuvõetavate abiainetega. Nendeks abiaineteks võivad olla, näiteks, sellised inertsed lahjendajad, nagu kaltsiumkarbonaat; naatriumkarbonaat, laktoos, kaltsiumfosfaat või naatriumfosfaat; granuleerivad ja lagundavad agensid, näiteks, mikrokristalne tselluloos, naatriumkrosskarmelloos, maisitärklis või algiinhape; seostavad agensid, näiteks sellised, nagu tärklis, želatiin, polüvinüülpürrolidoon või akaatsia ja määrdeained, näiteks, magneesiumstearaat, steaarhape või talk. Leiutisekohased tabletid võivad olla katmata, või võivad olla kaetud tuntud meetoditega, et maskeerida ravimi ebameeldivat maitset või aeglustada toimeaine lagunemist ja absorptsiooni gastrointestinaalses traktis ja tagada sellega selle pikaajalise toime. Näiteks, kasutatud võib olla selline vesilahustuv maitset maskeeriv materjal, nagu hüdroksüpropüülmetüültselluloos või hüdroksüpropüültselluloos, või absorbtsiooniaega pikendav materjal, selline, nagu etüültselluloos, tselluloosiatsetaadi butüraat. Formulatsioonid, mis on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks, võivad olla esindatud kõvade želatiinkapslitena, milles sisalduv toimeaine on segatud inertse tahke lahjendajaga, näiteks, kaltsiumkarbonaadi, kaltsiumfosfaadi või kaoliiniga, või pehmete želatiinkapslitena, milles toimeaine on segatud sellise vesilahustuva kandjaga, nagu polüetüleenglükool, või õlikeskkonnaga, näiteks arahhiseõliga, vedela parafiini või oliiviõliga. Vesiosuspensioonid sisaldavad aktiivset materjali segus abiainetega, mis sobivad vesisuspensiooide valmistamiseks. Sellisteks abiaineteks on sellised suspendeerivad agensid nagu, näiteks, naatriumkarboksümetüültselluloos, metüültselluloos, hüdroksüpropüülmetüültselluloos, naatriumalginaat, polüvinüülpürrolidoon, tragakantkummi ja akaatsia kummi; dispergeerivateks või niiskust säilitavateks agensiteks võivad olla looduslikult leiduvad fosfatiidid, näiteks letsitiin või alküleenoksiidi ja rasvhapete kondensatsiooniproduktid, näiteks polüoksüetüleenstearaat või etüleenoksiidi ja pikaahelaliste alifaatsete alkoholide kondensatsiooniproduktid, näiteks heptadekaetüleenoksütsetanool, või etüleenoksiidi ja rasvhapetest ja heksitoolist tuletatud osaliste estrite kondensatsiooniproduktid, näiteks, polüoksüetüleensorbitoolmonooleaat, või etüleenoksiidi ja rasvhapetest ja heksitooli anhüdriidide osaliste estrite