EE - EP B1 Suukaudsed rasestumisvastased vahendid rasestumise takistamiseks ja premenstruaalsete sümptomite vähendamiseks LEIUTISE TAUST Leiuti

Väljavõte

1

2 Suukaudsed rasestumisvastased vahendid rasestumise takistamiseks ja premenstruaalsete sümptomite vähendamiseks LEIUTISE TAUST Leiutise valdkond Käesolev leiutis on seotud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, mis takistavad rasestumist ja vähendavad või elimineerivad premenstruaalseid sümptomeid, sealhulgas PMS-i ja PMDD-d. Tehnika tase 1 2 Inimese menstruaaltsükkel hõlmab korduvat hormonaalsete muutuste järjestust, mille tulemusel toimub perioodiline vereeritus emakast. Tavaliselt on iga menstruaaltsükli keskmine intervall 21 kuni 3 päeva, alates kokkuleppeliselt menstruatsiooni esimesel päeval ja lõppedes järgmise vereerituse algamisele eelneval päeval. Menstruatsiooni kestus on tavaliselt 2 kuni 6 päeva ning eritub kuni 60 ml verd. Menstruaaltsükkel jaguneb follikulaarseks ja luteaalseks faasiks, kus kumbki vastab munasarjades toimuvatele muutustele. Neid faase võib kirjeldada ka kui proliferatiivset või sekretoorset, vastavalt endomeetriumis ilmnevatele muutustele. Tsükli pikkus varieerub tavaliselt muudatuste tõttu follikulaarses faasis, kuna luteaalse faasi pikkus püsib 12 kuni 16 päeva juures suhteliselt stabiilsena. Follikulaarses faasis võetakse kasvu ja arengu otstarbel kasutusse mitmed primaarsed folliikulid. Granuloosrakud primaarsetes folliikulites sisaldavad folliikuleid stimuleerivat hormooni (FSH) ja östradiooli retseptoreid. FSH stimuleerimise tulemusel toodavad granuloosrakud aromataasi. See ensüüm muudab androgeenid androstenedioon ja testosteroon, mis tekivad tekaalsetes rakkudes luteiniseeriva hormooni (LH) vastusena, vastavalt östrooniks ja östradiooliks. Granuloosrakud reageerivad östradioolile mitoosiga, et suurendada granuloosrakkude arvu ja östradiooli tootmist. Tsükli 7. päevaks valitakse tundmatu protsessi tulemusel välja üks suurenev primaarne folliikul, millest saab see folliikul, mis vabastab ovulatsiooni ajal munaraku.

3 Plasma östradiooli hulga suurenemine tsükli keskel stimuleerib suurt LH hulga kasvu tsükli keskel. See tsüklikeskmine LH kõrgpunkt vabastab meioosi jätkumise munarakus ja granuloosrakkude luteiniseerumise ovulatsioonieelses folliikulis. Vahetult enne ovulatsiooni hakkab folliikuli välisein lagunema ja munarakk vabaneb ligikaudu 24 kuni 36 tundi pärast LH voo algust. Pärast ovulatsiooni suurenevad granuloosrakud ja neid ümbritsevad tekaalsed rakud, koguvad lipiide ja muutuvad luteiinirakkudeks. Sellega algab menstruaaltsükli luteaalne faas. Need rakud moodustavad uue verevarustusega struktuuri nimega kollakeha, mis eritab östradiooli ja progesterooni. LH toidab luteaalse faasi ajal kollakeha ning stimuleerib adenüültsüklaasisüsteemi kaudu progesterooni tootmist. Kui rasestumist ei toimu, lagunevad luteiinirakud ning vähenenud hormoonieritusele järgneb menstruatsioon. Menstruatsioonile järgneb koheselt uue menstruaaltsükli algus. Kuna endomeetriumi vohamise eesmärk on valmistada emakas tulevaseks raseduseks ette, on hormoonide ja emaka keskkonna manipuleerimise tulemusel võimalik rasestumisest hoiduda. Näiteks on teada, et östrogeenid vähendavad FSH eritumist tagasiside inhibeerimise kaudu. Teatud tingimustel võivad östrogeenid vähendada ka LH eritumist, seda samuti negatiivse tagasisidega. Tavatingimustes põhjustab ovulatsiooni eelse ringluses oleva östrogeeni hulga järsk suurenemine gonadotroopsete hormoonide hulga järsku kasvu, mis toimub koheselt enne ja põhjustab ovulatsiooni. Suur annus östrogeeni võetuna kohe pärast suguühet võib samuti rasestumist takistada, tõenäoliselt raku pesastumise takistamisega. Progestiinid võivad samuti rasestumisvastast mõju avaldada. Endogeenne östrogeenijärgne progesteroon põhjustab endomeetriumi progestageenseid muutusi ja tsüklilisi muutusi emakakaela ning tupe rakkudes ja koes. Progestiini manustamine muudab emakakaela lima paksuks, sitkeks ja rakuliseks, millel arvatakse olevat spermatosoidide liikumist takistav mõju. Progestiini manustamine inhibeerib ka LH eritust ja takistab inimkehas ovulatsiooni. Suukaudse rasestumisvastase vahendi kõige levinum vorm on pill, milles on kombineeritud nii östrogeen kui progestiin n-ö kombineeritud suukaudse

4 rasestumisvastase preparaadina. Alternatiivina on olemas rasestumisvastased preparaadid, mis koosnevad ainult progestiinist. Ent preparaatidel, mis on ainult progestiinipõhised, on laialdasem hulk kõrvalmõjusid kui kombineeritud preparaatidel, eriti esineb rohkem vereeritust tsükli keskel. Seetõttu on tänapäeval kombineeritud preparaadid eelistatumad suukaudsed rasestumisvastased vahendid (Sheth et al., Contraception 2:243 (1982)). Östrogeeni ja progestiini režiimi kindlaksmääramisel suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võtmiseks tuleb toime tulla kahe põhilise probleemiga. Esiteks tuleb säilitada efektiivsus ja teiseks tuleb vältida kontrolli vähenemist endomeetriumi vereerituse üle. Üldiselt on isegi kõige väiksema annusehulgaga kaubanduses saadaolevad suukaudsed rasestumisvastased vahendid osutunud efektiivseks, ent annuste vähendamisega suurenes veritsusprobleemide koguhulk, ilmnedes nii veritsusega tsükli keskel (vereeritus valel ajal või plekid) või amenorröa pillivabal nädalal (eeldatav mensese aeg). Menstruaaltsükli luteaalses faasis kogeb isegi kuni 7% regulaarse menstruatsioonitsükliga naisi premenstruaalse sündroomi (PMS) mingeid sümptomeid; tegu on korduva tsüklisse häirega, mis hõlmab käitumuslikke, emotsionaalseid, sotsiaalseid ja füüsilisi sümptomeid (Steiner et al., Annu. Rev. Med. 48:447-4 (1997)). Käitumuslikud, emotsionaalsed ja sotsiaalsed sümptomid on, ent mitte ainult, ärrituvus, tujukõikumine, depressioon, vaenulikkus ja sotsiaalne tagasitõmbumine. Füüsilised sümptomid on, ent mitte ainult, puhitustunne, rindade hellus, lihasvalu, migreenid või peavalud ja väsimus. Tõeline PMS tekib ainult menstruaaltsükli luteaalses faasis ning follikulaarse faasi ajal on sümptomitevaba periood. PMS-i etioloogia on siiani tundmatu. PMS-i all kannatavate naiste seast ligikaudu 2-9% ilmnevad sümptomid, mis on peamiselt seotud raske meeleoluhäirega. Nende naiste puhul võib kohaldada premenstruaalse meeleoluhäire (PMDD) diagnoosi, mis on defineeritud vaimsete häirete diagnostika ja statistika käsiraamatus (DSM-IV). DMS-IV kohaselt peab naisel olema PMDD diagnoosiks vähemalt viis premenstruaalset sümptomit luteaalses faasis, kus vähemalt üks sümptom on emotsionaalne ehk tuum sümptom. Tuumsümptomid peavad olema ärritatavus, viha, tujukõikumised, pinge või depressioon (ning takistama igapäevaseid tegevusi) ning seda peab

5 4 kinnitama eeldatav päevane hinnang vähemalt kahe tsükli vältel. Kolm kuni viis protsenti PMS-i all kannatavatest naistest kogeb oma sõnul PMDD-d Samuti on olemas naisi, kes kogevad ägedat PMS-i, mis hõlmab ligikaudu % PMS-i all kannatavast kogumist. Nendel naistel esinevad ägedad emotsionaalsed sümptomid, mis ei kuulud PMDD rangete kriteeriumite hulka vastavalt DSM-IV definitsioonile, ent vajavad meditsiinilist sekkumist. PMDD sümptomid võivad tekkida tahes millises vanuses pärast alanud menstruatsiooni, ent keskmine vanus sümptomite esmase ilmnemise ajal näib olevat ligikaudu 26 eluaastat ning mitmed uurijad on leidnud, et premenstruaalse faasiga seostatud sümptomid, näiteks östrogeeni võõrutusnähud, muutuvad aja jooksul ägedamaks ning võimalik, et nende kestus pikeneb. On välja pakutud, et halvenemine võib toimuda munasarja hormoonide hulga pideva suurenemise ja vähenemise tõttu. Seda toetavad teiste kultuuride andmed: kui menstruatsioon on ebaregulaarne, on premenstruaalsed sümptomid harvad. Samuti toetavad seda andmed, mis seostavad madalat pariteeti PMDD riskiga. Madala pariteedi tulemuseks on suurem arv hormonaalseid tsükleid ning seega puutub naine rohkem kokku ning kogeb rohkem suure hulga progesterooni võõrutust. Lisaks on mitmed uuringud leidnud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutajate seas väiksemal määral premenstruaalseid sümptomeid, mis viitab jällegi sellele, et lühem kokkupuude endogeense progesterooni tipp- ja madalate tasemetega kaitseb PMDD vastu (Yonkers, K., J. Clin. Psychiatry 8 (lisa 14):4-13 (1997)). Ovulatsiooni allasurumine on PMS-i hormonaalses ravis olnud tähtis põhjendus. Üks ovulatsiooni inhibeerimise meetod on suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine. Kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased vahendid inhibeerivad ovulatsiooni gonadotropiinide, folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) ja luteiniseeriva hormooni allasurumise teel. Seni on avaldatud ainult kaks kontrollitud uuringut PMS-i ravi kohta suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega. Tulemused näitavad, et kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased vahendid vähendavad tõhusalt füüsilisi sümptomeid (eriti rindade valulikkust ja puhitustunnet), ent vastused psühholoogiliste sümptomite leevendamise kohta ei olnud nii selged.

6 PMDD kriteeriumitele vastavate naiste meditsiiniline sekkumine hõlmab selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-sid), tritsüklilisi antidepressante ja anksiolüütikuid ning ka antidepressanti alprasolaami (XANAX ). Need sekkumised on osutunud tõhusaks minimaalsete kõrvalmõjudega. SSRI hiljutised uuringud on samuti näidanud väikeste annuste edukat mõju. Serotoniini retseptoritel aktiivsete antidepressantide hulka kuuluvad klomipramiin (ANAFRANIL ), fluoksetiin (PROZAC ), paroksetiin (PAXIL ), sertraliin (ZOLOFT ), nefasodoon (SERZONE ), fenfluramiin (PONDIMIN ) ja venlafaksiin (EFFEXOR ). PMDD raviks on praegu ainus heakskiidetud toode SSRI fluoksetiini hüdrokloriid (SARAFEM ). Fluoksetiini efektiivsus PMDD ravis tehti kindlaks nelja randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuringuga. Päevane fluoksetiini annus mg või 60 mg osutus platseebost sümptomite vähendamisel paremaks (Steiner et al., New Engl. J. Med. 332: (199)). Ent suukaudse rasestumisvastase vahendi ja fluoksetiini kombinatsiooni ei uuritud, kuna suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid võtvaid naisi uuringusse ei kaasatud. US Patent nr.,88,40 avaldab ühendatud kolmefaasilise kombineeritud progestiini ja östrogeeni suukaudse rasestumisvastase vahendi režiimi, mis hõlmab rasestumisvastase progestiini ja östrogeeni kombinatsiooni manustamist 23-2 järjestikust päeva alates menstruatsiooni esimesest päevast, millele järgneb östrogeeni manustamine 3- päeva progestiini ja östrogeeni kombinatsiooni manustamisele järgnevalt nii, et manustamise koguperiood on 28 päeva 28- päevase tsükli kohta. Eriti eelistatavad progestiinid on trimegestoon, dienogest ja drospirenoon. WO 98/04267 kirjeldab rasestumisvastast meetodit, mis hõlmab viljakas eas naisele kombinatsiooni manustamist, mis koosneb progestiinist päevases annuses µg trimegestooni, µg 4 mg dienogesti või µg 4 mg drospirenooni, ning östrogeenist päevases annuses, mis vastab - µg etinüülöstradiooli östrogeensele toimele, 23-2 päeva alates menstruaaltsükli 1. päevast, kus igal päeval 23-2st manustatakse sama progestiini ja östrogeeni

7 kombinatsiooni annust, millele järgneb 3- päeva östrogeeni manustamist päevases annuses -1 µg etinüülöstradiooli võrdväärse östrogeense toimega, kus igal 3-st päevast manustatakse sama östrogeeni annust, nii et progestiini ja östrogeeni kombinatsiooni manustamise päevade arv pluss östrogeeni manustamise päevade arv võrdub 28-ga menstruaaltsükli kohta. WO 98/04266 kirjeldab rasestumisvastast meetodit, mis hõlmab viljakas eas naisele 28 järjestikusel päeval esimese faasi kombinatsiooni manustamist progestiinist päevases annuses µg trimegestooni, µg 4 mg dienogesti ja µg 4 mg drospirenooni, ning östrogeenist päevases annuses, mis võrdub - µg etinüülöstradiooli östrogeense aktiivsusega 9-13 päeva alates menstruaaltsükli esimesest päevast, kus igal nendest 9-13 päevast manustatakse sama progestiini ja östrogeeni kombinatsiooni kogust, teise faasi kombinatsiooni manustamist progestiinist päevases annuses µg trimegestooni, µg 4 mg dienogesti ja µg 4 mg drospirenooni, ning östrogeenist päevases annuses, mis võrdub - µg etinüülöstradiooli östrogeense aktiivsusega, 11-1 päeva alates päevast, mis järgneb otse esimese faasi kombinatsiooni manustamise viimasele päevale, kus igal nendest 11-1 päevast manustatakse sama kogus progestiini ja östrogeeni kombinatsiooni, ning östrogeeni faasis östrogeeni manustamist päevases annuses, mis võrdub - µg etinüülöstradiooli östrogeense aktiivsusega 3- päeva alates päevast, mis järgneb kohe teise faasi kombinatsiooni viimasele manustamise päevale, kus igal nendest 3- päevast manustatakse sama östrogeeni kombinatsiooni, eeldusel, et teise faasi progestiini päevane annus on suurem kui esimese faasi progestiini päevane annus, ning et teise faasi östrogeeni päevane annus on suurem või võrdub esimese faasi östrogeeni päevase annusega. Freeman et al (Journal of Clinical Psychopharmacology, 01, köide 21, osa, lk 40-42) kirjeldavad uuringut, kus PMS-i patsiente raviti antidepressantidega (sertraliin või desipramiin). Osa patsientidest ravitakse samaaegselt suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võtmisega. Uuringu tulemused näitavad, et PMS-i enda ravi seisukohalt ei ilmne erinevusi patsientide vahel, kes kasutavad suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, ning patsientide vahel, kes neid ei kasuta. Uuring ei avalda, mis tüüpi suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid

8 1 7 kasutati. Käesoleva leiutise eesmärk on esitada östrogeeni ja progestiini kombinatsioonid ja/või režiimid suukaudseks rasestumisvastaseks kasutamiseks, sealhulgas östrogeeni ja progestiini kombinatsioonid ja/või režiimid, mis sisaldavad antidepressanti, eesmärgiga samaaegselt premenstruaalse sündroomi (PMS-i), sealhulgas PMDD sümptomeid vähendada või elimineerida. Välja pakutakse kaks režiimi, n.ö. 28-päevane režiim ja 91-päevane režiim. 28-päevane režiim võimaldab naistele tavapärase 13 menstruaaltsükli säilitamist ühes aastas, samal ajal premenstruaalseid sümptomeid (PMS), sealhulgas PMDD sümptomeid vähendades või leevendades. 91-päevane režiim võimaldab naistele variandi ainult 4 menstruaaltsükli läbimiseks aastas, samal ajal premenstruaalseid sümptomeid (PMS-i), sealhulgas PMDD-d vähendades. Seega suurendab 91- päevane režiim ravivastust, hõlmates aastas vähem stopp-start üleminekuid ja ka väiksemat verekaotust ning hüpoteetiliselt vähendab see premenstruaalseid sümptomeid, sealhulgas PMDD-d. Vähemate menstruaalintervallide olemasolu võib parandada ka elukvaliteeti ja mugavust. See ning leiutise teised eesmärgid saavad ala asjatundja jaoks ilmseks järgnevast üksikasjalikust kirjeldusest. LEIUTISE LÜHIKOKKUVÕTE 2 Käesolev leiutis on seotud naiste suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, mis takistavad rasestumist ja ravivad PMS-i, sealhulgas PMDD-d, vältides östrogeeni täielikku võõrutust raviperioodi lõpus või nende vahel suukaudsete rasestumisvastaste vahendite manustamise teel. Premenstruaalsed sümptomid ei ole sagedased, kui menstruatsioon on ebaregulaarne. Lisaks on suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutajatel vähem premenstruaalseid sümptomeid, mis viitab jälle sellele, et lühem kokkupuude endogeense progesterooni tipp- ja madalate tasemetega kaitseb PMDD eest. LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Käesolev leiutis on seotud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, mis takistavad rasestumist ja vähendavad või elimineerivad PMS-i, sealhulgas PMDDd.

9 8 Leiutise üks kehastus on n.ö. kahekümne kaheksa päeva režiim, mis võimaldab naistele 13 menstruaaltsüklit aastas. Käesoleva leiutise kohaselt manustatakse rasestumisvastast vahendit ja PMS-i, sealhulgas PMDD ravi vajavale naisele kombineeritud östrogeeni ja progestiini annust, eelistatavalt monofaasiliselt, 21 järjestikust päeva, millele järgneb väikese östrogeeniannuse manustamine 7 päeva, kus östrogeeni ja progestiini päevased annused võrduvad vastavalt ligikaudu -0 µg etinüülöstradiooliga ja ligikaudu 0,0 kuni 1, mg levonorgestreeliga. Eelistatavas kehastuses manustatakse naistele µg levonorgestreelist ja 30 µg etinüülöstradioolist koosnevat suukaudset rasestumisvastast vahendit menstruaaltsükli 1. kuni 21. päeval, ning seejärel 30 µg östradioolist koosnevat annusevormi tsükli päeval. Tüüpilist manustamiskava illustreerib tabel 1. Seega on 28-päevases režiimikavas ligikaudu 13 ravi- ja menstruaaltsüklit aastas. Tabel 1. Manustamiskava 28-päevasele režiimile Päevad Hormoon Antidepressant 1-21 µg levonorgestreeli ja puudub 30 µg etinüülöstradiooli µg etinüülöstradiooli puudub 1 2 Leiutise veel ühes kehastuses manustatakse rasestumisvastast vahendit ja PMS-i, sealhulgas PMDD ravi vajavale naisele kombineeritud annusevormi östrogeenist ja progestiinist, eelistatavalt monofaasiliselt, 21 järjestikusel päeval, ja seejärel östrogeeni väikest annust 7 päeva kombineeritud antidepressandi fluoksetiini hüdrokloriidiga, kus östrogeeni ja progestiini päevased annused võrduvad vastavalt ligikaudu -0 µg etinüülöstradiooliga ja ligikaudu 0,0 kuni 1, mg levonorgestreeliga, ning fluoksetiini hüdrokloriid on annuses ligikaudu -1 mg. Võtta võib suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid esialgsete fluoksetiini annustega mg või mg päevas, et vältida tekkivaid kõrvalmõjusid, mis võivad viia negatiivse ravivastuseni. Seejärel võib annust suurendada vastavalt vajadusele. Fluoksetiini võib anda ka perioodiliselt hilises luteaalses faasis, mis on tavaliselt 1-2 nädalat enne menstruatsiooni. Lisaks võib ühekordselt või üks kord nädalas manustada 90 mg fluoksetiini.

10 9 Eelistatavas kehastuses manustatakse naistele suukaudset rasestumisvastast vahendit menstruaaltsükli 1. kuni 21. päeval, mis sisaldab µg levonorgestreeli ja 30 µg etinüülöstradiooli, ja seejärel tsükli päeval annusevormi, mis koosneb mg fluoksetiini hüdrokloriidist ja 30 µg etinüülöstradioolist. Tüüpilist manustamiskava illustreerib tabel 2. Seega on 28-päevases režiimikavas ligikaudu 13 ravi- ja menstruaaltsüklit aastas. Tabel 2. Manustamiskava 28-päevasele režiimile koos antidepressandiga Päevad Hormoon Antidepressant 1-21 µg evonorgestreeli ja puudub 30 µg etinüülöstradiooli µg etinüülöstradiooli mg fluoksetiini hüdrokloriidi VÕI ühekordne 90 mg fluoksetiini hüdrokloriidi annus VÕI 90 mg fluoksetiini hüdrokloriidi annus kord nädalas. 1 Leiutise veel üks kehastus on pikaajaline režiim, mis võimaldab naistel piirata oma menstruatsiooni ligikaudu neljale korrale aastas. Käesolevale leiutisele vastavalt manustatakse rasestumisvastast vahendit ja PMS-i, sealhulgas PMDD ravi vajavale naisele kombineeritud annust östrogeenist ja progestiinist, eelistatavalt monofaasiliselt, ligikaudu 81 kuni 89 päeva, millele järgneb östrogeeni manustamine 2 kuni 8 päeva, eelistatavalt ligikaudu kuni 8 päeva, kus östrogeeni ja progestiini päevased annused võrduvad vastavalt ligikaudu -0 µg etinüülöstradiooliga ja ligikaudu 0,0 mg kuni 1, mg levonorgestreeliga. Eelistatavas kehastuses, 91-päevase režiimi puhul, manustatakse naistele menstruaaltsükli 1. kuni 84. päevani suukaudset rasestumisvastast vahendit, mis sisaldab µg levonorgestreeli ja 30 µg etinüülöstradiooli, ja seejärel tsükli 8. kuni 91. päeval annusevormi, mis sisaldab 30 µg etinüülöstradiooli. Tüüpilist manustamiskava illustreerib tabel 3. Seega on 91-päevases režiimis aastas ainult neli ravi- ja menstruaaltsüklit.

11 Tabel 3. Manustamiskava 91-päevasele režiimile Päevad Hormoon Antidepressant 1-84 µg levonorgestreeli ja puudub 30 µg etinüülöstradiooli µg etinüülöstradiooli puudub 1 Leiutise veel ühes kehastuses manustatakse rasestumisvastast vahendit ja PMS-i, sealhulgas PMDD ravi vajavale naisele kombineeritud annusevormi östrogeenist ja progestiinist, eelistatavalt monofaasiliselt, ligikaudu 81 kuni 89 päeva, ja seejärel väike annus östrogeeni ja fluoksetiini hüdrokloriidi 2 kuni 8 päeva, eelistatavalt ligikaudu kuni 8 päeva, kus östrogeeni ja progestiini päevased kogused võrduvad vastavalt ligikaudu -0 µg etinüülöstradiooliga ja ligikaudu 0,0 kuni 1, mg levonorgestreeliga ning fluoksetiini hüdrokloriid on koguses ligikaudu -1 mg. Alustada võib suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega, mille fluoksetiini esialgne sisaldus on kas mg või mg päevas, et vältida kõrvalmõjude teket, mis võiksid põhjustada negatiivset ravivastust. Seejärel võib annust vastavalt vajadusele suurendada. Fluoksetiini võib anda ka perioodiliselt hilises luteaalses faasis, mis on tavaliselt 1-2 nädalat enne menstruatsiooni. Lisaks võidakse ühekordselt või kord nädalas manustada ligikaudu 90 mg fluoksetiini. Eelistatavas kehastuses manustatakse naistele menstruaaltsükli 1. kuni 84. päeval suukaudset rasestumisvastast vahendit, mis sisaldab µg levonorgestreeli ja 30 µg etinüülöstradiooli ning seejärel tsükli päeval annusevormi, mis koosneb 30 µg etinüülöstradioolist ja mg fluoksetiini hüdrokloriidist. Tüüpilist manustamiskava illustreerib tabel 4. Seega on 91-päevases režiimis aastas ainult neli ravi- ja menstruaaltsüklit. Tabel 4. Manustamiskava 91-päevasele režiimile koos antidepressandiga Päevad Hormoon Antidepressant 1-84 µg levonorgestreeli ja puudub 30 µg etinüülöstradiooli µg etinüülöstradiooli mg fluoksetiini hüdrokloriidi VÕI ühekordne 90 mg fluoksetiini hüdrokloriidi annus VÕI 90 mg fluoksetiini

12 11 hüdrokloriidi annus kord nädalas Östrogeenid, mida käesoleva leiutise režiimide koostisosadena kasutatakse, võivad olla tahes millised tavapäraselt saada olevatest. Tavaliselt võidakse östrogeen valida grupist, mis koosneb sünteetilistest ja looduslikest östrogeenidest, sealhulgas steroidsed ja mittesteroidsed östrogeenid. Sünteetilised östrogeenid võivad olla näiteks etinüülöstradiool, etinüdiooldiatsetaat, mestranool ja kinöstranool. Eriti huvipakkuvad on 17αetinüülöstradiool ja selle estrid ning eetrid. Eelistatav östrogeen on 17αetinüülöstradiool. Looduslike östrogeenide hulka võivad kuuluda näiteks konjugeeritud hobuse östrogeenid, esterdatud östrogeenid, 17β-östradiool, östradioolvaleraat, östroon, piperasiinöstroonsulfaat, östriool, östrioolsuktsinaat ja polüestroolfosfaat. Progestiini koostisosa võib olla tahes milline progestiinselt aktiivne ühend. Seega võidakse progestiin valida progesterooni ja selle derivaatide seast, näiteks 17- hüdroksüprogesterooni estrid, 19-nor-17-hüdroksüprogesterooni estrid, 17αetinüültestosteroon ja selle derivaadid, 17α-etinüül-19-nor-testosteroon ja selle derivaadid, noretindroon, norentindroonatsetaat, etüündiooldiatsetaat, düdrogesteroon, medroksü-progesteroonatsetaat, noretünodreel, allüülöstrenool, lünoöstrenool, fuingestanoolatsetaat, medrogestoon, norgestrienoon, dimetideroom, etisteroon, küproteroonatsetaat, levonorgestreel, dl-norgestreel, d- 17α-atsetoksü-13β-etüül-17α-etinüül-gon-4-en-3-oonoksiim, küproteroonatsetaat, gestodeen, desogestreel ja norgestimaat. Eelistatav progestiin on levonorgestreel. Toimeainete, nt etinüüöstradiooli ja levonorgestreeli kaalusuhe on vähemalt 1:4 ja eelistatavalt vähemalt 1:0. Etinüülöstradiooli eelistatav kogus on ligikaudu - 0 µg ja levonorgestreeli eelistatav kogus on ligikaudu 0,1-1, mg. Muud östrogeenid erinevad etinüülöstradioolist oma toime poolest. Näiteks 30 µg etinüülöstradiooli võrdub umbkaudu 60 µg mestranooliga või 2 g 17βöstradiooliga. Samamoodi varieerub muude progestiinide toime levonorgestreelist. Nii võrdub 1 mg levonorgestreeli umbkaudu 3, mg noretindroonatsetaadiga või 1 mg desogestreeliga ja 3-ketodesogestreeliga või ligikaudu 0,7 mg gestodeeniga. Ülaltoodud väärtused kehtivad etinüülöstradioolile ja levonorgestreelile ning kui kasutatakse teist östrogeeni või progestiini, tuleb kogust muuta vastavalt

13 12 suhtelisele toimele. Toime korrelatsioonid erinevate östrogeenide ja progestiinide vahel on teada. Vt nt Euroopa patenditaotlus nr Eelistatav antidepressant on fluoksetiini hüdrokloriid, ehkki kasutada võib muid antidepressante. Näiteks võib kasutada ka antidepressante alprasolaam (XANAX ), klomipramiin (ANAFRANIL ), paroksetiin (PAXIL ), sertraliin (ZOLOFT ), nefasodoon (SERZONE ), fenfluramiin (PONDIMIN ) ja venlafaksiin (EFFEXOR ). Nende antidepressantide päevased annused võivad varieeruda sõltuvalt kasutatud antidepressandist 0,7 kuni 2 mg-ni, kuni mg-ni või 0 kuni 0 mg-ni. Kõik kirjeldatud režiimid väldivad rasestumist ja vähendavad või elimineerivad lisaks ränki premenstruaalseid sümptomeid. Teised östrogeenid, mida kasutada võib, on östradiooli, östrooni ja etinüülöstradiooli estrid, näiteks atsetaat, sulfaat, valeraat või bensoaat, konjugeeritud hobuse östrogeenid, agnostilised antiöstrogeenid ning selektiivsed östrogeeni retseptori modulaatorid. Selle leiutise koostisi võib manustada suukaudselt, eelistatavalt tableti kujul, parenteraalselt, keelealuselt, nahaaluselt, tupesiseselt, ninasiseselt või bukaalselt. Manustamismeetod sõltub koostises kasutatud östrogeenide ja progestiinide liikidest ning kogustest ühikuannustes. Enamik östrogeene on suukaudse toimega ning seega eelistatakse seda manustamisviisi. Transdermaalse manustamise meetodid, sealhulgas asjakohased vastavate süsteemide valmistusviisid on erialal hästi tuntud. Selleks otstarbeks võidakse kasutada US patente nr. 4,72,478, 4,68,911, 4,438,139 ja 4,291,014. Leiutise koostistes sisalduvad ravimkoostised või preparaadid ning sobiv abiaine võib olla tahke annusevorm, sealhulgas tablett, dražee, kapsel, oblaat, pellet, pill, pulber või graanul; mõeldud kehapinnale kandmiseks, sealhulgas lahus, pulber, vedelemulsioon, vedelsuspensioon, pooltahke aine, salv, pasta, kreem, želee, vaht ja kontrollitud vabanemisega hoidikud; tuperõngad, transdermaalsed, bukaalsed koostised; ja parenteraalsed annusevormid, mille hulka kuuluvad lahused, suspensioonid, emulsioonid ja kuivad pulbrid, mis sisaldavad leiutisele vastavat toimivat kogust östrogeeni, progestiini ja antidepressanti.

14 Erialal on teada, et toimeaine võib olla lisatud farmatseutiliselt vastuvõetavatele lahjenditele, täiteainetele, desintegrantidele, siduvatele ainetele, lubrikantidele, surfaktantidele, hüdrofoobsetele täiteainetele, veeslahustuvatele täiteainetele, emulgaatoritele, täiteainetele, niiskusesäilitajatele, niisutajatele, lahustajatele, säilitusainetele jms. Manustamisviisid ja meetodid on erialal tuntud ning ala asjatundja võib abi saamiseks konsulteerida mitmete farmakoloogiliste teostega, sealhulgas näiteks Modern Pharmaceutics, Banker ja Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); Goodman & Gilman s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6. köide, MacMillan Publishing Co., New York (1980) või Remington s Pharmaceutical Sciences, Osol. A., toim. Mack Publishing Company, Easton, PA (1980). Üldiselt valmistatakse koostised tavapäraselt tuntud protseduuridega manustamismeetodile vastavalt. Seega valmistatakse toimeained teadaolevate meetoditega manustamiseks farmatseutiliselt vastuvõetavas vormis. Need koostisosad kombineeritakse vajalikes kogustes sobivate farmatseutiliste abiainetega nagu lisaained, kandeained ja/või maitset parandavad ained. Need ained võivad olla lahjendid, siduvad ained ja lubrikandid. Samuti on tavalised kummid, tärklised ja suhkrud. Seda tüüpi ainete või abiainete puhul on tavalised mannitooli, laktoositärklise, magneesiumstearaadi, naatriumsahhariini, talgi, tselluloosi, glükoosi, sahharoosi, magneesiumkarbonaadi jms. farmatseutilised tasemed. Toimeaine(d) võib/võivad koosneda ligikaudu 0,01% kaalu alusel kuni ligikaudu 99,99% kaalu alusel kogukoostisest ja ülejäänu moodustab farmatseutiliselt vastuvõetav abiaine. Toimeaine(te) osakaal võib varieeruda sõltuvalt manustamissüsteemist või meetodist ja valitakse eriala tavalistele meetoditega. Koostise suukaudse vormi puhul valmistatakse rasestumisvastased preparaadid eelistatavalt komplekti või pakina, kus päevased annused on seatud valmis sobivaks järjestikuseks võtmiseks. Seega esitab käesolev leiutis veel ühe aspektina ka ravimipaki, mis sisaldab kombineeritud rasestumisvastaseid vahendeid mitmes annuseühikus sünkroniseeritud ja kindlaksmääratud järjestuses, kus annuseühikute järjestus või korraldus vastab igapäevase manustamise faasidele.

15 1 14 Näiteks võidakse ravimkoostised valmistada komplektina, mis sisaldab 28- päevase režiimi jaoks vähemalt 18 ja eelistatavalt vähemalt ligikaudu 21 tabletti ning kuni 26 tabletti, mis on mõeldud võtmiseks järjestikustel päevadel. Eelistatavalt võetakse tablette iga päev vähemalt 21 päeva ja need tabletid sisaldavad nii östrogeeni kui progestiini; seejärel võetakse vähemalt 7 päeva tablette, mis sisaldavad ainult östrogeeni. Pikaajalise režiimi jaoks võidakse ravimkoostis valmistada komplektina, mis sisaldab vähemalt 60, ja eelistatavalt vähemalt 81 kuni 89 tabletti ning kuni 1 tabletti, mis on mõeldud võtmiseks järjestikustel päevadel. Eelistatavalt võetakse nii östrogeeni kui progestiini sisaldavaid tablette iga päev vähemalt 84 päeva, ning seejärel ainult östrogeeni sisaldavaid tablette vähemalt 7 päeva. 28-päevaste ja 91-päevaste režiimide efektiivsust premenstruaalsetele sümptomitele mõõdetakse psühhomeetrilistel skaaladel, mille hulka kuuluvad omahinnangul põhinev visuaalne analoogskaala (VAS) ja prospektiivne igapäevaste sümptomite graafik või päevik psühholoogiliste ja somaatiliste sümptomite hindamiseks. Välja arvutatakse psühholoogiliste ja somaatiliste sümptomite koguskoor. VAS mõõdab pinget, ärrituvust, düsfooriat, une- ja söömisharjumusi, peavalusid, puhitustunnet, valu ja rindade valulikkust ning kaalutõusu sümptomeid. Selle leiutise põhjalikumaks illustreerimiseks tuuakse allpool konkreetsed näited. Siiski tuleb silmas pidada, et need näited on illustratiivsed ja need ei ole mõeldud leiutise kasutusulatust piirama. NÄITED 2 Näide 1: Mitmekeskuseline randomiseeritud kolmefaasiline kliiniline uuring kahe järjestikuse suukaudse rasestumisvastase vahendi ravirežiimi hindamiseks premenstruaalse sündroomi (PMS) ja premenstruaalse meeleoluhäire (PMDD) diagnoosiga naistel Kliiniline ülesehitus ja kokkuvõte 30 Mitmekeskuselises randomiseeritud kliinilises uuringus hinnatakse kolme kombineeritud suukaudse rasestumisvastase vahendi ravirežiimi efektiivsust ja

16 1 ohutust seksuaalselt aktiivsete naiste vanusevahemikus 18 kuni 40 eluaastat raseduse ennetamisel. Patsiendid randomiseeritakse 1:1:1 viisil ühte järgnevatest režiimidest: 1 µg levonorgestreeli / 30 µg etinüülöstradiooli manustatuna kord päevas 84 päeva kombineeritud suukaudse tabletina, seejärel 30 µg etinüülöstradiooli manustatuna kord päevas 7 päeva (DP3-84/30); µg levonorgestreeli / 30 µg etinüülöstradiooli manustatuna kord päevas 84 päeva kombineeritud suukaudse tabletina, seejärel µg etinüülöstradiooli manustatuna kord päevas 7 päeva (DP3-84/); või µg levonorgestreeli / 30 µg etinüülöstradiooli manustatuna kord päevas 2 päeva kombineeritud suukaudse tabletina, seejärel 30 µg etinüülöstradiooli manustatuna kord päevas 7 päeva (DP3-2/30); DP3-84/30 või DP3-84/ gruppi randomiseeritud patsiendid saavad 4 tsüklit uuringu ravimit. DP3-2/30 gruppi randomiseeritud patsiendid saavad 13 tsüklit uuringu ravimit. Kõik patsiendid saavad ligikaudu 1 aasta ravi. Uuringu koordinaator või selleks määratud personal registreerib patsiendi. Patsientidele määratakse juhuslikult üks ravirežiim. Ravigruppi patsiendile enne teavitatud nõustumisele allakirjutamist ei öelda. 2 Kõik patsiendid alustavad sõltumata randomiseerimisest uuringu rasestumisvastaste vahendite võtmist nende menstruatsiooni algusele järgneval pühapäeval ( pühapäevaalustajad ) ning jäävad kogu uuringu vältel pühapäevaalustajateks. Iga annusepakk antakse välja koos lühikese infolehega patsiendile ja üksikasjalikuma lehega patsiendi pakis. Kõik patsiendid täidavad ja laevad alla elektroonilisse päevikusse sisestatud teabe. Hinnangud antakse uuringu ravimi ravivastusele, täiendavate rasestumisvastaste vahendite kasutamisele, veritsemismustritele, kaalule, menstruatsiooniga seotud sümptomite tekkele ja nende raskusele, ning nende sümptomite leevendamiseks võetud ravimitele. Patsiendid kirjutavad vastava teabe ise elektroonilisse päevikusse, vastates eelprogrammeeritud küsimustele.

17 16 Uuringu läbiviimiseks kasutatakse igas ravigrupis kahtsadat (0) patsienti. Nende patsientide vanuses 18 kuni 3 andmetele tuginedes arvutatakse rasestumise sagedus. Samuti kaasatakse uuringusse patsiendid vanuses 36 kuni 40. Patsientide kvalifitseerumine Kaasamiskriteeriumid Uuringusse kaasamiseks peavad patsiendid vastama järgmistele kriteeriumitele: 1. Seksuaalselt aktiivsed täiskasvanud naised (vanuses 18 kuni 40), kes on võimelised saama lapsi, on heteroseksuaalses suhtes, rasestumise riskiga, hea tervisega ja kellel on enne uuringuga liitumist varasem suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võtmise kogemus vähemalt kolme järjestikuse tsükli jooksul koos regulaarse vahepealse veritsusega (veritsus pillivabal perioodil või järgneva tsükli kolme esimese päeva jooksul) (pidevad kasutajad) VÕI 1 kes ei ole varem suukaudseid rasestumisvastased vahendeid kasutanud (värsked algajad) VÕI kes ei ole 6 kuud enne uuringuga liitumist suukaudsed rasestumisvastaseid vahendeid kasutanud (varasemad kasutajad) 2. Negatiivne uriini rasedustest. 3. Allkirjastatud teavitatud nõusolek 4. Nõusolek kasutada uuringu rasestumisvastast ravi peamise rasestumisvastase meetodina. Väljaarvamiskriteeriumid 2 Patsiendid jäetakse uuringust välja, kui nad vastavad tahes millisele järgnevatest kriteeriumitest:

18 Varem ilmnenud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite östrogeeni- või progestiinikomponentide ülitundlikkus. 2. Varasem alkoholi või narkootikumide kuritarvitamine, mis uurija arvates teeb patsiendi uuringus osalemiseks sobimatuks. 3. Aktiivne suitsetaja vanuses üle 34 eluaasta. 4. Ükskõik millise ravimi krooniline kasutamine, mis võib suukaudsete rasestumisvastaste vahendite toimet mõjutada.. Varasem HIV- või C-hepatiidi positiivsus. 6. Varasem pidev negatiivne ravivastus ükskõik millisele kroonilisele ravimile. 7. Varasem süstitav hormooniravi (nt. Depo-Provera (Pharmacia ja Upjohn)) kuud enne uuringuga liitumist või progestiini vabastav emakaspiraal 3 kuud enne uuringuga liitumist või eemaldatud rasestumisvastane implantaat üks kuu enne uuringuga liitumist või on saanud 3 kuu jooksul enne uuringuga liitumist mingit muud hormonaalset rasestumisvastast vahendit. 8. Regulaarne muude rasestumisvastaste vahendite samaaegne kasutamine (spiraal, diafragma, rasestumisvastane käsn), välja arvatud kondoomid. 9. Patsientidel, kellele on hiljuti tehtud kirurgiline või meditsiiniline abort, kellel on olnud nurisünnitus või tupekaudne sünnitus või keisrilõige, peab enne uuringuga liitumist olema olnud vähemalt kaks normaalset menstruaaltsüklit.. Varasem ebanormaalne veritsus (veritsus tsükli keskel või pillivabal perioodil, mis kestab järjestikust päeva, või sage määrdumine, mis kestab järjestikust päeva) tavaliste rasestumisvastaste vahendite kasutamise ajal. 11. Varasem tromboemboolia, veresoonkonna haigus, ajuveresoonkonna või pärgarteritõbi. 12. Kontrollimatu või ravimata kõrgvererõhutõbi (süstoolne BP 140 mmhg ja diastoolne BP 90 mmhg rohkem kui kahel korral). 13. Teadaolev või kahtlustatav rinnanäärme või emaka limaskesta kartsinoom, teadaolev või kahtlustatav östrogeensõltuv kasvaja. 14. Diagnoosimata ebanormaalne verejooks suguelunditest. 1. Varasem maksaadenoom või kartsinoom.

19 Varasem kollatõbi raseduse ajal või suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise ajal esinenud kollatõbi. 17. Teadaolev või kahtlustatav rasedus või käimasolev rinnaga toitmine. 18. Hüperlipideemia, mis vajab aktiivset ravi hüperlipideemiavastaste ainetega. 19. Varasem diabeet, glükoositalumatus või rasedusdiabeet.. Varasemad ebanormaalsed laboratoorsed näitajad sõeluuringul. 21. Tahes milline kliinilise tähtsusega leid või seisund haigusloos, sõeluuringul, füüsilisel läbivaatusel, vaagna läbivaatusel või tahes milline laboratoorne leid, millele suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine on vastunäidustatud. 22. Võttis osa tahes millisest kliinilisest uuringust 30 päeva jooksul enne uuringuga liitumist. 23. Andis või kaotas rohkem kui 00 cc verd 30 päeva jooksul enne uuringuga liitumist. Ravirežiim Uuringu ravimi kirjeldus DP3-84/ Kõik tabletid DP3-84/30 režiimis; 84 tabletti, millest igaüks sisaldab µg levonorgestreeli / 30 µg etinüülöstradiooli ja 7 tabletti, millest igaüks sisaldab 30 µg etinüülöstradiooli, on valged märgistamata tabletid. Üks kombineeritud tablett võetakse igal päeval 84 päeva järjest ning seejärel võetakse 7 päeva etinüülöstradioolitablette 91-päevase tsüklina, mida korratakse järjest ligikaudu üks aasta (4 tsüklit). Iga DP3-84/30 annusekomplekt pakendatakse kolmeosalisse väljavolditavasse valgesse blisterkaardipakki, kus igas kahes esimeses blisterpakendis on 28 toimeainega tabletti ja 7 etinüülöstradioolitabletti (kokku 3 tabletti) iga 91-päevase tsükli jaoks. Iga blisterkaardipakk pakendatakse fooliumkotti, mis märgistatakse patsiendispetsiifilise sildiga. Iga fooliumkott sisaldab hapnikuabsorbeerijat. Igal visiidil kliinikusse antakse välja patsiendi infoleht, põhjalikum infoleht ja lapsekindel kott.

20 19 DP3-84/ Kõik tabletid DP3-84/ režiimis; 84 tabletti, millest igaüks sisaldab µg levonorgestreeli / 30 µg etinüülöstradiooli ja 7 tabletti, millest igaüks sisaldab µg etinüülöstradiooli, on valged märgistamata tabletid. Üks kombineeritud tablett võetakse igal päeval 84 päeva järjest ning seejärel võetakse 7 päeva etinüülöstradioolitablette 91-päevase tsüklina, mida korratakse järjest ligikaudu üks aasta (4 tsüklit). Iga DP3-84/ annusekomplekt pakendatakse kolmeosalisse väljavolditavasse valgesse blisterkaardipakki, kus igas kahes esimeses blisterpakendis on 28 toimeainega tabletti ja 7 etinüülöstradioolitabletti (kokku 3 tabletti) iga 91-päevase tsükli jaoks. Iga blisterkaardipakk pakendatakse fooliumkotti, mis märgistatakse patsiendispetsiifilise sildiga. Iga fooliumkott sisaldab hapnikuabsorbeerijat. Igal visiidil kliinikusse antakse välja patsiendi infoleht, põhjalikum infoleht ja lapsekindel kott DP3-2/30 Kõik tabletid DP3-2/30 režiimis; 2 tabletti, millest igaüks sisaldab µg levonorgestreeli / 30 µg etinüülöstradiooli ja 3 tabletti, millest igaüks sisaldab 30 µg etinüülöstradiooli, on valged märgistamata tabletid. Üks kombineeritud tablett võetakse igal päeval 2 päeva järjest ning seejärel võetakse 3 päeva etinüülöstradioolitablette 28-päevase tsüklina, mida korratakse järjest ligikaudu üks aasta (13 tsüklit). Igas DP3-2/30 blisterkaardis on 2 toimeainega tabletti ja 7 etinüülöstradioolitabletti (kokku 28 tabletti) iga 28-päevase tsükli jaoks. Iga blisterkaart pakendatakse fooliumkotti, mis märgistatakse patsiendispetsiifilise sildiga. Iga fooliumkott sisaldab hapnikuabsorbeerijat. Igal visiidil kliinikusse antakse välja üks kuni 3 fooliumkotti, patsiendi infoleht, põhjalikum infoleht ja lapsekindel kott. Neljandal visiidil kliinikusse antakse välja 4 fooliumkotti, patsiendi infoleht, põhjalikum infoleht ja lapsekindel kott. Kõigil patsientidel olenemata randomiseerimisest lastakse suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võtmist alustada esimesel pühapäeval pärast menstruatsiooni algust ( pühapäevaalustajad ). Patsientidele öeldakse, et nad

21 võtaksid uuringu ravimit iga päev samal ajal. Uuringu 1. päeva defineeritakse uuringu ravimi esimese päevana. Manustamine 1 Kõik uuringu ravimid annab välja selleks määratud personal. Kõiki uuringu ravimeid tuleb hoida turvatud paigas temperatuurivahemikus ligikaudu 1-2 C (9-77 F). Kõigil patsientidel kästakse võtta üks tablett päevas iga päev ligikaudu samal ajal. Kõik patsiendid on pühapäevaalustajad, st kõik patsiendid alustavad uuringu ravi esimesel pühapäeval pärast nende eelmise menstruaaltsükli algust või eelmiste suukaudsete rasestumisvastaste vahendite režiimide lõpetamist. Kõik uuringusse kaasatud patsiendid alustavad iga järgmist tsüklit pühapäeval. Hinnang uuringu lõpus toimub üks nädal pärast uuringu suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ravi viimase tsükli järgse menstruatsiooni lõppu. Visiidi ajal kliinikusse, mil patsiendid saavad uuringu ravimi viimase varu, nõustatakse neid alternatiivse rasestumisvastase vahendi kasutamise osas ajavahemikus, mis jääb uuringu ravi lõpetamise ja viimase uuringu visiidi vahele. DP3-84/30 või DP3-81/ gruppidesse randomiseeritud patsiendid saavad 13- nädalase varu (ühe tsükli) uuringu ravimit igal visiidil kliinikusse 13., 26. ja 39. nädalal. DP3-2/30 gruppi randomiseeritud patsiendid saavad 12-nädalase varu (kolm tsüklit) uuringu ravimit uuringu alguses ja kliinikuvisiitidel 12. ja 24. nädalatel. 36. nädala kliinikuvisiidil saavad DP3-2/30 gruppi randomiseeritud patsiendid 16-nädalase varu (neli tsüklit) uuringu ravimit. Läbivaatused/testid Tabel. Uuringu ajakava Parameeter Sõeluuring Visiit 1 Visiidid Ravi 2-4 a läbimine Informeeritud nõusolek Haiguslugu ja varasem rasestumisvastaste vahendite võtmine X X

22 21 Parameeter Sõeluuring Visiit 1 Visiidid Ravi 2-4 a läbimine Füüsiline läbivaatus, sh vaagna uuring Kaal, elutähtsad näitajad X X X X PAP-test X X Randomiseerimine Kliinilised laboratoorsed testid b X X Uriini rasedustest c X X X X Uuringu ravimi väljajagamine d X X Elektroonse päeviku väljajagamine Uuringu ravimi ravivastuse mõõtmine Kõrvalmõjude ülesmärkimine X X X X X X X X a DP3-84/30 või DP3-84/ gruppidesse randomiseeritud patsientidega kohtutakse 13., 26. ja 29. nädalal. DP3-2/30 gruppi randomiseeritud patsientidega kohtutakse 12., 24. ja 40. nädalal. b Kliiniliste laboratoorsete testide hulka kuuluvad täielik vereanalüüs, seerumi keemiline analüüs, lipiidiprofiil, uriinianalüüs. c Korratakse esimese visiidi ajal, kui sõeluuring viidi läbi rohkem kui 2 nädalat enne uuringuga liitumist. d DP3-2/30 gruppi randomiseeritud patsientidele antakse kolme (3) tsükli varu 12. ja 24. nädalal; 40. nädalal antakse nelja (4) tsükli varu. Uuringu protseduurid visiitide kaupa Sõeluuring ja uuringusse kaasamine 1 Patsiendid allkirjastavad informeeritud nõusoleku. Enne uuringuga liitumist ja nelja nädala jooksul enne uuringu raviga alustamist läbivad kõik patsiendid sõeluuringu, mis hõlmab varasemat haiguslugu ja rasestumisvastaste vahendite kasutamist, varasemat suitsetamist, füüsilist läbivaatust, sealhulgas vaagna läbivaatust ja PAP-testi, elutähtsaid näitajaid ja kaalu ning kliinilisi laboratoorseid teste,

23 22 sealhulgas täielik vereanalüüs, seerumi keemiline analüüs, lipiidiprofiil, uriinianalüüs ja uriini rasedustest. 1 Kõiki kliinilisi laboratoorseid teste (veri ja uriin) analüüsib kesklabor. Kõigile uurijatele antakse laborijuhend, mis näeb ette näidiste võtmise ja nende saatmise protseduurid. Kui sõeluuring viiakse läbi rohkem kui kaks nädalat enne uuringu raviga alustamist, tuleb uriini rasedustesti 1. visiidi ajal korrata. PAP-testis ilmnenud ebanormaalsustega patsiente uuringusse ei kaasata, välja arvatud juhul, kui uurija otsustab, et tulemused ei ole kliinilise tähtsusega ja ei häiri uuringu läbiviimist. Uurija otsus peab olema dokumenteeritud. Patsiendid, kes on läbinud PAP-testi normaalsete tulemustega kolme kuu jooksul enne uuringuga liitumist, ei pea testi kordama. Tulemuste koopia peab olema patsiendi haigusloos kättesaadav. Patsient, kelle rakuarv on esitatud ebapiisavana, peavad testi kordama ja enne uuringuga liitumist tavapärasel viisil dokumenteerima. Seejärel kaasatakse patsiendid uuringusse. Visiit 1 Visiit 1 toimub menstruaaltsükli viimasel nädalal enne uuringu raviga alustamist (st menstruatsiooni ajal nende patsientide puhul, kes suukaudsed rasestumisvastaseid vahendeid ei võta või 4. nädala jooksul nende patsientide puhul, kes suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid võtavad). 1. visiidi ajal randomiseeritakse patsiendid ühte järgmistest ravigruppidest: DP3-84/30; levonorgestreel µg / etinüülöstradiool 30 µg 84 päeva + etinüülöstradiool 30 µg 7 päeva 2 VÕI DP3-84/; levonorgestreel µg / etinüülöstradiool 30 µg 84 päeva + etinüülöstradiool µg 7 päeva VÕI DP3-2/3; levonorgestreel µg / etinüülöstradiool 30 µg 2 päeva + etinüülöstradiool µg 3 päeva

24 23 Ravirežiim määratakse randomiseerimisega interaktiivse häälvastussüsteemi abil (IVRS). Määratud ravigruppi patsiendile enne informeeritud nõusolekule allakirjutamist ei avaldata. Naistele, kellele tehti sõeluuring rohkem kui kaks nädalat enne esimest visiiti, tehakse uuesti uriini rasedustest. Välja jagatakse uuringu ravimid koos patsiendi juhistega. Igale patsiendile antakse elektrooniline päevik. Iga patsient saab elektroonilise päeviku kasutamise ja hooldamise koolituse. Patsientidel kästakse võtta iga uuringu ravimi annus ja täita päevik iga päev umbkaudu samal ajal. Visiidid Kõik visiidid peaks toimuma seitsme päeva jooksul enne käimasoleva tsükli ravimi võtmise lõpetamist. Visiidid, mis toimuvad enne tsükli viimast nädalat, dokumenteeritakse protokolli hälbena. Visiidid, mis toimuvad pärast tsükli viimast nädalat, mille tulemusel tekib uuringu ravimi võtmisse paus, dokumenteeritakse protokolli rikkumisena ja selle tulemusel eemaldatakse patsient uuringust. Visiidid, mis toimuvad pärast tsükli viimast nädalat, ent mille tulemusel uuringu ravimi võtmisse pausi ei teki (nt patsient sai uuringu ravimi varu hädaolukordadeks), dokumenteeritakse protokolli hälbena. Patsiendid, kes on randomiseeritud DP3-84/30 või DP3-84/ gruppi, võetakse vastu 13., 24. ja 36. nädalal. DP3-2/30 gruppi randomiseeritud patsiendid võetakse vastu 12., 24. ja 36. nädalal. Nende visiitide ajal küsitletakse patsiente kõrvaltoimete, samaaegselt võetavate ravimite, suitsetamisharjumuste muudatuste ja ravivastuse kohta. Elutähtsad näitajad ja kaal pannakse kirja. Läbi viiakse uriini rasedustest. Kasutatud uuringu ravimid tuuakse tagasi ja uuringu farmatseut või kindlaksmääratud personal loeb need üle. Ravi läbimine Uuringu lõpus läbiviidav hindamine toimub 1 nädal pärast uuringu ravimi võtmise viimase tsükli lõppu. Patsiente nõustatakse rasestumisvastaste vahendite kasutamise osas ajavahemikul, mis jääb uuringu ravimi võtmise ja uuringu viimase visiidi vahele. Patsientidele tehakse füüsiline läbivaatus, sealhulgas vaagna läbivaatus ja PAP-test. Dokumenteeritakse elutähtsad näitajad ja kaal. Kliinilisteks

25 24 laboratoorseteks testideks võetakse vere- ja uriiniproovid, sealhulgas täielik vereanalüüs, seerumi keemiline analüüs, lipiidiprofiil, uriinianalüüs ja uriini rasedustest. Kasutatud uuringu ravimid tuuakse tagasi ja uuringu farmatseut või kindlaksmääratud personal loeb need üle. Patsientidelt küsitakse kõrvaltoimete, samaaegselt võetavate ravimite, suitsetamisharjumuste muudatuste ja ravivastuse kohta. Elektrooniline päevik antakse tagasi. Uuringujärgne visiit 1 2 Pärast uuringu lõpetamist või sellest lahkumist võetakse patsientidega telefoni teel sidet, saamaks teada, kas on tekkinud rasedus ja kuni menstruaaltsükli normaliseerumiseni. Patsient määratleb normaalse menstruaaltsükli taastumise uuringu liitumise eelse tsükli põhjal. Minimaalne järelperiood on 3 kuud. Patsiente, kes otsustavad kasutada rasestumisvastast meetodit, mis reguleerib või muudab menstruaaltsüklit pärast uuringu läbimist või sellest lahkumist, jälgitakse 3 kuud perioodiliste telefonikõnede teel. Ainult need patsiendid, kellel ilmnes püsiv kõrvaltoime, mis ei ole taandunud, või kes jäid uuringu jooksul rasedaks, tulevad pärast uuringu lõpetamist kliinikusse järeluuringutele. Püsivate raskete kõrvaltoimetega patsiente jälgitakse, kuni kõrvaltoime on rahuldavalt kontrolli all või lahendatud. Rasedaid patsiente jälgitakse kaheksa nädalat pärast sünnitust või raseduse katkemist. Imikute tervist jälgitakse kaheksa nädalat pärast sündi. Jälgimine võib toimuda perearsti, ämmaemanda või lastearsti kirjaliku aruande vormis. Teada antakse kõigist rasketest kõrvaltoimetest, mis ilmnevad kolme kuu jooksul pärast ravi katkestamist. Rasketest kõrvaltoimetest, mis ilmnevad tahes millisel ajal pärast uuringu lõpetamist või katkestamist, antakse teada juhul, kui uurija hindab selle ravimiga seotuks. Enneaegne katkestamine 30 Patsient, kes lahkub või eemaldatakse uuringust, peab uuritava ravimi ja elektroonilise päeviku tagastama ning läbima kõik viimase visiidi protseduurid. Kõiki patsiente jälgitakse perioodiliste telefonikõnede teel 3 kuud juhuks, kui toimus rasestumine, ning kuni menstruaaltsükkel normaliseerub. Kõiki patsiente

26 2 jälgitakse perioodiliselt telefoni teel kolm kuud juhuks, kui neil ilmnevad rasked kõrvaltoimed. Läbivaatused ja protseduurid Füüsiline läbivaatus, haiguslugu ja günekoloogiline taust Sõeluuringul ja ravi lõpetamisel või uuringust varem lahkumisel tehakse täielik füüsiline ja günekoloogiline läbivaatus, sealhulgas PAP-test. Patsient, kelle PAPtesti tulemuses ilmnevad ebanormaalsused, eemaldatakse uuringust, välja arvatud juhul, kui uurija otsustab, et tulemused ei ole kliinilise tähtsusega ja ei häiri uuringu läbiviimist. Uurija otsus peab olema dokumenteeritud. Patsiendid, kes on teinud normaalsete tulemustega PAP-testi kolme kuu jooksul enne uuringuga liitumist, testi kordama ei pea. Tulemuste koopia peab olema patsiendi haigusloos kättesaadav. Patsient, kelle rakuarv on esitatud ebapiisavana, peavad testi kordama ja enne uuringuga liitumist tavapärasel viisil dokumenteerima. Laboratoorsed ohutustestid 1 Kliinilised laboratoorsed testid tehakse sõeluuringul ja ravi lõpetamisel või enneaegsel lahkumisel. Kõik kliinilised laboratoorsed testid viiakse läbi kesklaboris. Laboritestide hulka kuuluvad täielik vereanalüüs, lipiidiprofiil, uriinianalüüs ja uriini rasedustest. Lisaks tehakse igal visiidil kliinikusse ja ravi lõpetamisel või uuringust varem lahkumisel uriini rasedustest. Kõik uriini rasedustestid tehakse Sure Step rasedustestiga (Applied Biotech, Inc.). Rasedus 2 Kõigil patsientidel jälgitakse kolm kuud pärast uuringu lõppu võimalikku raseduse tekkimist. Jälgimine võib toimuda telefonikõne teel. Kõiki rasedusi, mis tekivad uuringu jooksul või kolme kuu jooksul pärast uuringu lõppu, uuritakse ultraheliga, et teha kindlaks loote rasedusnädal. Uuringu jooksul vigase meetodi tõttu rasedaks jäänud patsiente jälgitakse kaheksa nädala jooksul pärast sünnitust või raseduse katkemist. Imikute tervist jälgitakse kaheksa nädala jooksul pärast sünnitust. Jälgimine võib toimuda dokumenteeritud telefonikõnena lapse arstiga või lapse arsti kirjaliku aruandena.

27 Elektroonilised päevikud Patsientidel lastakse täita elektroonilised päevikud. Päevik programmeeritakse küsima konkreetseid küsimusi uuringu ravivastuse, veritsuse sageduse ja sümptomite kohta, mida seostatakse hormoonide kõikumisega menstruaaltsükli ajal. Küsimused on annuste, ravivastuste, veritsemise mustrite ja hormoonidega seotud sümptomite kohta kas siis skaalal nullist kolmeni või cm visuaalset analoogskaalat (VAS) kasutades. Patsiendi vastuste salvestamiseks kasutatakse kaasaskantavaid andmekogumisseadmeid. Elektrooniline päevik annab patsientidele menüüpõhise graafilise kasutajaliidese, kuhu saab ekraanipliiatsiga sisestada päeviku andmeid (ning ka objektiivseid andmeid). Andmesisestus on elektrooniline ja enne patsiendil aruande esitamise lubamist peavad kõik väljad olema korrektselt täidetud. Kõik aruanded laaditakse mobiilvõrgusidega alla. Elektroonilisel päevikul on alarmsignaal, mis tuletab patsiendile meelde, millal on aeg aruanded täita. Alarmi kellaajad määratakse uuringukeskuses ja need võivad olla sobitatud patsiendi eelistustega. Patsiendil kästakse täita päevikut iga päev. Tagasiulatuvad päevikukanded ei ole lubatud; eelmiste päevade eest aruandeid täita ei saa. Kui küsimusele on vastatud, kinnitab patsient vastuse ja tal ei lubata seda vastust enam muuta. Kogutav hormoonidega seotud teave on premenstruaalsete kogemuste kalendrist (COPE) ja vaimsete häirete diagnostika ja statistika käsiraamatust (DSM-IV). COPE vahendi kehtivust ja usaldusväärsust hindasid Mortola et al, Obstet. Gynecol. 89: (1990), kes kohaldasid seda kahe järjestikuse ovulatsioonitsükli vältel 36-le rangete kriteeriumite alusel välja valitud PMS-iga naisele ja 18-le kontrollgrupi naisele. Visuaalanaloogi skaala kehtimine PMDD-ga seostatud psühholoogilistele sümptomitele on varasemalt dokumenteeritud. Muudatused ravirežiimis toksilisuse alusel Uuringu ravimilt ei oodata mingit olulist toksilisust. Ent kui patsiendil tekib ravimiga seostatud sümptomeid või ebanormaalseid laboratoorseid parameetreid, mis