EE - EP B1 Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena 5 Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt kä

Väljavõte

1

2

3 Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt käsitleb see ühendeid, mida võib kirjeldada kui heteroaromaatseid karbamiide ehk uureaid ja kasutada proteiinikinaasist sõltuvate haiguste ravis või nimetatud haiguste ravimiseks mõeldud farmatseutiliste koostiste tootmiseks. Leiutis käsitleb veel taoliste ühendite kasutusmeetodeid nimetatud haiguste ravis, heteroaromaatseid karbamiide sisaldavaid farmatseutilisi preparaate ning heteroaromaatsete karbamiidide tootmise protseduure. Leiutis puudutab ka muid teemasid, nagu on esitatud allpool. TEHNIKA TASE 1 2 Proteiinikinaasid (PKd) on ensüümid, mis katalüüsivad rakuproteiinides teatud seriini, treoniini või türosiini jääkide fosforüülimist. Need substraatproteiinide translatsioonijärgsed modifikatsioonid toimivad molekulaarse lülitina, reguleerides raku proliferatsiooni, aktiveerimist ja/või diferentseerimine. PK kõrvalekalduvat või liigset aktiivsust on täheldatud paljudes haigusstaadiumides, sealhulgas healoomuliste ja halvaloomuliste proliferatiivsete häirete puhul. Paljudel juhtudel on võimalik haigusi ravida in vitro ning paljudel juhtudel in vivo, nagu proliferatiivsete häirete puhul, kasutades PK inhibiitoreid. Kinaasid jagunevad üldiselt kahte rühma, millest ühed on seriini ja treoniini fosforüülimise-spetsiifilised ning teised türosiini fosforüülimise-spetsiifilised. Mõned kinaasid, mida nimetatakse ka kaksikpidise spetsiifilisusega (dual-specificity) kinaasideks, suudavad fosforüülida nii türosiini kui ka seriini/treoniini jääke. Proteiinikinaase võib iseloomustada ka nende asukoha põhja rakus. Osa kinaase on transmembraani retseptori proteiinid, mis suudavad ligande väljapoole rakumembraani siduda. Ligandite sidumine muudab retseptori proteiinikinaaside katalüütilist aktiivsust. Ühed on puuduliku transmembraani domeeniga mitteretseptori proteiinid ning samas teised on ekto-kinaasid, millel on katalüütiline domeen transmembraani proteiini rakuvälisel (ekto-) osal või mida eritatakse lahustuvate rakuväliste proteiinidena.

4 2 Paljud kinaasid osalevad reguleerivates kaskaadides, kus nende substraadid võivad hõlmata teisi kinaase, mille aktiivsust reguleerib nende fosforüülituse tase. Seega, allavoolu (downstream) efektori talitlust moduleerib fosforüülimine, mis tuleneb raja aktiveerimisest Retseptorproteiin-türosiinikinaasid (RPTKd) on transmembraani-ulatusega retseptorid, mis on varustatud sisemise ligandit stimuleeriva türosiinikinaasi aktiivsusega. RPTK aktiivsus on jäiga kontrolli all. Struktuursel muteerumisel või muutmisel võivad RPTKd muutuda potentsiaalseteks onkoproteiinideks, põhjustades rakulist transformatsiooni. Põhimõtteliselt kõikide vähiga seotud RPTKde puhul tuleneb onkogeenne dereguleerimine katalüütiliste domeenide normaalset ohjeldamist tagava ühe või mitme automaatkontrolli mehhanismi vahetusest või häirest. Enam kui pooli teadaolevaid RPTKsid on korduvalt leitud kas muteerunud või üleekspresseeritud kujul, mida seostatakse inimeste vähkkasvajatega (sealhulgas sporaadilised juhtumid; Blume-Jensen et al, Nature 411: 3-36 (01)). RPTK üleekspresseerimine viib loomupärase kinaasi aktiveerimiseni, suurendades dimeeride kontsentratsiooni. Näideteks on Neu/ERbB2 ja epidermaalse kasvufaktori retseptor (EGFR), mida sageli suurendatakse rinna- ja kopsukartsinoomidel, ning fibroblasti kasvufaktorid (FGFR), mida seostatakse skeleti ja proliferatiivsete häiretega (Blume-Jensen et al, 01 ). Angiogenees on mehhanism, millega olemasolevatest soontest uusi kapillaare moodustatakse. Vajadusel suudab vaskulaarsüsteem uusi kapillaarvõrke luua, et kudede ja organite õiget talitlust säilitada. Ent täiskasvanute angiogenees on küllaltki piiratud, esinedes ainult haava paranemise ning menstruatsiooni käigus endomeetriumi neovaskularisatsiooni protsessis. Vaata Merenmies et al, Cell Growth & Differentiation, 8, 3- (1997). Teisest küljest, soovimatu angionegees on mitmete haiguste nagu retinopaatia, psoriaas, reumatoidartriit, east tingitud maakula degeneratsioon (AMD) ja vähk (tahked kasvajad) iseloomulik tunnus. Folkman, Nature Med., 1, (199). Proteiinikinaasid, mille puhul on tõestatud osalus anigogeenses protsessis, hõlmavad kasvufaktori retseptori türosiinikinaasi perekonna kolme liiget: VEGF-R2 (vaskulaarse-endoteelia kasvufaktori retseptor

5 3 2, tuntud ka kui KDR (kinaasi lisandiga domeeni retseptor) ja FLK-1); FGF-R (fibroblasti kasvufaktori retseptor) ning TEK (tuntud ka kui Tie-2). 1 2 TEK (tuntud ka kui Tie-2) on retseptor-türosiinikinaas, mida ekspresseeritakse ainult endoteelia rakkudel ning mis tõestatult angiogeneesis osaleb. Faktori angiopoietiin-1 sidumise tulemuseks on TEK kinaasi domeeni autofosforüülimine ning signaali teisenduse protsess, mis ilmselt vahendab endoteeli rakkude koostoimet peri-endoteelia tugirakkudega, soodustades seeläbi uute moodustunud veresoonte küpsemist. Teisest küljest on faktor angiopoietiin-2 ilmselt vastu angiopoietiin-1 toimele TEK-il ning häirib angiogeneesi. Maisonpierre et al, Science, 277, -60 (1997). Ad-ExTek-i, mis on Tie-2 lahustuv adenoviiruslikult ekspresseeritav rakuväline domeen, manustamine inhibeeris kasvaja metastaasi, kui see toimetati kohale primaarsetele kasvajatele kirurgilise eemaldamise ajal kasvaja metastaasi kliiniliselt sobival hiiremudelil (Lin et al, Proc Natl Acad Sci USA 9, (1998)). Tie-2 funktsiooni inhibeerimine ExTek-ga võib olla angiopoietiin ligandi sekvesteerimise ja/või loodusliku Tie-2 retseptoriga heterodimerisatsiooni tagajärg. Antud uuring näitab, et Tie-2 signaaliradade häirimist võivad esiteks taluda terved organismid ning teiseks võib see terapeutilist kasu tuua. Philadelphia kromosoom on kroonilise müelogeense leukeemia (KML) iseloomulik tunnus ning kannab hübriidgeeni, mis sisaldab bcr geeni N-terminali eksoone ning c-abl geeni suure C-terminali osa (eksoonid 2-11). Geeniprodukt on 2kD valk (p2 Bcr-Abl). Bcr-Abl valgu Abl-osa sisaldab abl-türosiinikinaasi, mida kompaktselt reguleeritakse metsikut tüüpi c-abl-is, aga olemuslikult aktiveeritakse Bcr-Abl sulandvalgus. Antud dereguleeritud türosiinikinaas toimib vastastikku mitmete raku signaaliradadega, põhjustades rakkude transformatsiooni ja dereguleeritud proliferatsiooni (Lugo et al, Science [1990]). Tuvastatud on ka Bcr-Abl valgu mutantvorme. Avaldatud on ka üksikasjalik kokkuvõte Bcr-Abl mutantvormidest (Cowan-Jones et al, Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 04, ).

6 EphB4 (ka nimega HTK) ja selle ligandil ephrinb2 (HTKL) on oluline roll veresoonte võrgustike loomisel ja määramisel. Veeni epiteelkoel ekspresseeritakse EphB4 spetsiifiliselt, samas kui varajases vaskulaarses arengus ekspresseeritakse ephrinb2 spetsiifiliselt ja vastastikku arteriaalse epiteelkoe rakkudes. Düsfunktsionaalsed geenid põhjustavad hiirte embrüonaalset surma ning embrüotel tekivad kapillaarsete sidede loomisel mõlema defektse ephrinb2 ja EphB4 puhul sarnased puudused. Mõlemaid ekspresseeritakse hematopoeesi ja vaskulaarse arengu esimesel kohal embrüogeneesi käigus. Sätestati korrektse hematopoeetilise, endoteeli, hemangioblasti ja primitiivse mesodermi arengu oluline roll. EphB4 puudulikkuse tagajärjeks on embrüonaalsete tüvirakkude mesodermaalse diferentseerimise tulemuse muutus. EphB4 emakavälise ekspressiooni tagajärjeks rinnakoes on häiritud struktuur, ebanormaalne koefunktsioon ja eelsoodumus halvaloomulisusele (vaata nt N. Munarini et al, J. Cell. Sci. 11, 2-37 (02)). Antud ja muude andmete põhjal on järeldatud, et ebapiisav EphB4 ekspressioon võib osaleda vähkkasvajate moodustumises ning järelikult saab EphB4 inhibeerimist pidada vahendiks halvaloomuliste kasvajatega, nt vähi ja muu sarnasega võitlemisel. c-src (tuntud ka kui p60 c-src) on tsütosoolne mitte-retseptor-türosiinikinaas. c-src osaleb mitmetest polüpeptiidi kasvufaktoritest nagu epidermaalne kasvufaktor (EGF) ja vereliistakutest tulenev kasvufaktor (PDGF) pärinevate mitogeensete signaalide transduktsioonis. c-src on üleekspresseeritud rinnavähkides, pankreasevähkides, neuroblastoomides ja teistes. Mutanti c-src on täheldatud inimeste käärsoolevähis. c-src fosforüülib palju proteiine, mis osalevad rakuvälise maatriksi ja tsütoplasma aktiini tsütoskeleti vahelise risttoime reguleerimises. Moduleeritud csrc toime võib mõjutada raku proliferatsiooni, diferentseerumist ja surmaga seostatud haiguseid. Vaata Bjorge, J. D., et al, (00) Oncogene 19(49):6-63; Halpern, M. S., et al, (1996) Proc. Natl. Acad. Sci, USA. 93(2), 824-7; Belsches, A. P., et al, (1997) Frontiers in Bioscience [elektrooniline väljaanne] 2:D01-D18; Zhan, X., et al, (01) Chemical Reviews 1: ; Haskell, M. D., et al, (01) Chemical Reviews 1: Fms-sarnane türosiinikinaas 3 (FLT3) retseptor-türosiinikinaas on teadaolevalt oluline vahendaja müeloid- ja mõne lümfoidleukeemiate patogeneesis. FLT3

7 aktiveerimine leukeemia rakkudel FLT3 ligandi poolt põhjustab retseptori dimerisatsiooni ja signaali transduktsiooni radadel, mis soodustavad raku kasvu ning pärsivad apoptoosi (Blood, kd. 98, nr. 3, lk (01)). Türosiinikinaasi inhibiitorite kasutamine AML raviks pärsib mutatsioone kinaasi katalüütilises domeenis ning BCR-ABL puhul võimaldavad need mutatsioonid resistentsust imatiniibile. FLT3 ekspresseeritakse ulatuslikult AML-s ning mõnel ägeda lümfotsüütleukeemia juhul. Mutatsioonide aktiveerimine FLT3-s tekitab vähe ohtu AML patsientidele. Järelikult on FLT3 lootustandev sihtmärk terapeutiliseks sekkumiseks Vereliistakutest tuleneva kasvufaktori (PDGFR) türosiinikinaas ekspresseeritakse nii paljudes kasvajates nagu väikerakk kopsuvähk, eesnäärmevähk ja glioblastoom kui ka kasvajate mitmetes põhikoe ja veresoonte osades. Pankreasevähi puhul on täheldatud nii PDGF kui ka PDGF retseptorite (PDGFRs) ekspresseerimist (Ebert M et al, lnt J Cancer, 62:29-3 (199). Fibroblasti kasvufaktorid Normaalne kasv ning kudede parandamine ja ümberkujundamine vajavad spetsiifilist ja ettevaatlikku kontrolli kasvufaktorite ja nende retseptorite aktiveerimisel. Fibroblasti kasvufaktorid (FGF-d) moodustavad üle kahekümne strukturaalselt seotud polüpeptiidi perekonna, mida paljudes kudedes arenguliselt reguleeritakse ja ekspresseeritakse. FGF-d stimuleerivad proliferatsiooni, raku liikumist ja diferentseerumist ning mängivad peamist rolli skeleti ja jäsemete arengus, haava ja kudede paranemises, hematopoeesis, angiogeneesis ning tuumorigenees (käsitlenud Ornitz, Novartis Found Svmp 232: 63-76; teema käsitlus 76-80, (01)). FGF-de bioloogilist aktiveerimist vahendatakse teatud rakupinna retseptoritega, mis kuuluvad proteiinikinaaside RPTK perekonda. Need proteiinid koosnevad välisraku ligandi siduvast domeenist, üksikust transmembraani domeenist ja rakusisesest türosiinikinaasi domeenist, mis FGF sidumisel läbib fosforüülimise. Praeguseks on tuvastatud neli FGFR-d: FGFR1 (teise nimega FIg, fms-sarnane geen, fit-2, bfgfr, N-bFGFR või Cek1 ), FGFR2 (teise nimega Bek ehk

8 1 6 bakteriaalselt ekspresseeritud kinaas (Bacterial Expressed Kinase), KGFR, Ksam, Ksaml ja Cek3), FGFR3 (teise nimega Cek2) ning FGFR4. Kõikidel küpsetel FGFR-del on ühine struktuur, mis koosneb amino-terminaalsest signaalpeptiidist, kolmest rakuvälisest immunoglobuliin-sarnasest domeenist (Ig domeen I, Ig domeen II, Ig domeen III), happelise piirkonnaga Ig domeenide ( acidic box domeen), transmembraani domeeni ja rakusisese kinaasi domeenide vahel (Ullrich ja Schlessinger, Cell, 61:3,1990; Johnson ja Williams (1992), Adv. Cancer Res. 60: 1-41 ). Eristuvatel FGFR isovormidel on erinevate FGF ligandite jaoks isemoodi sidumisafiinsus ning järelikult FGF8 (androgeen-indutseeritud kasvufaktor) ja FGF9 (gliia aktiveerimise faktor) ilmselt tõstavad selektiivsust FGFR3 jaoks (Chellaiah et al, J Biol. Chem, 1994; 269: 116). Rakupinna sidumiskohtade teine suur klass hõlmab sidumiskohti heparaan sulfaat-proteoglükaanidele (HSPG), mida vajatakse kõrge afiinsuse koostoimeks ning FGF perekonna kõikide liikmete aktiveerimiseks. Heparaan sulfaadi strukturaalsete variantide koe-spetsiifiline ekspresseerimine võimaldab FGF-de ligand-retseptori spetsiifilisust ja aktiivsust. FGFR-ga seotud haigused 2 30 Hiljutised avastused näitavad, et skeleti anomaaliate, sealhulgas akondroplaasia ehk inimeste kääbuskasvu tuntuima vormi kasvav arv tuleneb mutatsioonidest FGFR-des. Konkreetseid punktmutatsioone FGFR3 erinevates domeenides seostatakse autosomaalsete dominantsete inimskeleti häiretega, sealhulgas hüpokondroplaasia, arengupuudega raske akondroplaasia ning nahahaigus acanthosis nigricans (SADDAN) ja luustikuhäire thanatophoric dysplasia (TD) (Cappellen et al, Nature Genetics, 23: 18- (1999); Webster et al, Trends Genetics 13 (): (1997); Tavormina et al, Am. J. Hum. Genet, 64: (1999)). FGFR3 mutatsioone on kirjeldatud ka kahes kraniosünostoosi fenotüübis: Muenke koronaal-kraniosünostoos (Muenke coronal craniosynostosis) (Bellus et al, Nature Genetics, 14: (1996); Muenke et al, Am. J. Hum. Genet, 60 : -64 (1997)) ja Crouzoni tõbi acanthosis nigricansiga (Meyers et al, Nature Genetics, 11 : (199)). Crouzoni tõbe seostatakse spetsiifiliste

9 7 punktmutatsioonidega FGFR2-s ning Pfeifferi tõve mõlemat perekondlikku ja sporaadilist vormi seostatakse mutatsioonidega FGFR1-s ja FGFR2-s (Galvin et al, PNAS USA, 93: (1996); Schell et al, Hum MoI Gen, 4: (199)). FGFR-des toimuvate mutatsioonide tagajärjeks on muteerunud retseptorite loomupärane aktiveerumine ning retseptor proteiin-türosiinikinaasi suurenenud aktiivsus, muutes rakud ja koed diferentseerumisvõimetuks. Spetsiifilisemalt rääkides viib akondroplaasia mutatsioon muteerunud retseptori parema stabiilsuseni, eraldades retseptori aktiveerimise allaregulatsioonist ning põhjustades piiratud kondrotsüüdi küpsemist ning luukasvu pärssimist (käsitlenud Vajo et al, Endocrine Reviews, 21(1) : (00)). Leidub piisavalt tõendeid erinevat tüüpi vähkides FGFR3 aktiveerivate mutatsioonide kohta Loomupäraselt aktiveeritud FGFR3 kahes tuntud epiteelivähis põies ja emakakaelas ning hulgimüeloomis on esimeseks tõendiks FGFR3 onkogeensest rollist kartsinoomides. Lisaks, hiljutine uuring teatas FGFR3 aktiveerivate mutatsioonide olemasolu paljudes healoomuliste nahavähkides (Logie et al, Hum MoI Genet 0). Praegu tundub FGFR3 olevat kõige sagedamini muteeruv onkogeen põhivähis, kus see muteerub peaaegu 0% põievähkide kogujuhtumitest ning umbes 70% pindmiste põievähkide juhtudel (Cappellen, et al, Nature Genetics 1999, 23; 19-; van Rhijn, et al, Cancer Research 01, 61: ; Billerey, et al, Am. J. Pathol. 01, 18:19-199, WO 04/08676). FGFR3 hälbivast üleekspressioonist kui kromosomaalsest translokatsiooni tagajärjest t(4,14) on teatatud -2% hulgimüeloomi juhtudel (Chesi et al, Nature Genetics 1997, 16: ; Richelda et al, Blood 1997, 90: ; Sibley et al, BJH 02, 118: 14-; Santra et al, Blood 03, 1: ). FGFR3 aktiveerivaid mutatsioone on täheldatud -% hulgimüeloomidel t(4,14)-ga ning seostatud kasvaja progressiooniga (Chesi et al, Nature Genetics 1997, 16: ; Chesi et al, Blood, 97 (3): (01); Intini, et al, BJH 01, 114: ). Antud kontekstis on FGFR3 signaalimise tagajärjed ilmselt rakutüübi-spetsiifilised. Kondrotsüütides on FGFR3 hüperaktiveerimise tulemuseks kasvu pärssimine

10 8 (käsitlenud Omitz, 01), samas kui müeloomi rakus soodustab see kasvaja progressiooni (Chesi et al,01). 1 FGFR3 aktiivsuse inhibeerimine tähistab võimalust T-raku vahendatud põletikuliste või autoimmuunhäirete ravimiseks, näiteks T-raku vahendatud põletikuliste või autoimmuunhäirete, muuhulgas reumatoidartriit (RA), kollageeni tüüp II artriit, hulgiskleroos (MS), süsteemne erütematoosne luupus (SLE), psoriaas, noorukite diabeet, Sjögreni tõbi, kilpnäärme haigus, sarkoidoos, autoimmuunne uveiit, põletikuline soolehaigus (Crohni ja haavandiline koliit), tsöliaaklia ja müasteenia, ravis. Vaata patenti WO 04/1487. FGFR3 mutatsioonidest tulenevaid häireid on kirjeldatud ka patentides WO 03/ ja WO 02/2972. Geeni amplifikatsiooni ja/või FGFR1, FGFR2 ja FGFR4 üleekspressiooni on täheldatud rinnavähis (Penault-Llorca et al, lnt J Cancer, 199; Theillet et al, Genes Chrom. Cancer, 1993; Adnane et al, Oncogene, 1991; Jaakola et al, lnt J Cancer, 1993; Yamada et al, Neuro Res, 02). FGFR1 ja FGFR4 üleekspressiooni seostatakse ka pankrease adenokartsinoomi ja astrotsütoomiga (Kobrin et al, Cancer Research, 1993; Yamanaka et al, Cancer Research 1993; Shah et al, Oncogene, 02; Yamaguchi et al, PNAS 1994; Yamada et al, Neuro Res, 02). Eesnäärmevähki on ka seostatud FGFR1 üleekspressiooniga (Giri et al, Clin Cancer Res, 1999). Praegu on täitmata vajadus ülimalt selektiivsete molekulide järele, mis suudavad blokeerida hälbivat konstitutiivset retseptor proteiin-türosiinikinaasi aktiivsust, eriti FGFR aktiivsust, käsitledes seega kliinilisi ilminguid, mida seostatakse eespool nimetatud mutatsioonidega, ning moduleerides erinevaid bioloogilisi funktsioone Mitmete proteiinikinaasi inhibiitorite ning proliferatiivsete ja teiste PK-ga seotud haiguste seisukohast on alati kestev vajadus pakkuda uusi ühendite liike, mis on tõhusad PK inhibiitoritena ning järelikult antud proteiin-türosiinikinaasiga (PTK) seotud haiguste ravis. Vaja on farmatseutiliselt soodsate PK inhibeerivate ühendite uusi liike.

11 9 Epidermaalse kasvufaktori perekond ja seonduvad haigused 1 Epidermaalse kasvufaktori retseptor (EGF-R) ja ERbB-2 kinaasid on proteiintürosiinikinaasi retseptorid, mis koos perekonnaliikmetega ERbB-3 ja ERbB-4 mängivad põhirolli signaali edastamises paljudes imetajate rakkudes, sealhulgas inimrakud, eriti epiteeli-, immuunsüsteemi ning kesk- ja perifeernärvisüsteemi rakud. Näiteks on erinevates rakutüüpides retseptoriga seostatav proteiintürosiinikinaasi EGF-indutseeritud aktiveerimine raku jaotuse ning järelikult raku populatsiooni proliferatsiooni eeltingimuseks. Kõige olulisemana on täheldatud EGF-R (HER-1) ja/või ERbB-2 (HER-2) üleekspressiooni inimeste paljude kasvajate olulistes fraktsioonides. Nt leiti, et EGF-R üleekspresseeriti väikerakk kopsuvähkides, (pea ja kaela) lamerakulistes, rinna-, mao-, munasarja-, käärsoole ja eesnäärmevähkides ning glioomis. ERbB-2 üleekspresseeriti (pea ja kaela) lamerakulistes, rinna-, mao-, munasarjavähkides ja glioomis. Käesolevalt tsiteeritud mis tahes dokument ei ole mõeldud mööndusena, et taoline dokument on asjakohane olemasolev tehnoloogia või seda peetakse käesoleva taotluse mis tahes punkti patenditavuseks mõeldud materjaliks. Sisu puudutav mis tahes väide või mis tahes dokumendi kuupäev põhineb taotlusele registreerimise hetkel kättesaadaval informatsioonil ning ei sätesta taolise väite korrektsust puudutavat kasutust. LEIUTISE LÜHIKOKKUVÕTE Käesolev leiutis pakub valemi (I) ühendit: kus järgnevaid fragmente käsitletakse siitpeale nimetustega vastavalt vasakpoolne ring ja parempoolne ring :,

12 kusjuures X on C-R ning Y ja Z on mõlemad N, kusjuures vasakpoolsel ringil on fragmendi (A) struktuur:, n on 0, 1, 2, 3, 4 või ; X 1 on hapnik, kusjuures R 1 on valemiga R z -NR a -, kus R a on vesinik, hüdroksü, hüdrokarbüüloksü või hüdrokarbüül, kusjuures hüdrokarbüülil on 1 kuni 1 süsiniku aatomit, see on soovi korral katkestatud -O- või -NH- sidemega ning asendamata või asendatud hüdroksü, halo-, amino või mono- või di-(c 1 -C 4 )alküülamino, 4 ahelasisese aatomiga alkanoüüli, trifluorometüüli, tsüano-, aso- või nitroga; ning R 2 on valitud järgmiste seast 1 (i) 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga lineaarne või hargnenud alküül, (ii) 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga lineaarne või hargnenud alküül, mis on asendatud ühe või mitme halogeeniga ja/või ühe või kahe funktsionaalrühmaga, mis on valitud hüdroksü, amino, amidiini, guanidiini, hüdroksüguanidiini, formamidiini, isotioureido, ureido, merkapto, madalama atsüüli, madalama atsüüloksü, karboksü, sulfo, sulfamoüüli, karbamoüüli, tsüano-, aso- või nitro- seast, kus hüdroksü-, amino-, amidiin-, guanidiin-,

13 11 hüdroksüguanidiin-, formamidiin-, isotioureido-, ureido-, merkapto-, karboksü-, sulfo-, sulfamoüül-, karbamoüül- ja tsüanorühmad on soovi korral omakorda asendatud vähemalt ühel heteroaatomiga ühe või võimalusel mitme lineaarse või hargnenud 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga alküülrühmaga, (iii) rühm valemiga kus: 1 2, ring A tähistab 6-liikmelist karbotsüklilist või heterotsüklilist ringi; m on 0, 1 või 2; üks või iga R b valitakse sõltumatutena -L 2 -NR c R d, -L 2 RING seast, kus RING on mono- või bi-tsükliline ring, mis on soovi korral asendatud nagu allpool, halogeen, hüdroksü, kaitstud hüdroksüül, amino, amidiin, guanidiin, hüdroksüguanidiin, formamidiin, isotioureido, ureido, merkapto, 4 ahelasisese aatomiga atsüül, 4 ahelasisese aatomiga atsüüloksü, karboksü, sulfo, sulfamoüül, karbamoüül, tsüano-, aso või nitro ning 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga lineaarne või hargnenud alküül, kus need võib soovi korral asendada ühe või mitme halogeeni ja/või ühe või mitme funktsionaalrühmaga, mis on valitud hüdroksü, kaitstud hüdroksü, amino, amidiini, guanidiini, hüdroksüguanidiini, formamidiini, isotioureido, ureido, merkapto, 4 ahelasisese aatomiga atsüüli, 4 ahelasisese aatomiga atsüüloksü, karboksü, sulfo, sulfamoüül, karbamoüül, tsüano-, aso või nitro seast, kus kõik hüdroksü, amino, amidiin, guanidiin, hüdroksüguanidiin, formamidiin, isotioureido, ureido, merkapto, karboksü, sulfo, sulfamoüül, karbamoüül ja tsüanorühmad on omakorda asendatud vähemalt ühel heteroaatomil ühe või võimalusel mitme C 1 -C 7 -alifaatse rühmaga, kusjuures L 2 on otsene side; aheldus, mis valitakse -O-, -S-, -C(O)-, - OC(O)-, -NR 3 C(O)-, -C(O)-NR 3 -, -OC(O)-NR a -, tsüklopropüüli ja -NR a - seast või on C 1 -C 7 -alifaatne rühm, mis on soovi korral katkestatud ja/või nimetatud aheldusega ühest otsast või mõlemast otsast lõpetatud;

14 ning kusjuures R c ja R d valitakse mõlemad sõltumatutena vesiniku ja lineaarse või hargnenud alküüli seast, millel on soovi korral ühe või mitme halogeeniga, soovi korral - või 6-liikmelise heterotsüklilise või karbotsüklilise ringiga asendatud 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit, ja/või üks või kaks funktsionaalrühma, mis on valitud hüdroksü, kaitstud hüdroksü, amino, amidiini, guanidiini, hüdroksüguanidiini, formamidiini, isotioureido, ureido, merkapto, madalama atsüüli, madalama atsüüloksü, karboksü, sulfo, sulfamoüüli, karbamoüüli, tsüano-, aso või nitro seast, kus hüdroksü-, amino-, amidiin-, guanidiin-, hüdroksüguanidiin-, formamidiin-, isotioureido-, ureido-, merkapto-, karboksü-, sulfo-, sulfamoüül-, karbamoüül- ja tsüanorühmad on omakorda soovi korral asendatud vähemalt ühel heteroaatomil ühe või mitme C 1 -C 7 -alifaatse rühmaga, või R c ja R d koos kõrvalasuva lämmastikuga moodustavad - või 6- liikmelise ringi, mis on asendatud nagu allpool kirjeldatud, soovi korral asendatud nimetatud ringid on üksteisest sõltumatult asendatud 0, 1, 2, 3, 4 või asendajaga, mis on valitud halogeeni, hüdroksü, kaitstud hüdroksü, amino, amidiini, guanidiini, hüdroksüguanidiini, formamidiini, isotioureido, ureido, merkapto, madalama atsüüli, madalama atsüüloksü, karboksü, sulfo, sulfamoüüli, karbamoüüli, tsüano-, aso-, nitro-, alifaatse C 1 - C 7 seast, mis on soovi korral asendatud ühe või mitme halogeeniga ja/või ühe või mitme funktsionaalrühmaga, mis on valitud hüdroksü, kaitstud hüdroksü, amino, amidiini, guanidiini, hüdroksüguanidiini, formamidiini, isotioureido, ureido, merkapto, madalama atsüüli, madalama atsüüloksü, karboksü, sulfo, sulfamoüüli, karbamoüüli, tsüano-, aso või nitro seast; kus kõik eespool nimetatud hüdroksü-, amino-, amidiin-, guanidiin-, hüdroksüguanidiin-, formamidiin-, isotioureido-, ureido-, merkapto-, karboksü-, sulfo, sulfamoüül- ja karbamoüülrühmad on omakorda asendatud vähemalt ühel heteroaatomil ühe või võimalusel mitme C 1 -C 7 - alifaatse rühmaga; R 2 on H, halo-, alküül, -O- või -NH- aheldusega katkestatud ja/või on nimetatud aheldusega vasakpoolsele ringile seotud alküül, trifluorometüül, hüdroksü, amino, mono- või dialküülamino; 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga mis tahes (katkestatud või katkestamata) alküülosa;

15 R 3 13 on H, sirge ahelaga või hargnenud C 1 -C 4 -alküül või sirge ahelaga või hargnenud C 1 -C 4 -alküül, mis on asendatud - või 6-liikmelise küllastunud või küllastumata karbotsüklilise või heterotsüklilise ringiga; R 4 valitakse hüdroksü, kaitstud hüdroksü, alkoksü, alküüli, trifluorometüüli ja halo seast, kusjuures alküül ja alkoksü alküülosa on hargnenud või sirge ahelaga ja neil on 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit; R on H, halo-, alküül, -O- või -NH- aheldusega katkestatud ja/või nimetatud aheldusega vasakpoolsele ringile seotud alküül, trifluorometüül, hüdroksü, amino, mono- või dialküülamino, 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga mis tahes (katkestatud või katkestamata) alküülosa; või nende farmatseutiliselt sobivad soolad, hüdraadid, solvaadid, estrid, N-oksiidid, kaitstud derivaadid, individuaalsed stereoisomeerid ja stereoisomeeride segu. 1 Nüüdseks on avastatud, et eespool toodud ühendid, mida võib kirjeldada kui heteroaromaatsete karbamiidide klassi kuuluvateks, inhibeerivad hulga proteiintürosiinikinaase. Leiutise ühendid on esitatud kasutamiseks soojavereliste loomade, näiteks inimese, proteiinikinaasist sõltuva haiguse ravi meetodis, hõlmates loomale terapeutiliselt tõhusas koguses valemi I või selle soola, estri, N-oksiidi või eelravimi manustamist. 2 Samuti on kaasatud valemi I või selle soola, estri, N-oksiidi või eelravimi kasutamine, et toota proteiinikinaasist sõltuva haiguse ravis kasutamiseks mõeldud ravim. Leiutise järgmise aspektina võib nimetata oraalseid farmatseutilisi koostisi, mis sisaldavad valemi I ühendeid või selle soolasid, estreid, N-oksiide või eelravimeid. Samuti tuleks lisaaspektina mainida intravenoosseid farmatseutilisi koostisi, mis sisaldavad valemi I ühendeid või selle soolasid, estreid, N-oksiide või eelravimeid. Eespool nimetatud meetodi, kasutuse ja koostiste variantides on ühend iseenesest võetuna valemi (I) ühendi kujul. Teistes variantides on ühend selle soola, estri, N-

16 14 oksiidi või eelravimi kujul. Järelikult on teatud variantides ühend soola kujul, samas kui teistes see nii ei ole. Valemi (I) ühendid (või nende näidiskoostised), mida on kirjeldatud allpool täpsemalt, inhibeerivad märgatavalt proteiinikinaase, nt proteiin-türosiinikinaase. Avalikustuse ühendite poolt inhibeeritavate kinaaside näidetena võib mainida FGFR1, FGFR2, FGFR3 ja FGFR4. Järgmine inhibeeritav kinaas on retseptori türosiinikinaas VEGF-R, täpsemalt VEGF retseptor KDR (VEGF-R2). Esitatud ühendid on sobivad ühe või mitme antud ja/või teiste proteiin-türosiinikinaaside inhibeerimiseks ja/või antud ensüümide mutantide inhibeerimiseks. Antud toimete valguses võib ühendeid kasutada haiguste ravis, mida seostatakse kinaaside taolise, eriti nimetatud tüüpide, ja eeskätt hälbiva või liigse aktiivsusega. Väljaande ühendid võivad esineda erineval kujul nagu näiteks vabad happed, vabad alused, estrid ja teised eelravimid, soolad ja tautomeerid ning väljaanne hõlmab ühendite kõiki variante. 1 Kaitse ulatusse kuuluvad kopeeritud või võltstooted, mis sisaldavad või näivad sisaldavat leiutise ühendit, sõltumata, kas need tegelikult taolist ühendit sisaldavad või taolist ühendit sisaldub terapeutiliselt efektiivses koguses. Järelikult hõlmab kaitse pakendeid, mis sisaldavad kirjeldust või juhiseid, mis viitavad, et pakend sisaldab leiutise liiki või farmatseutilist koostist, ning toodet, mis on või milles sisaldub või näib olevat või selles näib sisalduvat taoline koostis, ühend või liik. Kogu antud spetsifikatsiooni kirjelduse ja patendinõudluses hõlmab ainsus ka mitmust, kui kontekst muud ei eelda. Eriti kui on kasutatud määramatut artiklit, tuleb spetsifikatsiooni mõista nii mitmust kui ka ainsust käsitlevana, kui kontekst muud ei eelda Leiutise konkreetse aspekti, variandi või näitega seoses käsitletud tunnusjooned, täisarvud, omadused, ühendid, keemilised osad või rühmad on arusaadavalt rakendatavad mis tahes teises käesolevalt kirjeldatud aspektis, variandis või näites, kui see ei ole käesolevaga vastuolus. Antud spetsifikatsiooni kirjelduses ja patendinõudluses sõnad hõlmab ja sisaldab ning nende sõnade variatsioonid näiteks hõlmates ja sisaldades

17 1 tähendavad läbivalt muuhulgas ning ei ole mõeldud välistama (ega välista) teisi osi, lisandeid, koostisosi, täisarve ega etappe. Avalikustuse teised aspektid ja variandid on esitatud järgnevas kirjelduses ja patendinõudluses. ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS Käesolev leiutis käsitleb eespool kirjeldatud valemi I ühendeid ning nende soolasid, estreid, N-oksiide või eelravimeid. Järelikult pakub leiutis teatud variandis tooteid, mis on valemi I ühendid ja nende soolad, estrid, N-oksiidid või eelravimid. 1 R on H, halo-, hüdroksü, amino, mono- või dialküülamino, alküül (nt metüül), -Ovõi -NH- aheldusega katkestatud ja/või nimetatud aheldusega vasakpoolsele ringile seotud alküül (nt alkoksü moodustamiseks, näiteks metoksü), trifluorometüül, hüdroksü, amino, mono- või dialküülamino; mis tahes (katkestatud või katkestamata) alküülosal on tavaliselt 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit. Ühendite klassis R on H või halo-, eriti H, F või Cl, näiteks on see H või F. Ühendite teatud klassis üks või iga R on H. Asendaja R 2 Arvestades vasakpoolset ringi piiranguteta, võib R 2 olla mis tahes osa, mida kirjeldati eespool seoses R -ga, ning muidugi võivad R 2 ja R olla samasugused või erinevad. 2 R 2 ja R on sõltumatutena H, halo-, alküül, -O- või -NH- aheldusega katkestatud ja/või nimetatud aheldusega vasakpoolsele ringile seotud alküül, trifluorometüül, hüdroksü, amino, mono- või dialküülamino; mis tahes (katkestatud või katkestamata) alküülosal on tavaliselt 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit. Ühendite klassis mõlemad on R 2 ja R sõltumatutena H või halo-, eriti H, F või Cl, näiteks on need H või F. Ühendite teatud klassis R 2 ja üks või iga R on H. Eespool toodud kirjeldusest on mõistetav, et konkreetse vasakpoolse ringi struktuur on fragment (B):

18 16 Asendaja R 1 Tavalist tähistab vasakpoolse ringi struktuuri fragment (C):, 1 kus R a on kirjeldatud eespool ja soovitatavalt H ning R z on mainitud eespool ning kirjeldatud täpsemalt allpool. R 1 on valemiga R z -NR a - ning R z valitakse eespool toodud kategooriatest (i), (ii) ja (iii). Ühendite klassis alküül on nt lineaarne või hargnenud 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga alküül; lineaarne alküül on palju tüüpilisem, sõltumata süsiniku aatomite arvust. Antud ühendite alaklassis, kusjuures R 1 on valemiga R z -NR 3, R z on alküül, nt lineaarne või hargnenud 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga alküül; lineaarne alküül on palju tüüpilisem, sõltumata süsiniku aatomite arvust. Nagu juba kirjeldati, kaasatud on ka ühendid, milles R z on H. Järelikult hõlmab antud alaklass ka ühendeid, milles R 1 on amino või mono- või di-alküülamino. Käsitledes nüüd ühendeid, milles R z on kategooria (iii) rühm, st valemiga: ring A on tavaliselt 6-liikmeline karbotsükliline või heterotsükliline ring, täpsemalt fenüül, tsükloheksüül või tsükloheksenüül. Nendest eelistatum on fenüül. Teistel juhtudel on ring -liikmeline karbotsükliline või heterotsükliline ring. Ringi A moodustavate jääkide teised näited on püridüül ja pürimidüül.

19 Täisarv m võib olla Täisarv m on sageli 1. Kui m on suurem kui üks, kõik R b rühmad või kõik R b rühmad peale ühe on halogeen (nimelt F või Cl), metüül või trifluorometüül. Seda silmas pidades tuleks ka nimetada hüdroksü ja amino. Sageli valitakse üksik R b rühm -L 2 -NR c R d ja -L 2 -RING seast ning leidub 0, 1 või 2 lisaasendajat, mis ei ole - L 2 -NR c R d ega -L 2 -RING, vaid on näiteks halogeen (nimelt F või Cl), madalam alküül (nt metüül), madalam alkoksü (nt metoksü), hüdroksü, amino või trifluorometüül. Järelikult hõlmab leiutis ühendeid, milles R z on nt 6-liikmeline karbotsükliline ring (nimelt fenüül), mis on asendatud nt F, Cl ja Br seast valitud 1, 2, 3, 4 või halogeeniga; tavaliselt on taolised fenüüli ringid mono- või di-asendatud, nt 2- ja/või 4-asendatud F-ga või 3-asendatud Cl-ga. Mõnikord on mitme halogeeniga asenduse puhul kõik halogeenid samad. Järelikult on ühendite klassis R z monotsükliline ring, eriti 6-liikmeline karbotsükliline ring (nimelt fenüül), mis on asendatud üksnes ühe või mitme, eeskätt seast F ja Cl valitud halogeeniga; mõnikord üks või iga halogeen on F, kuid mõnel teisel juhul üks või iga halogeen on Cl. Ühendite järgmises klassis R z on monotsükliline ring, eeskätt 6-liikmeline karbotsükliline ring (nimelt fenüül), mis on asendatud 1, 2, 3, 4 või asendajaga, nt 1 või 2 asendajaga, mis on valitud alküül, alkoksü, alkanoüül, alkanoüüloksü, haloalküül, amino, mono- või di-alküülamino, tsüano-, halogeen, hüdroksü või kaitstud hüdroksü seast, kusjuures alkoksü ja alkanoüül(oksü) alküülil või alküülosal on 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit; antud juhul on näidisasendajateks metüül, etüül, metoksü, etoksü, atsetüül, trifluorometüül, tsüano-, F, Cl ja OH. Teatud taolistel ringidel on 0, 1 või 2 asendajat, nt 0 või 1. Ühendite ühes klassis L 2 on otsene side, lineaarne alküül, lineaarne alküül, mis on nimetatud ahelduse poolt ringi A kõrvalt lõpetatud, või on nimetatud aheldus. Teatud alaklassis mis tahes nimetatud aheldus on -O- või -C(O)-, millest võib eeskätt nimetada -O-.

20 18 Leiutis hõlmab ühendite klassi, milles ring A on 6-liikmeline ring, eeskätt fenüül, tsükloheksüül või tsükloheksenüül ning sellel on üks või kaks asendajat R b, mis on sõltumatutena valitud -L 2 -NR c R d ja -L 2 -RING seast, nagu eelnevalt määratleti. Alaklassis on üks asendaja eeskätt positsioonil 3 või 4, mis on valitud -L 2 -NR c R d ja -L 2 -RING seast nii, et vasakpoolsel ringil on struktuur vastavalt fragmentidele (D1), (D2), (E1) või (E2): 1 Nagu eespool kirjeldati, R a on tavaliselt H. Nagu eespool kirjeldati, fenüülring võib olla asendatud tsükloheksüüli või tsükloheksenüüliga, eeskätt tsükloheksüüliga. Teisel juhul võib selle asendada - või 6-liikmelise heterotsükliga, eeskätt püridiiniga. Mõnes variandis on eespool nimetatud fragmentide fenüülringil (või fenüüli asendaval teisel ringil) 1, 2, 3 või 4 lisaasendajat, mis on näiteks valitud halogeeni (nimelt F või Cl), metüüli, metoksü või trifluorometüüli seast, nt 1 või 2 taolist asendajat. Seda silmas pidades tuleks välja tuua ka hüdroksü ja amino. L 2 on kirjeldatud eespool ja on otsene side; aheldus, mis valitakse -O-, -S-, -C(O)-, -OC(O)-, -N R a C(O)-, -C(O)-NR a -, -OC(O)-NR a -, tsükloproüüli ja -NR 3 - või alifaatse C 1 -C 7 seast, mis on soovi korral ja/või ühest või kahest otsast nimetatud aheldusega lõpetatud (R a on eespool määratletud ja tavaliselt H). Mis tahes alifaatne osa on sageli alküül, nt alküül või muu 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga

21 alifaatne ühend, nagu sidemete L 2 metüül, etüül või n-propüül. 19 alaklassi puhul, milles alifaatsed osad on Konkreetsetes fragmentides (D) ja (E) L 2 on otsesed sidemed, lineaarne alküül, lineaarne alküül, mis on nimetatud ahelduse poolt fragmentide eespool toodud kirjeldustes fenüülringi kõrvalt lõpetatud, või on nimetatud aheldus; sobivusel, aga mitte tingimata, on mis tahes side -O- või -C(O)-, millest võib eriti välja tuua -O-. Järelikult võivad eespool toodud fragmendid (D) ja (E) sisaldada taolisi alafragmente -Ph-NR c R d, -Ph-RING, -Ph-O-alküül-NR c R d, -Ph-O-alküül-RING, -Phalküül-NR c R d, -Ph-alküül-RING ning võib ka nimetada ala-fragmente -Ph-O-NR c R d, -Ph-O-RING, -Ph-C(O)- NR c R d ja -Ph-C(O)-RING, kus kõik need alküüli või alküüli sisaldavad ala-fragmendid võivad olla nt metüül, etüül või n-propüül, või n-butüül. Käsitledes nüüd fragmente (D1) ja (D2) üksikasjalikumalt, need sisaldavad osa RING, mis on tsükliline osa ning paljudel juhtudel - või 6-liikmeline karbotsükliline või heterotsükliline ring, mis on soovi korral asendatud, nagu määratleti eespool. Näidisringid on küllastunud nt tsüklopentaan või tsükloheksaan. Konkreetsetes ühendites RING on - või 6-liikmelise heterotsükkel, mis sageli sisaldab ühte või kahte sageli O ja N seast valitud heteroaatomit; alaklassis sisaldavad heterotsüklid ühte või kahte lämmastikku ning üksik lämmastiku puhul soovi korral ühte hapnikku. Konkreetsete heterotsüklite seas on lämmastik, mis ei ole kaksiksideme liige, ning veel soovitatavamalt on need küllastunud heterotsüklid. Heterotsüklitena võib nimetada pürrolidiini, piperidiini, piperasiini ja morfoliini; mõnes ühendis RING on piperidiin, mille lämmastik on L 2 suhtes positsioonil 4. Nagu kirjeldati eespool, RING võib asendada ning ühendite teatud klassis on see asendatud 0, 1, 2, 3, 4 või asendajaga, nt on need valitud C 1 -C 7 -alifaatsete rühmade seast, mis on soovi korral asendatud vastavalt eespool kirjeldatule, ning harvemini C 1 -C 7 - alifaatsete-oksü seast, mille alifaatne rühm on soovi korral asendatud vastavalt eespool kirjeldatule. Mis tahes alifaatne rühm on sageli alküül (sirge ahelaga või hargnenud), nt alküül või muu 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga alifaatne ühend, nagu on see fragmentide (D1) ja (D2) alaklassi puhul, millel on asendajad nagu metüül, etüül või n-propüül. RING-il olevate näidisasendajate seas on sirge ahelaga või hargnenud C 1, C 2, C 3 või C4-alküül nagu näiteks metüül, etüül n- propüül, isopropüül või t-butüül, millest võib eeskätt mainida metüüli, halogeeni

22 (nimelt F või Cl) ja C 1, C 2, C 3 või C4-alkoksüt; samuti võib nimetada hüdroksüt ja aminot. Alküülosad võivad olla asendamata või asendatud nt halogeeni (nimelt F või Cl) või mõnel juhul hüdroksü või aminoga Mõne RING-osa puhul valitakse 0, 1, 2, 3, 4 või taolist asendajat alküüli, alkoksü, alkanoüüli, alkanoüüloksü, haloalküüli, amino, mono- või di-alküülamino, tsüano-, halogeeni, hüdroksü või kaitstud hüdroksü hulgast, kusjuures alkoksü ja alkanoüül(oksü) alküülil või alküülosal on 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit; antud juhul on näidisasendajad metüül, etüül, metoksü, etoksü, atsetüül, trifluorometüül, tsüano-, F, Cl ja OH. Teatud RING-osadel on 0, 1 või 2 asendajat, nt 0 või 1. Käsitledes nüüd täpsemalt fragmente (E1) ja (E2), need sisaldavad osa NR c R d. R c ja R d on kirjeldatud eespool. Antud fragmentide teatud klassis R c ja R d on samasugused või erinevad (aga enamasti samad) ja valitakse C 1 -C 7, nt C 1 -C 4 alifaatsete rühmade seast ja on soovi korral asendatud nii, nagu kirjeldati eespool. Alifaatsete R c ja R d osadena võib nimetada alküüli, millel on nt 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit, nagu fragmentide (E1) ja (E2) puhul, kus on asendajad nagu metüül, etüül või n-propüül. Alküül või teised alifaatsed osad võivad olla asendatud nt amino või mono- või di(c 1 -C 4 )alküülamino või nt - või 6-liikmelise heterotsüklilise või karbotsüklilise ringiga, mis on soovi korral asendatud, nagu kirjeldati eespool, või olla asendamata. Järelikult konkreetsed L 2 NRGR d osad on - OCH 2 NMe 2, -OCH 2 NEt 2, -OCH 2 CH 2 NMe 2, -OCH 2 CH 2 NEt 2, -OCH 2 CH 2 CH 2 NMe 2, - OCH 2 CH 2 CH 2 NEt 2, -CH 2 NMe 2, -CH 2 NEt 2, -CH 2 CH 2 NMe 2, -CH 2 CH 2 NEt 2, - CH 2 CH 2 CH 2 NMe 2 ja -CH 2 CH 2 CH 2 NEt 2. Fragmentide (E1) ja (E2) lisarühmas moodustavad R c ja R d koos kõrvalasuva lämmastikuga heterotsüklilise osa (tavaliselt - või 6-liikmeline heterotsükliline ring), mis on soovi korral asendatud nii, nagu kirjeldati eespool. Lisaks NR c R d -osa lämmastikule võib heterotsükliline ring sisaldada veel vähemalt ühte heteroaatomit ning sageli täpselt ühte täiendavat heteroaatomit, mis mõlemal juhul valitakse tavaliselt O ja N seast; alaklassis sisaldavad heterotsüklid kokku ühte või kahte lämmastikku ning üksiku lämmastiku juuresolekul on see soovi korral hapnik. Konkreetsed heterotsüklid sisaldavad lämmastikku, mis ei ole kaksiksideme liige, ning veelgi soovitatavamalt on need küllastunud heterotsüklid. Heterotsüklitena võib nimetada pürrolidiini, piperidiini, piperasiini ja morfoliini; nende seast

23 konkreetsed heterotsüklid on piperasiin ja morfoliin. Nagu ka juba kirjeldati võib heterotsükkel olla asendatud ning ühendite teatud klassis olla asendatud 0, 1, 2, 3, 4 või asendajaga, nt on need valitud C 1 -C 7 -alifaatsete rühmade seast, mis on soovi korral asendatud vastavalt eespool kirjeldatule, ning harvemini C 1 -C 7 - alifaatse-oksü seast, mille alifaatne rühm on soovi korral asendatud vastavalt eespool kirjeldatule. Mis tahes alifaatne rühm on sageli alküül (sirge ahelaga või hargnenud), nt alküül või muu 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomiga alifaatne ühend, nagu esineb tsükliliste (E1) ja (E2) fragmentide alaklassi puhul, millel on asendajad nagu metüül, etüül või n-propüül. Tsüklilistel (E1) ja (E2) fragmentidel olevate näidisasendajate seas on sirge ahelaga või hargnenud C 1, C 2, C 3 või C4- alküül nagu nt metüül, etüül n-propüül, isopropüül või t-butüül, mille seast võib eeskätt nimetada metüüli, halogeeni (nimelt F või Cl) ja C 1, C 2, C 3 või C4-alkoksüt; samuti tuleb mainida hüdroksüt ja aminot. Alküülosad võivad olla asendamata või asendatud nt halogeeniga (nimelt F või Cl) või mõnel juhul hüdroksü või aminoga. Tsükliliste (E1) ja (E2) fragmentide (see tähendab fragmentide, milles R c ja R d koos kõrvalasuva lämmastikuga ringi moodustavad) teatud juhtudel on 0, 1, 2, 3, 4 või taolist asendaja, mis on valitud alküüli, alkoksü, alkanoüüli, alkanoüüloksü, haloalküüli, amino, mono- või di-alküülamino, tsüano-, halogeeni, hüdroksü või kaitstud hüdroksü hulgast, kusjuures alküülil või alkoksü ja alkanoüül(oksü) alküülosal on 1, 2, 3 või 4 süsiniku aatomit; antud juhul on näidisasendajateks metüül, etüül, metoksü, etoksü, atsetüül, trifluorometüül, tsüano-, F, Cl ja OH. Teatud tsüklilistel fragmentidel on 0, 1 või 2 asendajat, nt 0 või 1. Konkreetsed L 2 NR c R d osad on -Pip, -Morf, -OCH 2 Pip, -OCH 2 Morf, -OCH 2 CH 2 Pip, - OCH 2 CH 2 Morf, -OCH 2 CH 2 CH 2 Pip, -OCH 2 CH 2 CH 2 Morf, -CH 2 Hp, -CH 2 Morf, - CH 2 CH 2 Pip, -CH 2 CH 2 Morf, -CH 2 CH 2 CH 2 Pip ja -CH 2 CH 2 CH 2 Morf. Samuti on veel mainitavad -C(O)Pip ja -C(O)Morf. Lühend Pip tähendab piperasiini ja Morf morfoliini ning need ringid võivad olla asendatud vastavalt eespool kirjeldatule. Täpsemalt, piperasiin on tavaliselt N-asendatud. Piperasiin ja morfoliin võivad olla asendatud C 1 -C 7 -alifaatse rühmaga, mida mainiti eelmises lõigus, näiteks sirge ahelaga või hargnenud C 1, C 2, C 3 või C 4 osaga, mis on valitud alküüli ja haloalküüli seast nagu nt metüül, trifluorometüül, etüül n-propüül, isopropüül või t-

24 22 butüül, millest metüül ja trifluorometüül on soovituslikud. Nagu kirjeldati eespool, R a on eeskätt vesinik. Nimetatavate ühendite klasside seas on eelkõige need, milles vasakpoolsel ringil on struktuur, mis vastab fragmendile (D1) või (E1). Eriti soovitatavad on fragmendiga (E1) ühendid, milles R c ja R d koos kõrvaloleva lämmastikuga moodustavad - või 6-liikmelise heterotsüklilise ringi vastavalt eespool kirjeldatule. Need ringid võivad olla asendatud, nagu eelnevalt kirjeldati. Eriti võivad need soovi korral olla N-asendatud C 1 -C 7 -alifaatse rühmaga, mida mainiti eespool, näiteks sirge ahelaga või hargnenud C 1, C 2, C 3 või C 4 osaga, mis on valitud alküüli ja haloalküüli seast nagu metüül, trifluorometüül, etüül n-propüül, isopropüül või t- butüül, millest metüül ja trifluorometüül on soovitatavad. Nagu kirjeldati eespool, R a on eeskätt vesinik. Eespool toodust on mõistetav, et leiutis hõlmab ühendeid, mille vasakpoolsel ringil on järgneva fragmendi (F) struktuur: 1, kus L 2 NR c R d on eeskätt -Pip, -Morf, -OCH 2 Pip, -OCH 2 Morf, -OCH 2 CH 2 PiP, - OCH 2 CH 2 Morf, -OCH 2 CH 2 CH 2 Pip, -OCH 2 CH 2 CH 2 Morf, -CH 2 Rp, -CH 2 Morf, - CH 2 CH 2 PiP, -CH 2 CH 2 Morf, -CH 2 CH 2 CH 2 Pip ja -CH 2 CH 2 CH 2 Morf või -C(O)Pip või - C(O)Morf. Lühendeid Pip ja Morf kirjeldati eelviimases lõigus. Asendaja R 3 Asendaja R 3 on kirjeldatud seoses valemiga (I). 2 R 3 on H või sirge ahelaga või hargnenud C 1 -C 4 -alküül nagu nt metüül, etüül või n- propüül, millest metüül on soovitatav. Teistes ühendites R 3 on sirge ahelaga või hargnenud C 1 -C 4 alküül nagu nt metüül, etüül või n-propüül), mis on asendatud - või 6-liikmelise küllastunud või küllastumata karbotsüklilise või heterotsüklilise ringiga, näiteks fenüüli, pürrolidiini, piperidiini, piperasiini, morfoliini, tiofeeni,

25 23 furaani, pürrooli, püridiini, pürasiini või püraaniga. Seega võib R 3 olla sirge ahelaga alküül (või muu sirge ahelaga alifaatne rühm, millel on mõlemal juhul näiteks kuni 4 süsiniku aatomit), mis on selle vabast otsast taolise mono- või bitsüklilise ringiga asendatud. Parempoolne ring Parempoolse ringiga mõeldakse fragmenti: 1 Täisarv n on enamasti 1, 2, 3 või 4, nt 2, 3 või 4. Täpsemalt, sageli on R 4 rühmad asendatud mõlemal orto-positsioonil ning soovi korral vähemalt ühel või kahel teisel positsioonil, nt võib olla üksik lisanduv meta- või para-asendaja. R 4 valitakse eeskätt hüdroksü, kaitstud hüdroksü, madalama alkoksü, madalama alküüli, trifluorometüüli ja halo-, nimelt F või Cl seast. R 4 võib olla ka Br. Alküül ja alkoksü alküülosa võivad olla hargnenud või enamasti sirge ahelaga ning sageli on neil 1, 2, 3, või 4 süsiniku aatomit, nagu on näiteks metüüli, etüüli, metoksü ja etoksü puhul. R 4 valitakse eeskätt Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast, nt Cl, F, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli hulgast, nagu ühendites, kus R 4 on Cl, F, metüül või metoksü. Antud lõigus nimetatud mõnes ühendis on kloor ainuke halogeen, teises on fluor ainus halogeen. Lugejatele tuletatakse meelde, et kus esineb mitu R 4 rühma, võivad need olla samasugused või erinevad. Samuti on kaasatud ühendid, milles halogeen valitakse ühel või mõlemal ortopositsioonil F ja Cl seast. Nimetada tuleks parempoolseid ringe, mis vastavad fragmendile (G):

26 24, kus: Q valitakse F ja Cl seast; U valitakse H, F, Cl, metüüli, trifluorometüüli ja metoksü seast, ning eelkõige Q ja U on samasugused või erinevad ning valitakse mõlemad F ja Cl seast; T ja V on samasugused või erinevad ning valitakse H, metüüli, trifluorometüüli ja metoksü seast, nt H, metüüli ja metoksü seast. Osa (G) fragmentides kõik U, T ja V on H. Teistes fragmentides (G) Q ja U on samad ning valitakse F ja Cl seast. Konkreetne parempoolne ring on fragment (H): Nimetada tuleks parempoolseid ringe, mis vastavad fragmendile (I): 1 kus: Q valitakse F ja Cl seast;

27 2 U a ja U b valitakse mõlemad sõltumatutena H, F, Cl, metüüli, trifluorometüüli ja metoksü seast; osa ühendites U a ja U b on samasugused. Fragmendi (I) näidisstruktuurides kõik Q, U a ja U b on samasugused ning on fluor või pigem kloor. Teistes näidisstruktuurides Q on F või pigem Cl, samas kui U a ja U b on samasugused või erinevad ning valitakse metüüli, trifluorometüüli ja metoksü seast; nii U a kui ka U b võivad olla samasugused, nt võivad mõlemad olla metoksü. Valemi (I) ühendid Eespool kirjeldati, kuidas valemi (I) ühenditel on järgnevad varieeruvad domeenid: vasakpoolne ring R 3 parempoolne ring. Iga antud varieeruva domeeni jaoks on kirjeldatud erinevaid konkreetseid osi ning on mõistetav, et lubatud on taoliste osade mis tahes kombinatsioon. 1 Mainida tuleks ühendeid, millel on järgnevad kombinatsioonid, kus paljude hulgas on: Vasakpoolne ring R 3 Parempoolne ring Fragment (A) H 1, C 1 -C 4 -alküül või C 1 - C 4 -alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6-liikmelise ringiga Fragment (B) H 1, C 1 -C 4 -alküül või C 1 - C 4 -alküül, mis on n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, asendatud omakorda hüdroksü, metüüli, soovi korral asendatud - või 6-liikmelise ringiga metoksü trifluorometüüli seast. ja Fragment (C), R 3 =H, H 1, C 1 -C 4 -alküül või C 1 - n=1, 2, 3 või 4. R z =kategooria (i) või (ii) C 4 -alküül, mis on R 4 =valitakse Cl, F,

28 26 asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6-liikmelise ringiga Fragment (C), R a =H, H 1, C 1 -C 4 -alküül või C 1 - R z =kategooria (iii) C 4 -alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6-liikmelise ringiga Fragment (D1) C 1 -C 4 -alküül või C 1 -C 4 - alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6- liikmelise ringiga Fragment (D2) C 1 -C 4 -alküül või C 1 -C 4 - alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6- liikmelise ringiga Fragment (E1) C 1 -C 4 -alküül või C 1 -C 4 - alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6- liikmelise ringiga Fragment (E2) C 1 -C 4 -alküül või C 1 -C 4 - alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6- liikmelise ringiga Fragment (F) C 1 -C 4 -alküül või C 1 -C 4 - alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6- liikmelise ringiga hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast.

29 27 Fragment (C), R 3 H n=1, 2, 3 või 4. tavaliselt=h, R z =kategooria (iii) Fragment (D1), R 3 tavaliselt=h Fragment (D2), R a tavaliselt=h Fragment (E1), R a tavaliselt=h Fragment (E2), R a tavaliselt=h R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. H n=1, 2, 3 või 4. H R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. H n=1, 2, 3 või 4. H R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. Fragment (F) H n=1, 2, 3 või 4. R 4 =valitakse Cl, F, hüdroksü, metüüli, metoksü ja trifluorometüüli seast. Fragment (A) H 1, C 1 -C 4 -alküül või C 1 - C 4 -alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6-liikmelise ringiga Fragment (B) H 1, C 1 -C 4 -alküül või C 1 - C 4 -alküül, mis on asendatud omakorda soovi korral asendatud - või 6-liikmelise ringiga R 4 või (I). R 4 või (I). on fragment (G), (H) on fragment (G), (H) Fragment (C) H 1, C 1 -C 4 -alküül või C 1 - R 4 on fragment (G), (H)