I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Väljavõte

1 I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1

2 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Trajenta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks tablett sisaldab 5 mg linagliptiini. Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Õhukese polümeerikattega tablett. 8 mm läbimõõduga ümmargune helepunane õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on graveeritud D5 ja teisele küljele Boehringer Ingelheimi logo. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Trajenta on näidustatud 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutele vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks, lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele, monoteraapiana: kui metformiini ei taluta või on vastunäidustatud neerupuudulikkuse tõttu; kombinatsioonravina: kombinatsioonis teiste diabeediravimitega, sh insuliiniga, kui need ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli (olemasolevaid uuringuandmeid erinevate kombinatsioonide kohta vt lõikudest 4.4, 4.5 ja 5.1). 4.2 Annustamine ja manustamisviis Annustamine Linagliptiini annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Linagliptiini lisamisel metformiinile peab metformiini annus jääma samasuguseks ning samaaegselt manustama linagliptiini. Kui linagliptiini kasutatakse kombineeritult sulfonüüluureaga või insuliiniga, võib kaalutleda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4). Patsientide erirühmad Neerupuudulikkus Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole linagliptiini annust vaja muuta. Maksapuudulikkus Farmakokineetika uuringud on näidanud, et maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuid kliiniline kogemus selliste patsientidega puudub. Eakad Vanusel põhinevalt ei ole annuse kohandamine vajalik. Lapsed Linagliptiini ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel pole veel tõestatud. Andmed puuduvad. 2

3 Manustamisviis Tablette võib võtta ööpäeva jooksul mistahes ajal, kas koos söögiga või ilma. Kui annus on vahele jäänud, tuleb see võtta niipea kui see patsiendile meenub. Ühel päeval ei tohi võtta kahekordset annust. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes. 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Üldine Linagliptiini ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel või diabeetilise ketoatsidoosi raviks. Hüpoglükeemia Linagliptiini monoteraapia korral oli hüpoglükeemia esinemissagedus võrreldav platseeboravimi kasutamisega. Kliinilises uuringus, milles linagliptiin oli üks komponent kombinatsioonravist selliste ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (metformiin), oli linagliptiini puhul registreeritud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot võtnud patsientidel täheldatuga. Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale (metformiini foonil), oli hüpoglükeemia esinemissagedus kõrgem kui platseebo puhul (vt lõik 4.8). On teada, et sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad hüpoglükeemiat. Seega tuleb olla tähelepanelik, kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga ja/või insuliiniga. Võib kaalutleda sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2). Äge pankreatiit DPP-4 inhibiitorite kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkeriskiga. Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud ägeda pankreatiidi juhte. Kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringus (CARMELINA), mille jälgimisperioodi mediaankestus oli 2,2 aastat, teatati kinnitatud ägeda pankreatiidi juhtudest 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1% platseeboga ravitud patsientidest. Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtlusel tuleb Trajenta kasutamine lõpetada. Kui ägeda pankreatiidi diagnoos kinnitub, ei tohi ravi Trajentaga uuesti alustada. Patsientidel, kellel on anamneesis pankreatiit, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega. Põiendpemfigoid Linagliptiini võtvatel patsientidel on täheldatud põiendpemfigoidi juhte. Uuringus CARMELINA teatati põiendpemfigoidi juhtudest 0,2% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseeboga ravitud patsiendil. Põiendpemfigoidi kahtlusel tuleb Trajenta kasutamine lõpetada. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimete hinnang in vitro Linagliptiin on CYP isoensüüm CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk või mõõdukas toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. Ta ei indutseeri CYP isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning P-glükoproteiini poolt vahendatud digoksiini transpordi nõrk inhibiitor. Neil tulemustel ja in vivo koostoime uuringutel põhinevalt peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin põhjustab koostoimeid teiste P-gp substraatidega. Koostoimete hinnang in vivo Teiste ravimite toimed linagliptiinile Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt manustatud ravimitega on madal. 3

4 Rifampitsiin: 5 mg linagliptiini ja rifampitsiini, P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugeva indutseerija, mitmekordse koosmanustamise tulemuseks oli linagliptiini tasakaaluseisundi AUC vähenemine 39,6% võrra ja C max vähenemine 43,8% võrra ning umbes 30% vähenenud DPP-4 inhibeerimine minimaalsete kontsentratsioonide korral. Seega ei pruugi kombinatsioonis P-gp tugevate indutseerijatega linagliptiini täielik efektiivsus saabuda, eriti kui P-gp indutseerijaid manustatakse pikaajaliselt. Manustamist koos teiste P-glükoproteiini ja CYP3A4 tugevate indutseerijatega nagu karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin ei ole uuritud. Ritonaviir: linagliptiini 5 mg suukaudse ühekordse annuse ja ritonaviiri, tugeva P-glükoproteiini ja CYP3A4 inhibiitori, korduvate 200 mg suukaudsete annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu kaks korda ja C max ligikaudu kolm korda. Seondumata kontsentratsioonid, mis on linagliptiini terapeutilise annuse korral tavaliselt alla 1%, tõusid kordselt pärast koos ritonaviiriga manustamist. Linagliptiini plasma tasakaalukontsentratsiooni modelleerimised koos ritonaviiriga ja ilma näitasid, et tsirkuleeriva ravimihulga suurenemisega ei kaasne kumulatsiooni suurenemist. Neid muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega. Metformiin: metformiin 850 mg kolm korda ööpäevas ja linagliptiin 10 mg üks kord ööpäevas mitmekordne koos manustamine ei muutnud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisel määral linagliptiini farmakokineetikat. Sulfonüüluuread: samaaegne glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse annuse 1,75 mg manustamine ei muutnud 5 mg linagliptiini tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetikat. Linagliptiini toimed teistele ravimitele Kliinilistes uuringutes, nagu allpool kirjeldatud, ei avaldanud linagliptiin kliiniliselt olulist toimet metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikale, millel on in vivo tõestatud vähene kalduvus põhjustada ravimkoostoimeid CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaanilise katioontransportija (OCT, organic cationic transporter) substraatidega. Metformiin: linagliptiini 10 mg ööpäevaste annuste korduv manustamine koos 850 mg metformiiniga, mis on OCT substraat, ei avaldanud tervetel vabatahtlikel olulist toimet metformiini farmakokineetikale. Seega linagliptiin ei ole OCT-vahendatud transpordi inhibiitor. Sulfonüüluuread: linagliptiini ööpäevaste suukaudsete annuste 5 mg korduval manustamisel koos glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse suukaudse annusega 1,75 mg kaasnes nii glibenklamiidi AUC kui C max kliiniliselt mitteoluline, 14% vähenemine. Kuna glibenklamiid metaboliseerub eeskätt CYP2C9 abil, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliinilise tähtsusega koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja glimepiriid), mis samuti nagu glibenklamiid elimineeritakse eeskätt CYP2C9 abil. Digoksiin: korduv 5 mg linagliptiini manustamine koos korduvate igapäevaste digoksiini 0,25 mg annustega ei avaldanud tervetel vabatahtlikel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin P-glükoproteiini poolt vahendatud transpordi inhibiitor in vivo. Varfariin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused 5 mg ei muutnud ühekordse annusena manustatud S(-) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat. Simvastatiin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel vabatahtlikel simvastatiini, tundliku CYP3A4 substraadi tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetikale minimaalset toimet. Pärast linagliptiini supraterapeutilise 10 mg annuse manustamist samaaegselt 40 mg simvastatiiniga ööpäevas 6 päeva vältel suurenes simvastatiini plasma AUC 34% võrra ja plasma C max 10% võrra. 4

5 Suukaudsed kontratseptiivid: 5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei muutnud levonorgestreeli ega etinüülöstradiooli tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetikat. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Uuringuid linagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole läbi viidud. Loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena oleks parem vältida linagliptiini kasutamist raseduse ajal. Imetamine Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud, et linagliptiin/metaboliidid erituvad piima. Riski rinnapiimatoidul imikutele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või linagliptiinravi katkestamine/jätkamine tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele. Fertiilsus Linagliptiiniga ei ole läbi viidud uuringuid, mis kajastaksid selle toimet inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole näidanud otsest ega kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Linagliptiin ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, eriti kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ja/või insuliiniga. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis oli platseebot saanud patsientidel üldine kõrvaltoimete esinemissagedus sarnane 5 mg linagliptiini puhul nähtuga (63,4% versus 59,1%). Ravi lõpetamine kõrvaltoimete tõttu oli sagedasem platseebot saanud patsientidel kui neil, keda raviti 5 mg linagliptiiniga (4,3% versus 3,4%). Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeks on olnud hüpoglükeemia, mida täheldati kolmekordse kombinatsiooni linagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea korral 14,8% patsientidest, võrreldes 7,6%-ga platseebot saanud patsientidest. Platseebokontrollitud uuringutes esines 4,9%-l linagliptiini saanud patsientidest kõrvaltoimena hüpoglükeemia. Neist juhtudest 4,0% olid kerged ja 0,9% mõõdukad ja 0,1% loeti raskeks. Pankreatiiti tuvastati sagedamini linagliptiini rühma randomiseeritud patsientidel (7 juhtumit patsiendiaasta kohta versus 2 juhtumit patsiendiaasta kohta platseeborühmas). Kõrvaltoimete loetelu tabelina Kuna foonravi avaldab mõju kõrvaltoimetele (nt hüpoglükeemia juhtudele), analüüsiti kõrvaltoimeid vastavatest ravirežiimidest lähtuvalt (monoteraapia, lisaks metformiinile, lisaks metformiini ja sulfonüüluurea ravimi kombinatsioonile ning lisaks insuliinile). Platseebokontrollitud uuringud hõlmasid uuringuid, kus linagliptiini kasutati järgnevalt: - lühiajalise monoteraapiana kestusega kuni 4 nädalat - monoteraapiana kestusega 12 nädalat - lisaks metformiinile - lisaks metformiinile + sulfonüüluurea ravimile - lisaks metformiinile ja empagliflosiinile - lisaks insuliinile koos metformiiniga või ilma metformiinita 5

6 Organsüsteemi klassi ja MedDRA eelistatavate terminite alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said topeltpimedates uuringutes 5 mg linagliptiini monoteraapiana või lisaravina, on esitatud allpool toodud tabelis (vt tabel 1). Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud järgnevalt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1 000 kuni < 1/100), harv ( 1/ kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal). Tabel 1. Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said linagliptiini 5 mg ööpäevas kas monoteraapiana või täiendava ravina kliinilises uuringus ja turuletulekujärgse kogemuse käigus. Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus Infektsioonid ja infestatsioonid Nasofarüngiit Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (näiteks bronhide hüperreaktiivsus) Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia 1 aeg-ajalt aeg-ajalt väga sage Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Köha Seedetrakti häired aeg-ajalt Pankreatiit harv # Kõhukinnisus 2 Naha ja nahaaluskoe kahjustused Angioödeem* Urtikaaria* Lööve* aeg-ajalt harv harv aeg-ajalt Põiendpemfigoid harv # Uuringud Amülaasi aktiivsuse suurenemine Lipaasi aktiivsuse suurenemine** aeg-ajalt * Turuletulekujärgse kogemuse põhjal ** Kliinilistes uuringutes täheldatud lipaasi aktiivsuse suurenemist (> 3 x ULN) põhjal # Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuringu (CARMELINA) põhjal, vt ka allpool 1 Metformiini pluss sulfonüüluurea kombinatsiooni kasutamisel täheldatud kõrvaltoime 2 Insuliiniga kombineerimisel täheldatud kõrvaltoime sage 6

7 Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) Uuringus CARMELINA hinnati 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riskiga (mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või renaalse haiguse anamnees) patsientidel linagliptiini kardiovaskulaarset ja renaalset ohutust võrreldes platseeboga (vt lõik 5.1). Uuring hõlmas 3494 linagliptiiniga (5 mg) ravitud patsienti ja 3485 platseeboga ravitud patsienti. Mõlemad ravid lisati HbA 1c ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Linagliptiiniga ravitud patsientidel ja platseeboga ravitud patsientidel olid kõrvaltoimete ja raskete kõrvaltoimete üldised esinemissagedused sarnased. Selle uuringu ohutusandmed olid kooskõlas linagliptiini eelneva teadaoleva ohutusprofiiliga. Ravitud populatsioonis teatati rasketest hüpoglükeemia juhtudest (mis vajasid abi) 3,0% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 3,1% platseeboga ravitud patsientidest. Ravieelselt sulfonüüluureat kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 2,0% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 1,7% platseeboga ravitud patsientidest. Ravieelselt insuliini kasutanud patsientidel esines rasket hüpoglükeemiat 4,4% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 4,9% platseeboga ravitud patsientidest. Uuringu kogu jälgimisperioodil teatati kinnitatud ägedast pankreatiidist 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja 0,1% platseeboga ravitud patsientidest. Uuringus CARMELINA teatati põiendpemfigoidist 0,2% linagliptiiniga ravitud patsientidest ja mitte ühelgi platseeboga ravitud patsiendil. Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. 4.9 Üleannustamine Sümptomid Tervete inimestega läbiviidud kontrollitud kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid annuseid kuni 600 mg (vastab 120-kordsele soovituslikule annusele) üldiselt hästi. Üle 600 mg annustega seoses inimestel kogemus puudub. Ravi Üleannustamise korral on õigustatud tavaliste toetusmeetmete, nt imendumata aine seedetraktist eemaldamise rakendamine, kliiniline monitooring ja vajadusel kliiniliste abinõude kasutuselevõtt. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4) inhibiitorid, ATC-kood: A10BH05 Toimemehhanism Linagliptiin inhibeerib ensüüm DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4, EC ), mis on inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid1, glükoossõltuv insulinotroopne polüpeptiid) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 lagundab need hormoonid kiiresti. Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homeostaasi füsioloogilisse regulatsiooni. Inkretiinid nõristuvad madalal põhitasemel kogu ööpäeva vältel ning tasemed tõusevad vahetult pärast sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii normaalse kui kõrgenenud vere glükoosisisalduse korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutus maksast. Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega inkretiinitaseme püsivat 7

8 suurenemist ja toimekestuse pikenemist. Glükoosist sõltuvalt suurendab linagliptiin insuliini sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tagajärjeks on üldine glükoosi homeostaasi paranemine. Linagliptiin seondub valikuliselt DPP-4-ga ja näitab > kordset selektiivsust DPP-8 või DPP-9 aktiivsusega võrreldes in vitro. Kliiniline efektiivsus ja ohutus Efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi 8 III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringut, millesse oli kaasatud patsienti 2. tüüpi suhkurtõvega, kellest said linagliptiinravi. Nendesse uuringutesse oli lülitatud 929 vähemalt 65-aastast patsienti, kes said linagliptiini. Uuringus sai linagliptiini ka kergekujulise neerupuudulikkusega ja 143 mõõduka neerupuudulikkusega patsienti. Linagliptiini manustamisega üks kord ööpäevas kaasnes glükeemilise kontrolli oluline paranemine ilma kliiniliselt olulise kehakaalumuutuseta. Glükosüleeritud hemoglobiini A 1c (HbA 1c ) taseme langused olid erinevates alarühmades, sealhulgas soo, vanuse, neerupuudulikkuse ja kehamassi indeksi (KMI) järgi jagatud gruppides, sarnased. Algtaseme suurema HbA 1c väärtusega kaasnes suurem HbA 1c langus. Koonduuringutes täheldati olulist HbA 1c languse erinevust aasia pärioluga patsientide (0,8%) ja europiidsete patsientide (0,5%) vahel. Linagliptiini monoteraapia patsientidel, kellel metformiini ei saa kasutada Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Patsientidel, kelle HbA 1c väärtus algtasemel oli ligikaudu 8%, kaasnes linagliptiinraviga 5 mg üks kord ööpäevas oluline HbA 1c taseme paranemine ( 0,69% muutus võrreldes platseeboga). Linagliptiini puhul esines ka oluline tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG, fasting plasma glucose) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosikontsentratsiooni (PPG, post-prandial glucose) paranemine võrreldes platseeboga. Linagliptiinravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. 18-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus hinnati linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust ka patsientidel, kellele metformiinravi ei sobi kas talumatuse tõttu või vastunäidustuse tõttu neerupuudulikkuse korral. Linagliptiiniga kaasnes oluline HbA 1c väärtuse paranemine ( 0,57% muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA 1c algtasemelt 8,09%. Linagliptiiniga kaasnes ka oluline tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) taseme paranemine platseeboga võrreldes. Linagliptiinravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiinravile 24-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus hinnati linagliptiini ja metformiini kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust. Linagliptiiniga saavutati HbA 1c oluline paranemine ( 0,64% muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA 1c algtasemelt 8%. Linagliptiini puhul esines ka oluline tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG, fasting plasma glucose) ning 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosikontsentratsiooni (PPG, post-prandial glucose) paranemine võrreldes platseeboga. Linagliptiinravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks metformiini ja sulfonüüluurea preparaadi kombineeritud ravile Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, milles hinnati linagliptiini 5 mg annuse efektiivsust ja ohutust platseeboga võrreldes patsientidel, kellel ei saavutatud küllaldast ravitulemust metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooniga. Linagliptiini puhul esines oluline HbA 1c näitaja paranemine (-0,62% muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA 1c algtasemelt 8,14%. Samuti parandas linagliptiin platseeboga võrreldes oluliselt patsientide tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) ja 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosikontsentratsiooni (PPG). Linagliptiin täiendava ravimina lisaks ravile metformiini- ja empagliflosiini kombinatsiooniga Patsientidel, kelle haigus ei allu piisavalt ravile metformiini- ja empagliflosiiniga [10 mg (n = 247) või 25 mg (n = 217)], andis 24-nädalane täiendav ravi linagliptiini 5 mg annusega tulemuseks kohandatud HbA 1c vähenemise võrreldes algnäitajatega vastavalt -0,53% (oluline erinevus võrreldes platseebo 8

9 lisamisega -0,32% (95% CI -0,52; -0,13)) ja -0,58% (oluline erinevus võrreldes platseebo lisamisega - 0,47% (95% CI -0,66; -0,28)). Platseeboga võrreldes saavutas statistiliselt oluliselt suurem osa patsientidest, kelle ravieelne HbA 1c oli 7,0% ja keda raviti linagliptiini 5 mg annusega, HbA 1c sihtväärtuse < 7,0%. Linagliptiin täiendava ravimina lisaks insuliinravile Ainult insuliinile või insuliini ja metformiini ja/või pioglitasooni kombinatsioonile 5 mg linagliptiini lisamise efektiivsust ja ohutust on hinnatud 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Linagliptiiniga saadi HbA 1c oluline paranemine ( 0,65% võrreldes platseeboga) võrreldes HbA 1c keskmise algtasemega 8,3%. Linagliptiiniga saadi platseeboga võrreldes ka oluline paranemine tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) tasemes ning suurem osa patsientidest saavutas HbA 1c sihtväärtuse < 7,0%. See saavutati stabiilse insuliiniannusega (40,1 RÜ). Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Toimed plasmalipiididele olid tühised. Linagliptiinravi saanud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnanes platseebo puhul täheldatule (22,2% linagliptiin; 21,2% platseebo). 24 kuu andmed linagliptiini kohta kasutamisel lisatuna metformiinile, võrreldes glimepiriidiga Uuringus, milles võrreldi linagliptiini 5 mg või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise efektiivsust ja ohutust patsientidele, kel esines ebapiisav glükeemiline kontroll metformiini monoteraapia korral, täheldati keskmisi HbA 1c taseme vähenemisi linagliptiini korral 0,16% (keskmine HbA 1c algtase 7,69%) ja glimepiriidi korral 0,36% (keskmine HbA 1c algtase 7,69%), kusjuures keskmine ravi erinevus oli 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus oli linagliptiini rühmas oluliselt madalam (7,5%) kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiiniga ravitud patsientidel esines oluline keskmine kehakaalu langus algtasemega võrreldes, kusjuures glimepiriidi saanud patsientidel esines oluline kehakaalu tõus (-1,39 vs +1,29 kg). Linagliptiin täiendava ravimina raske neerupuudulikkusega patsientidel, 12-nädalased platseebokontrollitud andmed (stabiilne foon) ja 40-nädalane platseebokontrollitud jätku-uuring (kohandatav foon). Linagliptiini efektiivsust ja ohutust hinnati ka 2. tüüpi suhkurtõve ja raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel platseeboga võrreldes 12-nädalases topeltpimedas uuringus, mille kestel hoiti glükeemilised foonravid stabiilsetena. Enamus patsiente (80,5%) said foonravina insuliini, kas ainsa ravimina või kombinatsioonis suukaudsete suhkurtõvevastaste ravimitega nagu sulfonüüluurea, gliniid ja pioglitasoon. Lisaks viidi läbi 40-nädalane jätkuravi, mille vältel olid lubatud suhkurtõvevastaste foonravimite annuste kohandamised. Linagliptiiniga kaasnesid olulised HbA 1c taseme paranemised ( 0,59% muutus 12 nädala pärast, võrreldes platseeboga) keskmise HbA 1c algtaseme 8,2% suhtes. HbA 1c tasemes täheldati 52 nädala pärast 0,72%-list erinevust platseeboga võrreldes. Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust kui platseebo patsientidel, mille võis omistada asümptomaatiliste hüpoglükeemia juhtude arvu sagenemisele linagliptiini korral. Raskete hüpoglükeemiajuhtude osas rühmadevahelised erinevused puudusid. Linagliptiin lisaravina 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus 70 aastat) Linagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi suhkurtõvega eakatel (vanus 70 aastat) hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas uuringus. Foonravina said patsiendid metformiini ja/või sulfonüüluureat ja/või insuliini. Diabeedifoonravimite annused hoiti esimese 12 nädala jooksul stabiilsetena ning pärast seda oli lubatud annuseid korrigeerida. Linagliptiiniga saavutati HbA 1c oluline paranemine ( 0,64% muutus, võrreldes platseeboga, 24 nädala pärast) keskmise 7,8% HbA 1c algtasemega võrreldes. Linagliptiiniga kaasnes ka oluline tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) taseme paranemine platseeboga võrreldes. Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. 9

10 Linagliptiini kardiovaskulaarse ja renaalse ohutuse uuring (CARMELINA) CARMELINA oli randomiseeritud uuring, milles osales 6979 patsienti, kellel oli 2. tüüpi suhkurtõbi ja suurenenud KV risk, mida tõendas kinnitatud makrovaskulaarse või neeruhaiguse anamnees, ning keda raviti 5 mg linagliptiiniga (3494) või platseeboga (3485), mis lisati HbA 1c, KV riskitegurite ja neeruhaiguse piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile. Uuringupopulatsioon hõlmas 1211 (17,4%) patsienti vanuses 75 aastat ja 4348 (62,3%) neerukahjustusega patsienti. Ligikaudu 19% populatsioonist oli egfr 45 < 60 ml/min/1,73 m 2, 28% populatsioonist oli egfr 30 < 45 ml/min/1,73 m 2 ja 15%-l oli egfr < 30 ml/min/1,73 m 2. Ravieelne keskmine HbA 1c oli 8,0%. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja) mittehalvemust. Renaalne koondtulemusnäitaja oli määratletud renaalse surma või püsiva lõppstaadiumis neeruhaiguse või egfr-i püsiva vähenemisega 40% või rohkem. Pärast 2,2-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud tavaravile lisatud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete ega neerudega seotud tüsistuste riski. 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ei täheldatud täiendava kinnitatud tulemusnäitaja, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski suurenemist võrreldes tavaraviga ilma linagliptiinita (vt tabel 2). 10

11 Tabel 2 Kardiovaskulaarsed ja renaalsed tulemusnäitajad ravirühmade kaupa uuringus CARMELINA Linagliptiin 5 mg Platseebo Riskitiheduste suhe Uuringus osalejate arv (%) Esinemissagedus 1000 PA kohta* Uuringus osalejate arv (%) Esinemissagedus 1000 PA kohta* (95% CI) Patsientide arv Esmane KV koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitteletaalse lõppega insult) Teisene renaalne koondtulemusnäitaja (renaalne surm, lõppstaadiumis neeruhaigus, egfr-i püsiv 40% vähenemine) 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89; 1,17)** 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89; 1,22) Üldsuremus 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84; 1,13) KV surm 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81; 1,14) Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74; 1,08) * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95% CI on alla 1,3 Albuminuuria progresseerumise analüüside puhul (muutus normoalbuminuuriast mikro- või makroalbuminuuriaks või mikroalbuminuuriast makroalbuminuuriaks) oli linagliptiini hinnanguline riskitiheduste suhe võrreldes platseeboga 0,86 (95% CI 0,78; 0,95). Linagliptiini kardiovaskulaarse ohutuse uuring (CAROLINA) Uuring CAROLINA oli randomiseeritud uuring 6033 varajase 2. tüüpi suhkurtõve ja suurenenud KV riski või teadaolevate tüsistustega patsientidel, keda raviti kas 5 mg linagliptiini (3023) või 1 4 mg glimepiriidiga (3010), mis lisati HbA 1c ja KV riskitegurite piirkondlike sihtväärtuste kohasele standardravile (sh foonravi metformiiniga 83% patsientidest). Uuringupopulatsiooni keskmine vanus oli 64 aastat ja see hõlmas 2030 (34%) patsienti vanuses 70 aastat. Uuringupopulatsioon hõlmas 2089 (35%) kardiovaskulaarse haigusega patsienti ja 1130 (19%) neerukahjustusega patsienti, kellel oli uuringu alguses egfr < 60 ml/min/1,73 m 2. Keskmine HbA 1c oli uuringu alguses 7,15%. Uuringu eesmärk oli näidata esmase kardiovaskulaarse tulemusnäitaja (kardiovaskulaarse surma või esmakordse, mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti (MI) või mitteletaalse lõppega insuldi koondnäitaja) mittehalvemust. Pärast 6,25-aastase mediaankestusega järelkontrolli ei suurendanud linagliptiin oluliste kardiovaskulaarsete tüsistuste riski (vt tabel 3) võrreldes glimepiridiga. Tulemused olid nii metformiini foonravi saanud kui ka mittesaanud patsientidel sarnased. 11

12 Tabel 3 Olulised kardiovaskulaarsed tüsistused ja suremus rahvirühmade kaupa uuringus CAROLINA Linagliptiin 5 g Glimepiriid (1 4 mg) Riskitiheduste suhe Uuringus osalejate arv (%) Esinemissagedus 1000 PA* kohta Uuringus osalejate arv (%) Esinemissagedus 1000 PA* kohta (95% CI) Patsientide arv Esmane KV koondtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm, mitteletaalse lõppega MI, mitteletaalse lõppega insult) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84; 1,14)** Üldsuremus 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06) KV surm 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; 1,24) Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; 1,59) * PA = patsientaasta ** Mittehalvemuse analüüs, mis näitab, et riskitiheduste suhte ülemine usalduspiir 95% CI on alla 1,3 Kogu raviperioodi ajal (ravi mediaankestus 5,9 aastat) oli mõõduka või raske hüpoglükeemiaga patsientide osakaal linagliptiiniga ravitud patsientide hulgas 6,5% versus 30,9% glimepiriidiga ravitud patsientide hulgas, rasket hüpoglükeemiat esines 0,3% linagliptiiniga ravitud patsientidest versus 2,2% glimepiriidiga ravitud patsientidest. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada linagliptiiniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2). 5.2 Farmakokineetilised omadused Linagliptiini farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud nii tervetel inimestel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon (keskmine T max ) saabus 1,5 tundi annustamisjärgselt. Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas langevad kolmefaasiliselt, omades pikka poolväärtusaega (linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast, kindlast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimi kumuleerumist. Linagliptiini kumuleerumiseks efektiivne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi, nagu on kindlaks tehtud pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste suukaudset manustamist. Pärast linagliptiini 5 mg annuse manustamist üks kord ööpäevas saabub tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast kolmandat annust. Linagliptiini plasma AUC suurenes ligikaudu 33% pärast 5 mg annuse manustamist tasakaaluseisundis, võrreldes esimese annusega. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6% ja 28,5%). Vastavalt linagliptiini kontsentratsioonist sõltuvale seondumisele DPP-4-ga on farmakokineetika, põhinedes kogu tsirkuleeriva linagliptiini kogusel, mittelineaarne. Küll aga suurenes linagliptiini plasma kogu-auc vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata aine AUC suureneb umbes annusega proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika tervetel inimestel ja 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel oli üldiselt sarnane. 12

13 Imendumine Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30%. Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka toiduga pikenes C max saavutamise aeg 2 tunni võrra ning C max vähenes 15% võrra, kuid mingit mõju AUC 0-72h -le ei täheldatud. Seoses C max ja T max muutustega ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist mõju, mistõttu linagliptiini võib manustada söögiajast olenematult. Jaotumine Koeseonduvuse tulemusena on pärast linagliptiini 5 mg veenisisest ühekordset annust tervetel inimestel tasakaaluseisundis keskmine näiline jaotusruumala ligikaudu liitrit, mis näitab, et linagliptiin jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist, vähenedes 1 nmol/l korral umbes 99%-lt kuni 75 89%-ni 30 nmol/l korral, mis kajastab DPP-4-ga seondumise küllastumist linagliptiini kontsentratsioonide tõustes. Kõrgete kontsentratsioonide puhul, kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70 80% linagliptiinist muude plasmavalkude kui DPP-4-ga järelikult 20 30% ei seondunud plasmas. Biotransformatsioon Pärast 14 C-märgistusega 10 mg linagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 5% radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eliminatsioonis teisejärgulist rolli. Avastati üks peamine metaboliit, mille suhteline kontsentratsioon tasakaaluseisundis on 13,3% linagliptiini kontsentratsioonist, mis osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ning seega ei toeta linagliptiini DPP-4 inhibeerivat toimet plasmas. Eritumine Pärast [ 14 C] linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele inimestele elimineerus ligikaudu 85% manustatud radioaktiivsusest väljaheitega (80%) või uriiniga (5%) 4 päeva jooksul pärast manustamist. Renaalne kliirens tasakaaluseisundis oli ligikaudu 70 ml/min. Patsientide erirühmad Neerupuudulikkus Erinevate astmete kroonilise neerupuudulikkusega patsientide ja normaalse tervisega kontrollisikute võrdlemiseks viidi läbi korduvannuste avatud uuring, hindamaks linagliptiini (5 mg annuse) farmakokineetikat. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kel esines neerupuudulikkus, mis oli kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergekujuliseks (50 < 80 ml/min), mõõdukaks (30 < 50 ml/min) ja raskekujuliseks (< 30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad neeruhaiguse lõppstaadiumis (ESRD) patsiendid. Lisaks võrreldi II tüüpi suhkurtõve (T2DM) ja raskekujulise neerupuudulikkusega (< 30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga T2DM tüüpi patsientidega. Kreatiniini kliirensit mõõdeti ööpäevase uriini kreatiniini kliirensi mõõtmistega või hinnati seerumi kreatiniinist Cockroft-Gaulti valemi alusel: CrCl = (140 vanus) x kehakaal/72 x seerumi kreatiniin [x 0,85 naistel], kus vanus on aastates, kehakaal kg-des ja seerumi kreatiniin mg/dl. Tasakaaluseisundis oli kergekujulise neerupuudulikkusega patsientidel linagliptiini kontsentratsioon võrreldav tervetel inimestel täheldatuga. Mõõduka neerupuudulikkuse korral täheldati kontsentratsiooni mõõdukat, umbes 1,7-kordset tõusu, võrreldes kontrollrühmaga. Raskekujulise neerupuudulikkusega T2DM patsientidel oli kontsentratsioon suurenenud umbes 1,4 korda, võrreldes tüüpinormaalse neerufunktsiooniga T2DM tüüpi patsientidega. Linagliptiini AUC prognoosid tasakaalukontsentratsiooni korral ESRD patsientidel näitasid mõõduka või raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidega võrreldavat kontsentratsiooni. Lisaks ei ole linagliptiin arvatavasti elimineeritav terapeutiliselt olulisel määral hemodialüüsi ega peritoneaaldialüüsi abil. Seega ei ole linagliptiini annust vaja kohandada neerupuudulikkuse ühegi raskusastmega patsientidel.. Maksapuudulikkus Kerge, mõõduka ja raske maksapuudulikkusega (vastavalt Child-Pugh klassifikatsioonile) ilma suhkurtõveta patsientidel oli linagliptiini keskmine AUC ja C max pärast linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist sarnane tervetel sobivatel kontrollisikutel täheldatuga. Kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega suhkurtõvega patsientidel ei ole linagliptiini annuse kohandamine vajalik. 13

14 Kehamassi indeks (KMI) Annust ei ole vaja KMI alusel kohandada. I faasi ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel ei mõjutanud KMI linagliptiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral. Enne müügiloa saamist läbiviidud kliinilised uuringud on teostatud kehamassi indeksitega 40 kg/m 2. Sugu Annust ei ole vaja soopõhiselt kohandada. I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetiliste analüüside alusel ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet. Eakad Kuni 80-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuna I ja II faasi kliiniliste uuringute populatsiooni farmakokineetilise analüüsi andmetel ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist mõju. Eakatel patsientidel ( , vanim patsient oli 78-aastane) olid nooremate inimestega võrreldavad linagliptiini kontsentratsioonid plasmas. Lapsed Laste 2. faasi uuringus uuriti 1 mg ja 5 mg linagliptiini farmakokineetikat ja farmakodünaamikat 2. tüüpi diabeediga 10- kuni < 18-aastastel lastel ja noorukitel. Täheldatud farmakokineetilised ja farmakodünaamilised vastused olid samasugused nagu täiskasvanud patsientidel. DPP-4 madalaima kontsentratsiooni inhibeerimisel toimis linagliptiin 5 mg annus paremini kui 1 mg annus (72% vs. 32%, p = 0,0050) ning tagas HbA 1c arvuliselt suurema vähenemise võrreldes ravieelsete näitajatega (-0,63% vs. -0,48%, statistiliselt ebaoluline). Tulenevalt andmekogumi piiratud iseloomust tuleb tulemusi tõlgendada ettevaatusega. Rass Annust ei ole vaja rassipõhiselt kohandada. Europiidse, hispaania, aafrika ja aasia päritoluga patsientide olemasolevate farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi põhjal ei omanud rass selget toimet linagliptiini kontsentratsioonidele plasmas. Lisaks osutusid linagliptiini farmakokineetilised tunnused jaapani ja hiina päritolu ning europiidsete tervete vabatahtlikega läbiviidud selleks ette nähtud I faasi uuringutes sarnasteks. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Linagliptiini korduvate annuste korral, mis ületasid rohkem kui 300-kordselt inimestel täheldatud kontsentratsiooni, olid hiirtel ja rottidel toksilisuse peamisteks sihtorganiteks maks, neerud ja seedetrakt. Rottidel täheldati toimeid reproduktiivse süsteemi organitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele kontsentratsioonidel, mis ületasid rohkem kui kordselt terapeutilise kontsentratsiooni. Koertel täheldati keskmiste annuste puhul tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koeraspetsiifiliseks. Rohkem kui 450-kordse terapeutilise kontsentratsiooni puhul olid Cynomolgus ahvidel toksilisuse sihtmärgiks maks, neerud, magu, reproduktiivse süsteemi organid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Rohkem kui 100-kordse terapeutilise annuse puhul oli neil ahvidel peamiseks leiuks mao ärritus. Linagliptiin ja selle peamine metaboliit ei näidanud genotoksilist potentsiaali. 2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensusuuring rottidel ja hiirtel ei andnud kartsinogeensuse tõendeid rottidel ega isashiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide oluliselt kõrgemat esinemissagedust ainult emashiirtel kõige suuremate annuste (> 200-kordne terapeutiline kontsentratsioon) korral ei peeta inimese puhul oluliseks (seletus: mitte raviga seotud, vaid ülimalt muutlikust taustafaktorite esinemissagedusest tingitud). Neil uuringuil põhinevalt ei ole inimestel kartsinogeensuse ohtu. Mittesedastatava kahjuliku efekti tasemeks (NOAEL) fertiilsuse, loote varajase arengu ja teratogeensuse osas rottidel tuvastati > 900-kordne terapeutiline annus. Rottidel tuvastati ema-, 14

15 embrüo- ja järglastoksilisuse NOAEL-na 49-kordne terapeutiline kontsentratsioon. Küülikutel ei täheldatud > kordse terapeutilise kontsentratsiooni puhul mingeid teratogeenseid toimeid. Küülikutel tuvastati embrüonaalse toksilisuse NOAEL-na 78-kordne terapeutiline kontsentratsioon ning ematoksilisuse NOAEL oli 2,1-kordne terapeutilne annus. Seega peetakse ebatõenäoliseks, et linagliptiin võiks terapeutiliste annuste puhul inimestel reproduktsiooni kahjustada. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Tableti sisu Mannitool Preželatineeritud tärklis (mais) Maisitärklis Kopovidoon Magneesiumstearaat Tableti kate Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Talk Makrogool (6000) Punane raudoksiid (E172) 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat 6.4 Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Perforeeritud alu/alu ühikannuse blistrid karpides, mis sisaldavad 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1; 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 ja 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Saksamaa 15

16 8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/11/707/001 (10 x 1 tabletti) EU/1/11/707/002 (14 x 1 tabletti) EU/1/11/707/003 (28 x 1 tabletti) EU/1/11/707/004 (30 x 1 tabletti) EU/1/11/707/005 (56 x 1 tabletti) EU/1/11/707/006 (60 x 1 tabletti) EU/1/11/707/007 (84 x 1 tabletti) EU/1/11/707/008 (90 x 1 tabletti) EU/1/11/707/009 (98 x 1 tabletti) EU/1/11/707/010 (100 x 1 tabletti) EU/1/11/707/011 (120 x 1 tabletti) 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. august 2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 22. märts TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel 16

17 II LISA A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD 17

18 A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D) Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Saksamaa Boehringer Ingelheim Ellas A.E. 5th km Paiania Markopoulo Koropi Attiki, Kreeka Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße Tittmoning Saksamaa Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress. B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD Retseptiravim. C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED Perioodilised ohutusaruanded Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis. D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele. Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada: Euroopa Ravimiameti nõudel; kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk. 18

19 III LISA PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT 19

20 A. PAKENDI MÄRGISTUS 20

21 VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISKARP 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Trajenta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Linagliptinum 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS Üks tablett sisaldab 5 mg linagliptiini. 3. ABIAINED 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 10 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 14 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 28 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 60 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 84 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 98 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 120 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti 5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D) Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 8. KÕLBLIKKUSAEG EXP 21

22 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED 10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Saksamaa 12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti EU/1/11/707/ x 1 tabletti 13. PARTII NUMBER Lot 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED 15. KASUTUSJUHEND 16. TEAVE BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) Trajenta 5 mg 17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR 2D-vöötkood Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit. 22

23 18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR INIMLOETAVAD ANDMED PC: SN: NN: 23

24 MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL BLISTRID (PERFOREERITUD) 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Trajenta 5 mg tabletid Linagliptinum 2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI Boehringer Ingelheim 3. KÕLBLIKKUSAEG EXP 4. PARTII NUMBER Lot 5. MUU 24

25 B. PAKENDI INFOLEHT 25

26 Pakendi infoleht: teave kasutajale Trajenta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Linagliptiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. - Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased. - Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiinõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4. Infolehe sisukord 1. Mis ravim on Trajenta ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Trajenta kasutamist 3. Kuidas Trajenta t kasutada 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5. Kuidas Trajenta t säilitada 6. Pakendi sisu ja muu teave 1. Mis ravim on Trajenta ja milleks seda kasutatakse Trajenta toimeaineks on linagliptiin, mis kuulub suukaudseteks suhkurtõvevastasteks ravimiteks nimetatavate ravimite rühma. Suukaudseid suhkurtõvevastaseid ravimeid kasutatakse kõrge veresuhkru sisalduse raviks. Nad aitavad organismil vähendada suhkrusisaldust teie veres. Trajenta t kasutatakse 2. tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanuil, kui haigus ei ole piisavalt hästi ohjatav ühe suukaudse suhkurtõvevastase ravimi (metformiini või sulfonüüluureadi) või ainult dieedi ja füüsilise koormusega. Trajenta t võib kasutada koos teiste suhkurtõvevastaste ravimitega nagu metformiin, sulfonüüluuread (nt glimepiriid, glipisiid), empagliflosiin või insuliin. Tähtis on, et järgiksite nõuandeid toitumise ja füüsilise aktiivsuse osas, mida saite oma arstilt või medõelt. 2. Mida on vaja teada enne Trajenta kasutamist Ärge võtke Trajenta t - kui olete linagliptiini või selle ravimi mis tahes koostisosa(de) (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Hoiatused ja ettevaatusabinõud Enne Trajenta võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega: kui teil esineb 1. tüüpi suhkurtõbi (teie organism ei tooda insuliini) või diabeetiline ketoatsidoos (suhkurtõve tüsistus kõrge veresuhkru sisalduse, kiire kaalulanguse, iivelduse või oksendamisega), sest Trajenta t ei tohi nende seisundite raviks kasutada; kui te kasutate sulfonüüluurea rühma kuuluvat suhkurtõvevastast ravimit (nt glimepiriid, glipisiid), võib arst vajalikuks pidada teil sulfonüüluurea annuse vähendamist, kui kasutate samaaegselt Trajenta t, et vältida liigset langust teie vere suhkrusisalduses; kui teil on esinenud allergilisi reaktsioone teistele ravimitele, mida kasutate vere suhkrusisalduse reguleerimiseks; kui teil on või on varem olnud kõhunäärmehaigus. Pidage nõu oma arstiga kui teil on ägeda kõhunäärmepõletiku sümptomid, nagu püsiv, tugev kõhuvalu. 26

27 Kui teil tekivad nahale villid, võib see olla põiendpemfigoidiks nimetatava haiguse tunnus. Arst võib paluda teil lõpetada Trajenta võtmine. Diabeetilised nahakahjustused on suhkurtõve sagedased tüsistused. Soovitatav on järgida arsti või meditsiiniõe poolt antud soovitusi naha ja jalgade hoolduseks. Lapsed ja noorukid Trajenta ei ole lastele ja alla 18-aastastele noorukitele soovitatav. Muud ravimid ja Trajenta Teatage oma arstile või apteekrile kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. Kindlasti peate oma arsti informeerima, kui te kasutate ravimeid, mis sisaldavad järgmisi toimeaineid: Karbamasepiin, fenobarbitaal või fenütoiin. Neid võidakse kasutada krambihoogude või kroonilise valu raviks. Rifampitsiin. See on antibiootikum, mida kasutatakse infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks. Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Ei ole teada, kas Trajenta on lootele kahjulik. Seetõttu on raseduse ajal soovitatav Trajenta kasutamist vältida. Ei ole teada, kas Trajenta eritub rinnapiima. Teie arst peab otsustama, kas katkestada imetamine või katkestada/hoiduda ravist Trajenta ga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Trajenta mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele puudub või on ebaoluline. Trajenta kasutamine kombinatsioonis sulfonüüluurea rühma ravimitega ja/või insuliiniga võib põhjustada liiga madalat vere suhkrusisaldust (hüpoglükeemiat), mis võib mõjutada teie autojuhtimise, masinate käsitsemise või ebakindlal pinnal töötamise võimet. Siiski on soovitatav hüpoglükeemia tekkeriski vähendamiseks teostada sagedamini vere suhkrusisalduse analüüse, eriti juhul, kui Trajenta t kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluurea ja/või insuliiniga. 3. Kuidas Trajenta t kasutada Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Trajenta soovitatav annus on üks 5 mg tablett üks kord ööpäevas. Ravimit Trajenta võib kasutada koos toiduga või ilma. Arst võib Trajenta määrata koos teise suukaudse suhkurtõvevastase ravimiga. Pidage meeles, et peate teist ravimit võtma nii, nagu arst on teile määranud, et saavutada parim tulemus oma tervise heaks. Kui te võtate Trajenta t rohkem kui ette nähtud Kui olete võtnud Trajenta t rohkem, kui teile oli määratud, võtke kiiresti ühendust arstiga. Kui te unustate Trajenta t võtta Kui olete unustanud Trajenta annuse võtta, siis võtke see niipea, kui see teile meenub. Kui juba on kätte jõudmas järgmise annuse aeg, siis jätke vahelejäänud annus võtmata. 27