DIABEET ja NEER Pille Pärnakivi LTKH endokrinoloog Helsinki study 1997 1
Diabeedi hind USAs 2012 245 miljardit $ (176 miljardit $ otsesed med kulud + 69 miljardit $ langenud tootlikkuse tõttu) Meditsiini kulutustest: 43% statsionaarne ravi 18% ordineeritud ravimid tüsistuste raviks 12% antidiabeetilised ravimid ja abivahendid 9% arstivisiidid 8% õendus - hooldusteenus 2
Tüsistused e. kaasuvad haigused on põhiline probleem ravis Mikrovaskulaarsed Retinopaatia Neuropaatia Nefropaatia Makrovaskulaarsed Isheemiatõbi Tserebrovaskulaarsed haigused 1 Klein et al., 1996 Diabeet põhjustab ca 30 40% lõppstaadiumi neeruhaigusest (neerupuudulikkusest) 3
Võtmepunktid neerupuudulikkuse ohjamisel Glükeemiline kontroll RR ohjamine Toidus soola piiramine Kaugelearenenud juhul P ja K piiramine Tänaste ravimite farmakoloogilised eesmärgid 2. tüüpi diabeedi ravis GLP-1 retseptorite agonistid Parandavad pankrease glükoositundlikkust, aeglustavad mao tühjenemist, soodustavad täiskõhutunnet, mõjutab isukeskust ajus DPP-4 inhibiitorid Pikendavad GLP-1 toimet, mille tulemusel paraneb pankrease saarekeste glükoositundlikkus Tiasolidiindioonid Vähendavad lipolüüsi rasvkoes, suurendavad glükoosi omastamist skeletilihastes ja vähendavad glükoosi produktsiooni Sulfonüüluurea Suurendavad insuliini sekretsiooni pankrease - rakkudes SGLT-2 inhibiitorid Väheneb renaalne glükoosi lävi, suureneb glükoosi ekskretsioon uriiniga Gliniidid Suurendavad insuliini sekretsiooni pakrease -rakkudes DDP-4=dipeptidüülpeptidaas4; GLP-1=glükagoonitaoline peptiid1 Adapteeritud Cheng AY, Fantus IG. CMAJ 2005;172:213 26. Ahrén B, Foley JE. Int J Clin Pract 2008;62:8 14. Kim Y, Babu AR. Diabetes Metab Syndr Obes 2012;5:313 27 Item code: G11404192946. Date of preparation: March 2014. 2014 Novartis Pharma AG, CH-4002 Basel, Switzerland. -glükosidaasi inhibiitorid Aeglustavad intestinaalset süsivesikute imendumist 4
Suukaudsete diabeediravimite toimekohad TZD DPP4 inh. SU TZD DPP4 inh. HÜPERGLÜKEEMIA SGLT2 inhibiitorid Metformiin TZD TZD Metformiin : GLP-1 retseptori agonist TZD: tiasoliindioon DPP4 inh.: DPP4 inhibiitor SU: sulfonüüluurea SGLT2: naatriumist sõltuv glükoosi kaastransportija 2 Adapt. DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773 95. Neerudel on 3 peamist toimet glükoosi tasakaalu hoidmisel 1 2 Glükoosi tootmine (~55 g päevas) Neeru koores toimub glükoosi tootmine glükoneogeneesi teel Glükoosi lagundamine (~25 30 g päevas) Neerude enese energiavajaduse katmiseks, peamiselt neerude säsis Neeru koor Neeru säsi 3 Glükoosi filtreerimine ja reabsorptsioon Glükoosi filtreerimine toimub neerupäsmakestes (glomeerulustes) Glükoosi tagasiimendumine glomerulaarfiltraadist neerutorukestes (tuubulites) ca 180 g päevas Nefron Kui veresuhkru tase on kõrgem kui võimalik max reabsorptsioon (TmGmax), umbes 10 11 mmol/l, siis glükoos eritub uriini1,2 1. Gerich JE. Diabetes Med. doi:10.1111/j.1464-5491. 2009;02894.x 2. Wright EM, et al. J Int Med. 2007;261:32-43. 5
Neerud filtreerivad ja resorbeerivad 180 g glükoosi päevas 180 g glükoosi filtreeritakse iga päev Glomeerulus Proksimaalne vääniline toruke Distaalne vääniline toruke Kogumistoruke S1 S2 Glükoosi filtratsioon SGLT2 90% SGLT1 10% S3 Glükoosi reabsorptsioon Kuni ~90% glükoosist resorbeerub S1/S2 segmentides ~10% glükoosist resorbeerub prox neerutorukese S3 segmendis Henle ling Minimaalne glükoosi eritumine Spetsiaalsed glükoosi transportvalgud (SGLT) vastutavad glükoosi reabsorptsiooni eest neerudes Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237 246. 11 SGLT2 inhibeerimine vähendab glükoosi tagasiimendumist neerudes ja suurendab glükoosi eritumist uriiniga Glomeerulus Proksimaalne neerutoruke Distaalne neerutoruke Kogumistoruke Glükoosi filtreerimine S1 SGLT2 SGLT1 S3 Glükoosi tagasiimendumise vähenemine SGLT2 inhibiitor Henle ling Suurenenud glükoosi eritumine Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; Han S. Diabetes 2008;57:1723 1729. 12 6
Dapagliflosiini toimed Dapagliflosiin inhibeerib SGLT2, mille toimel ülemäärane glükoos eritub uriiniga ja sellega saavutatakse 1 oluline HbA 1c alanemine 2 lisaks kehakaalu langus ja vererõhu alanemine 2 Dapagliflosiin toimib insuliinist sõltumatult 2 Toime ei sõltu β- rakkude töövõimest Võimalik kasutada erinevas diabeedi raskusastmes patsientidel ja lisada erinevatele diabeediravimitele Madal hüpoglükeemia risk 1. List JF, et al. Diabetes Care 2009;32:650 7; 2. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223 33 Dapagliflosiini toimed Glükoureetiline toime pärast esimese annuse manustamist; püsib 24 tundi neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk sõltub vere glükoosisisaldusest ja neerufunktsioonist (GFR) 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini 10 mg/ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, näidati glükoosi püsivat eritumist eritub 70 g glükoosi ööpäevas (vastavalt 280 kcal) Glükoosi ja naatriumi kaastranspordi inhibeerimisega dapagliflosiini poolt kaasneb kerge diureesi suurenemine ja mööduv natriurees Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosi taset plasmas 7
Genitaalinfektsioonid ja kuseteede infektsioonid (UTI) Enamus infektsioone olid kerge või keskmise raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi katkestamine. Vulvovaginiiti, balaniiti ja nendega seotud genitaalinfektsioone* täheldati 4,8%-l dapagliflosiini kasutanud patsientidest. Esinemine 24. nädalal Genitaalinfektsioonid Kokku Meestel Naistel UTI-d Dapagliflosiin 10 mg 4,8 % 2,7% 6,9 % 4,3 % Platseebo 0,9 % 0,3% 1,5 % 3,7 % Püelonefriidiesinemine oli harv ja sarnanes platseebogrupile Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid hõlmavad järgnevaid eelnevalt määratletud eelistatavaid termineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon, balaniit, genitaalne seeninfektsioon, vulvovaginaalkandidoos, vulvovaginiit, Candida-põhjustatud balaniit, genitaalkandidoos, genitaalinfektsioon, meeste genitaalinfektsioon, peeniseinfektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit, vulvaarabstsess FORXIGA (dapagliflosiin) SPC SGLT2 INHIBIITORID Selektiivselt inhibeeritakse SGLT2, mis viib liigse glükoosi väljutamisele neerude poolt Dapagliflosiin 10 mg Empagliflosiin 10 mg 25 mg 8
Kokkuvõtteks Dapagliflosiin - esimene SGLT2 inhibiitor Vähendab veresuhkrut sõltumatult insuliinist HbA 1c oluline vähenemine 1 Lisakasuna kehakaalu ja vererõhu langus 1 Vähene hüpoglükeemia risk 1 Üks annus kõigile: 10 mg üks kord päevas tablett, mistahes ajal 2 * Sobib erineva diabeedi raskusastmega patsientidele ning sobib kombineerimiseks teiste diabeediravimitega. Lisakasuna Vererõhu langus Vähendab HbA 1c Lisakasuna Kehakaalu langus *Mõõduka või raske maksakahjustusega haigetel on algannus 5 mg, mida võib hea taluvuse korral suurendada 10 mg-ni. 1. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223 33; 2. FORXIGA (dapagliflosiin) SPC 9