EE - EP B1 KIRJELDUS

Väljavõte

1

2

3 EE - EP B1 KIRJELDUS LEIUTISE VALDKOND [0001] Leiutis käsitleb teatavaid asendatud arüül- ja heteroarüülderivaate, mis on glükoosi metabolismi modulaatoriteks. Seega on leiutisekohased ühendid kasulikud metabolismiga seostatavate haiguste, nagu diabeet ja rasvumine, ja nendega kaasnevate komplikatsioonide ravis. LEIUTISE TAUST [0002] Diabetes mellitus on raske haigus, mis mõjutab kogu maailmas üle 100 miljoni inimese. Ameerika Ühendriikides on üle 12 miljoni diabeetiku, igal aastal diagnoositakse uut haigusjuhtu. [0003] Diabetes mellitus on diagnostiline termin haiguste rühma jaoks, mida iseloomustab glükoosi ebanormaalne homeostaas, mille tagajärjeks on vere suhkrusisalduse suurenemine. Diabeedil on olemas mitu tüüpi, kuid kaks kõige tavalisemat on I tüüp (nimetatakse ka insuliinsõltuv diabeet või IDDM) ja II tüüp (nimetatakse ka insuliinsõltumatu diabeet või NIDDM). [0004] Diabeedi erinevate tüüpide etioloogia ei ole sama, kuid iga diabeedihaige korral on ühised kaks asja: glükoosi üleproduktsioon maksas ja vähenenud või puuduv võime glükoosi viimiseks verest rakkudesse, kus see muutub organismi esmaseks energiaallikaks. [0005] Diabeedita inimestel viib glükoosi verest organismi rakkudesse insuliin, pankreases sünteesitav hormoon. Diabeedihaigetel ei toimu insuliini sünteesi või ei ole nad võimelised produtseeritud insuliini efektiivselt kasutama ja seetõttu ei ole neil võimalik glükoosi üleminek rakkudesse. Glükoos akumuleerub veres ja tekib hüperglükeemiaks nimetatav seisund, mis võib aja jooksul põhjustada tõsiseid terviseprobleeme. [0006] Diabeet on sündroom, millel on omavahel seotud metaboolsed, vaskulaarsed ja neuropaatilised komponendid. Metaboolne sündroom, mida tavaliselt iseloomustatakse hüperglükeemia abil, hõlmab muutusi sahhariidide, rasvade ja valkude metabolismis, mida põhjustab insuliini puuduv või oluliselt vähenenud insuliini sekretsioon ja/või insuliini ebaefektiivne toime. Vaskulaarne sündroom hõlmab ebanormaalsusi veresoontes, mis põhjustavad kardio-

4 2 vaskulaarseid, retinaalseid ja renaalseid komplikatsioone. Samuti on diabeedi sündroomi osaks ebanormaalsused perifeerses ja autonoomses närvisüsteemis. [0007] IDDM-i all kannatavad inimesed, kes moodustavad diabeedihaigetest ligikaudu 5 kuni 10%, ei suuda produtseerida insuliini ja seetõttu peavad nad veres normaalse glükoosisisalduse säilitamiseks süstima insuliini. IDDM-i iseloomustab endogeense insuliiniproduktsiooni madal või mittemääratav tase, mille põhjuseks on insuliini produtseerivate pankrease β-rakkude hävimine, see on tunnus, mis võimaldab kõige lihtsamalt eristada IDDM-i ja NIDDM-i. IDDM, mida nimetatakse ka noorpõlves algavaks diabeediks, tabab võrdsel määral noori ja vanemaid täiskasvanuid. [0008] Ligikaudu 90 kuni 95% diabeedihaigetel inimestel on II tüüpi diabeet (ehk NIDDM). NIDDM-iga isikud produtseerivad insuliini, kuid nende organismi rakud on insuliini suhtes resistentsed: rakud ei suuda õigesti reageerida hormoonile ja seetõttu akumuleerub glükoos veres. NIDDM-ile on iseloomulik suhteline mittevastavus endogeense insuliiniproduktsiooni ja insuliinivajaduse vahel, mis viib veres glükoosisisalduse suurenemisele. Erinevalt IDDM-ist on NIDDM-i korral alati olemas teataval määral endogeense insuliini produktsioon, paljudel NIDDM-iga patsientidel on veres insuliinisisaldus normaalne või isegi suurenenud, samal ajal on teistel NIDDM-iga patsientidel insuliini produktsioon ebapiisav (Rotwein, R. et al., N. Engl. J. Med., 308, (1983)). Suurem osa NIDDM diagnoosiga inimesi on 30 aastased või vanemad ja pool kõigist uutest haigusjuhtudest esineb 55 aastastel või vanematel. Võrreldes valgesse rassi kuuluvate ja Aasia päritoluga inimestega on NIDDM sagedasem Ameerika põliselanike, afro-ameeriklaste, latiinode ja hispaania päritoluga inimeste hulgas. Lisaks võib haigus alata salakavalalt või isegi kliiniliste ilminguteta, mis raskendab diagnoosimist. [0009] NIDDM-ist põhjustatud esmased patogeensed kahjustused on jäänud vaevumärgatavateks. Mitmete arvates on algsündmuseks perifeersete kudede esmane insuliiniresistentsus. Seda seisukohta toetavad geneetilised epidemioloogilised uuringud. Analoogiliselt on NIDDM-i korral esinevaks esmaseks häireks peetud ebanormaalsusi insuliini sekretsioonil. On tõenäoline, et need mõlemad nähud on olulised osalejad haiguslikus protsessis (Rimoin, D. L. et. al., Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics, 3rd Ed. 1, (1996)). [0010] Paljud NIDDM-iga inimesed on istuva eluviisiga ja rasvunud, nende kehamass on ligikaudu 20% suurem nende kasvule ja kehaehitusele vastavast soovituslikust massist.

5 3 Lisaks iseloomustab rasvumust hüperinsulineemia ja insuliiniresistentsus, tunnus, mis kaasneb NIDDM-i, hüpertensiooni ja ateroskleroosiga. [0011] Rasvumus ja diabeet on industriaalühiskonna inimeste korral üheks kõige sagedasemaks terviseprobleemiks. Tööstuslikult arenenud riikides on kolmandik populatsioonist vähemalt 20% ulatuses ülekaalulised. Ameerika Ühendriikides on rasvunud inimeste arv suurenenud 25% aastate lõpul kuni 33% aastate alguses. Rasvumus on kõige olulisem NIDDM-i riskitegur. Rasvumuse määratlused on erinevad, kuid tavaliselt vaadeldakse rasvununa inimest, kelle mass on vähemalt 20% suurem tema kasvule ja kehaehitusele vastavast soovituslikust massist. Risk NIDDM-i väljakujunemiseks on kolm korda suurem 30% ülekaalulisusega isikutel ja kolmveerand NIDDM-iga isikutest on ülekaalulised. [0012] Rasvumus, mis on saadavate kalorite ja kulutatud energia tasakaalustamatuse tagajärg, on väga tugevas korrelatsioonis insuliiniresistentsuse ja diabeediga katseloomade ja inimeste korral. Siiski ei ole rasvumus-diabeedi sündroomis osalevad molekulaarsed mehhanismid selged. Rasvumuse varases arengustaadiumis tasakaalustab insuliini sekretsiooni suurenemine insuliiniresistentsust ja kaitseb patsiente hüperglükeemia eest (Le Stunff et al., Diabetes, 43, (1989)). Kuid mõne aastakümne pärast halveneb β-rakkude talitlus ja insuliinsõltumatu diabeet kujune välja ligikaudu 20% rasvunud populatsioonist (Pederson, P., Diab. Metab. Rev., 5, (1989), Brancati, F. L. et al., Arch. Intern. Med., 159, (1999)). Tingituna valdavast esinemisest kaasaegses ühiskonnas on rasvumus muutunud NIDDM-i peamiseks riskiteguriks (Hill, J. O. et al., Science, 280, (1998)). Siiski on jäänud välja selgitamata need tegurid, mis põhjustavad osadel patsientidel kalduvuse muutustele insuliini sekretsioonis vastusena rasva akumuleerumisele. [0013] See, kas keegi kuulub ülekaaluliste või rasvunute hulka, on tavaliselt määratud nende kehamassi indeksi (KMI) alusel, mis arvutatakse keha massi (kg) jagamisel pikkuse ruuduga (m 2 ). Seega on KMI ühikuks kg/m 2 ja on võimalik arvutada KMI vahemikku, mis seostub minimaalse suremusega vanuse iga kümnendi puhul. Ülekaalulisus on määratletud KMI vahemikuga kg/m 2 ning rasvumisele vastab KMI väärtus üle 30 kg/m 2 (vaadake alljärgnevat tabelit). Probleemiks sellise määratluse juures on, et siin ei võeta arvesse keha massis lihaste ja rasva (rasvkoe) suhet. Selle arvestamiseks võib rasvumist määratleda ka keha rasvasisalduse alusel: üle 25% ja 30% vastavalt meestel ja naistel.

6 4 KAALU KLASSIFITSEERIMINE KEHAMASSI INDEKSI (KMI) ALUSEL [0014] KMI KLASSIFIKATSIOON <18,5 Alakaaluline 18,5 24,9 Normaalne 25,0 29,9 Ülekaaluline 30,0 34,9 Rasvumus (I klass) 35,0 39,9 Rasvumus (II klass) >40 Erakordne rasvumus (III klass) [0015] KMI suurenemisel on suurem oht surra mitmesugustel muudest riskiteguritest mitteolenevatel põhjustel. Rasvumusega kaasnevad kõige tavalisemad haigused on kardiovaskulaarsed haigused (eelkõige hüpertensioon), diabeet (rasvumine soodustab diabeedi arengut), sapipõiehaigused (eelkõige vähk) ja reproduktiivse funktsiooniga seotud haigused. Uuringud on näidanud, et isegi mõõduka kehamassi vähenemisega võib kaasneda südame pärgarteritega seotud haiguste tekkeohu märgatav vähenemine. [0016] Rasvumusevastaste toimeainetena turustatavate ühendite hulka kuuluvad orlistaat (XENICAL ) ja sibutramiin. Orlistaat (lipaasi inhibiitor) inhibeerib vahetult rasvade imendumist ja sellel on kalduvus põhjustada sageli ebameeldivaid (kuid suhteliselt kahjutuid) kõrvaltoimeid nagu näiteks kõhulahtisus. Sibutramiin (5-HT/noradrenaliini tagasihaarde segainhibiitor) võib mõnedel patsientidel tõsta vererõhku ja suurendada südame löögisagedust. Serotoniini vabastamise/tagasihaarde inhibiitorite fenfluramiini (Pondimin ) ja deksfenfluramiini (Redux ) korral on teatatud toimest vähendada söögiisu ja keha massi pikemaajalisel (üle 6 kuu) kasutamisel. Siiski on mõlemad tooted müügilt kõrvaldatud pärast seda, kui teatati nende kasutamisega seotud esialgsetest häirivatest ilmingutest südameklappide töös. Seetõttu on vajadus ohutuma rasvumusevastase toimeaine väljatöötamise järele. [0017] Samuti suurendab rasvumus märgatavalt kardiovaskulaarsete haiguste väljakujunemise riski. Rasvumusest indutseeritud kardiovaskulaarsete komplikatsioonide hulgas on esikohal koronaarne puudulikkus, ateromatoosne haigus ja südamepuudulikkus. On hinnatud, et kui kogu populatsioon oleks ideaalse kehamassiga, siis väheneks koronaarse puudulikkuse risk 25% ja südamepuudulikkuse ning tserebraal-vaskulaarsete haigusjuhtude arv 35%. Koronaarsete haiguste esinemissagedus on kahekordne nende alla 50 aasta vanuste isikute hulgas,

7 5 kellel on 30% ülekaalulisus. Diabeetikud seisavad silmitsi 30% võrra lühema elueaga. Üle 45 aasta vanused diabeedihaiged inimesed haigestuvad võrreldes diabeedita inimestega ligikaudu kolm korda sagedamini olulistesse südamehaigustesse ja kuni viis korda sagedamini esineb neil ajurabandust. Need leiud rõhutavad NIDDM-i ja koronaarsete südamehaiguste riskitegurite vahelist seost ning ühtse lähenemisviisi võimalikku väärtust nende seisundite ennetamisele, mis põhineb nende seisundite ennetamisel rasvumuse ennetamisega (Perry, I. J. et al., BMJ 310, (1995)). [0018] Diabeet osaleb samuti neeruhaiguste, silmahaiguste ja närvisüsteemiga seotud probleemide väljakujunemises. Neeruhaigus, mida nimetatakse ka neuropaatiaks, esineb siis, kui neeru "filtermehhanism" on kahjustatud ja uriini satub liigses koguses valke, võimalik on isegi neerude talitluse lakkamine. Diabeet on silmapõhjas oleva võrkkesta kahjustuste peamiseks põhjuseks ja suurendab katarakti ja glaukoomi tekke riski. Lõpuks seostub diabeet närvikahjustustega, eelkõige reies ja labajalgadel, millega kaasneb valulikkus ja mis võib põhjustada tõsiseid nakkusi. Kokkuvõttes on diabeediga kaasnevad komplikatsioonid rahva üheks peamiseks surma põhjuseks. LEIUTISE KOKKUVÕTE [0019] Leiutis käsitleb GPCR-iga, mida siin nimetatakse ka RUP3, seonduvaid ja selle aktiivsust moduleerivaid ühendeid ning nende kasutamist. Termin RUP3 hõlmab siin kasutatuna geenipangas (GeneBank) ligipääsunumbriga AY inimesel esinevaid järjestusi, selle looduses esinevaid alleelseid variante, imetajate ortolooge ja selle rekombinantseid mutante. Leiutisekohaste ühendite skriinimiseks ja testimiseks kasutatav inimese eelistatav RUP3 vastab nukleotiidjärjestusele SEQ ID nr 1 ja vastavale aminohapete järjestusele SEQ ID nr 2. [0020] Leiutise üks aspekt hõlmab teatavaid asendatud arüül- ja heteroarüülderivaate, mis vastavad valemile (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetavale soolale, solvaadile, hüdraadile või N-oksiidile,

8 6 milles A 1 ja A 2 on mõlemad rühmad -CH 2 CH 2 -, ning igas rühmas A 1 ja A 2 on soovi korral asendusrühmana 1, 2, 3 või 4 metüülrühma, D on rühm CR 1 R 2 või NR 2, milles R 1 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad H, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alkoksürühm, halogeeniaatom ja hüdroksüülrühm, E on N või rühm CR 3, milles R 3 on H või (C 1 6 )alküülrühm, --- on üksikside, K puudub, on (C 3 6 )tsükloalküleen- või (C 1 3 )alküleenrühm, milles on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alkoksü-, karboksüülrühm ja halogeeniaatom, Q 1 on rühm NR 4, O, S, S(O) või S(O) 2, milles R 4 on H, (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )alküül-, (C 2-6 )alkenüül-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 3 7 )tsükloalküül- või (C 3 7 )tsükloalküül(c 1 3 )alküleenrühm, milles (C 1 6 )alküülrühmas on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 6 )atsüül-, (C 1-6 )- atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )- alküülureüül-, amino-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühm, Q 2 puudub, on rühm N-R 5 või O, milles R 5 on H, (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )alküül-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 3 7 )tsükloalküül- või (C 3 7 )tsükloalküül(c 1 3 )alküleenrühm, milles (C 1 6 )- alküülrühmas on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, di(c 1-6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )- tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültio-

9 7 karboksamido-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülaminoja nitrorühm, W on CH, X on N või rühm CR 6, Y on N või rühm CR 7, Z on N, V puudub, on (C 1-3 )heteroalküleen- või (C 1 3 )alküleenrühm, milles mõlemas on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 3 )alküül-, (C 1 6 )alkoksü-, karboksüül-, tsüano-, (C 1 3 )haloalküülrühm ja halogeeniaatom, R 6, R 7 ja R 8 on kõik üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad H, (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )- alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1-6 )alküülureüül-, amino-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühm, milles (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alküül-, (C 2 6 )alkünüül- ja (C 3 6 )tsükloalküülrühmas on kõigis soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 6 )atsüül-, (C 1-6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )- alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1-6 )alküülsulfonüül-, (C 1-6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühm, Ar on fenüül-, naftüül-, püridüül-, bensofuranüül-, pürasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, triasinüül-, kinoliin-, bensoksasool-, bensotiasool-, 1H-bensimidasool-, isokinoliin-, kinaso-

10 8 liin-, kinoksaliin-, pürrool- või indoolrühm, milles on soovi korral asendusrühmadeks R 9, R 10, R 11, R 12, ja R 13, R 9 on valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüülsulfoonamiid-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, arüül-, arüülkarbonüül-, arüülsulfonüül-, di(c 1 6 )alküülamino-, karbaamimidoüül-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamiid-, guanidiin-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, heterotsüklüül-, heterotsüklüülsulfonüül-, heteroarüül-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino-, nitro-, (C 3 6 )oksotsükloalküül-, fenoksü-, sulfoonamiidrühm, sulfoonhappele vastav rühm ja tioolrühm, ja milles igas rühmas R 9 on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüülsulfoonamiid-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküül-sulfonüül-, (C 1-6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1-6)alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, arüül-, arüülkarbonüül-, arüülsulfonüül-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamido-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1-6)haloalküültio-, heteroarüül-, heteroarüülkarbonüül-, heteroarüülsulfonüül-, heterotsüklüül-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühm, R 10, R 11, R 12 ja R 13 on üksteisest sõltumatult valitud rühmast, kuhu kuuluvad (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )- alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1-6 )alküülureüül-, amino-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamido-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüd-

11 9 roksüül-, hüdroksüülamino-, nitro- ja tioolrühm, või kaks külgnevat rühma R 10, R 11, R 12 ja R 13 moodustavad nendega seotud aatomitega 5-, 6- või 7-lülilise tsükloalküül-, 5-, 6- või 7-lülilise tsükloalkenüül- või 5-, 6- või 7-lülilise heterotsüklüülrühma, milles 5-, 6- või 7-lülilises rühmas on soovi korral asendusrühmana halogeeniaatom või oksorühm, ja kas R 2 on arüül-, arüülkarbonüül-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, (C 3 7 )tsükloalkoksükarbonüül-, heteroarüül- või heteroarüülkarbonüülrühm, igaühes on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2-6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, arüül-, di(c 1 6 )alküülamino-, karbo(c 1 6 )alkoksü-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )- alküültiokarboksamido-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühma, halogeeniaatomi, (C 1 6 )- haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, heterotsüklüül-, heteroarüül-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino-, nitro- ja tioolrühma hulgast, või R 2 on (C 1 6 )alkoksükarbonüülrühm, (C 1 6 )alkoksükarbonüülrühm, milles on asendusrühmana (C 3 6 )tsükloalküül-, (C 3 7 )tsükloalkoksükarbonüülrühm või heteroarüül(c 1 3 )alküleenrühm, milles on soovi korral asendusrühmana 1, 2 või 3 (C 1 6 )alküülrühma, eeldusel, et ühend ei ole 4-[6-(2-fluoro-4-metaansulfonüülfenoksü)pürimidiin-4-üüloksü]- piperidiin-1-karboksüülhappe isopropüülester. [0021] Leiutise üks aspekt käsitleb valemiga (I) ühendeid ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli, solvate, hüdraate ja N-oksiide milles,

12 10 A 1 ja A 2 on üksteisest sõltumatult (C 1 3 )alküleenrühmad, milles on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 6 )alküül-, (C 1-6 )alkoksü- ja karboksüülrühma hulgast, D on rühm CR 1 R 2, milles R 1 on valitud H, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alkoksürühma, halogeeniaatomi ja hüdroksüülrühma hulgast, E on N, C või rühm CR 3, milles R 3 on H või (C 1 6 )alküülrühm, --- on üksikside, kui E on N või rühm CR 3, või kaksikside, kui E on C, K puudub, on (C 3 6 )tsükloalküleen- või (C 1 3 )alküleenrühm, milles on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 6 )alküül-, (C 1-6 )alkoksü-, karboksüül-, tsüanorühma ja halogeeniaatomi hulgast, Q 1 on NH, Q 2 puudub, W on CH, X on N või rühm CR 6, Y on N või rühm CR 7, Z on N, V puudub, on (C 1-3 )heteroalküleen- või (C 1 3 )alküleenrühm, milles mõlemas on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 3 )- alküül-, (C 1 6 )alkoksü-, karboksüül-, tsüano-, (C 1 3 )haloalküülrühma ja halogeeniaatomi hulgast, R 6, R 7 ja R 8 on kõik üksteisest sõltumatult valitud H, (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2-6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1-6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamido-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühma, halogeeniaatomi, (C 1 6 )- haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühma hulgast, milles (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alküül-, (C 2 6 )alkünüül- ja (C 3 6 )tsükloalküülrühmas on igaühes soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkü-

13 11 nüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, di(c 1-6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )- tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühma, halogeeniaatomi, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühma hulgast, Ar on fenüül-, naftüül-, püridüül-, bensofuranüül-, pürasinüül-, püridasinüül-, pürimidinüül-, triasinüül-, kinoliin-, bensoksasool-, bensotiasool-, 1H-bensimidasool-, isokinoliin-, kinasoliin-, kinoksaliin-, pürrool- või indoolrühm, milles on soovi korral asendusrühmadeks R 9, R 10, R 11, R 12, ja R 13, R 9 on valitud (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüülsulfoonamiid-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1-6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1-6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, arüül-, arüülkarbonüül-, arüülsulfonüül-, di(c 1 6 )alküülamino-, karbaamimidoüül-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamido-, guanidiin-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühma, halogeeniaatomi, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, heterotsüklüül-, heterotsüklüülsulfonüül-, heteroarüül-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino-, nitro-, (C 3 6 )oksotsükloalküül-, fenoksü-, sulfoonamiidrühma, sulfoonhappele vastav rühma ja tioolrühma, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )- haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühma hulgast, ja milles igas rühmas R 9 on soovi korral asendusrühmana üks või mitu asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1-6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüülsulfoonamiid-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2 6 )alkünüül-, (C 1 6 )- alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1 6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1-6)alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, arüül-, arüülkarbonüül-, arüülsulfonüül-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1-6 )alküültiokarboksamido-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühma, halogeeniaatomi, (C 1 6 )haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1-6)haloalküültio-,

14 12 heteroarüül-, heteroarüülkarbonüül-, heteroarüülsulfonüül-, heterotsüklüül-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino- ja nitrorühma hulgast, R 10, R 11, R 12 ja R 13 on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 6 )atsüül-, (C 1 6 )atsüüloksü-, (C 2 6 )- alkenüül-, (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alküülkarboksamiid-, (C 2-6 )alkünüül-, (C 1 6 )alküülsulfoonamiid-, (C 1 6 )alküülsulfinüül-, (C 1 6 )alküülsulfonüül-, (C 1-6 )alküültio-, (C 1 6 )alküültiokarboksamiid-, (C 1 6 )alküültioureüül-, (C 1 6 )alküülureüül-, amino-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksamiid-, karboksüül-, tsüano-, (C 3 6 )tsükloalküül-, di(c 1 6 )alküülkarboksamiid-, di(c 1 6 )alküülsulfoonamiid-, di(c 1 6 )alküültiokarboksamido-, (C 1 6 )haloalkoksü-, (C 1 6 )haloalküülrühm, halogeeniaatom, (C 1 6 )- haloalküülsulfinüül-, (C 1 6 )haloalküülsulfonüül-, (C 1 6 )haloalküültio-, hüdroksüül-, hüdroksüülamino-, nitro- ja tioolrühma hulgast, või kaks külgnevat rühma R 10, R 11, R 12 ja R 13 moodustavad nendega seotud aatomitega 5-, 6- või 7-lülilise tsükloalküül-, 5-, 6- või 7-lülilise tsükloalkenüül- või 5-, 6- või 7-lülilise heterotsüklüülrühma, milles 5-, 6- või 7-lülilises rühmas on soovi korral asendusrühmana halogeeniaatom või oksorühm, ja R 2 on valitud (C 1 6 )alküül-, arüül-, arüüloksü-, heteroarüül- ja heteroarüüloksürühma hulgast, mille rühmas R 2 on soovi korral asendusrühmana 1, 2, 3, 4 või 5 asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 6 )alkoksü-, (C 1 6 )alküül-, (C 1 6 )alküülamino-, amino-, di(c 1 6 )alküülamino-, (C 1 6 )alkoksükarbonüül-, karboksüülrühma, halogeeniaatomi ja heteroarüülrühma hulgast ja mille (C 1 6 )alküülrühmas on täiendavalt soovi korral asendusrühmana 1, 2 või 3 asendusrühma, mis on üksteisest sõltumatult valitud (C 1 6 )alküülamino-, di(c 1 6 )- alküülamino-, (C 3 6 )tsükloalküülrühma ja halogeeniaatomi hulgast. [0022] Leiutise üks aspekt käsitleb ravimkoostisi, mis sisaldavad vähemalt üht leiutisekohast ühendit ja farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat. [0023] Siin on kirjeldatud indiviidil metabolismiga seostatavate haiguste ravi meetodid, mis hõlmavad sellist ravi vajavale indiviidile leiutisekohase ühendi või selle ravimkoostise manustamist terapeutiliselt toimivas koguses. [0024] Siin on kirjeldatud indiviidil söögiisu vähendamise meetodid, mis hõlmavad seda vajavale indiviidile leiutisekohase ühendi või selle ravimkoostise manustamist terapeutiliselt toimivas koguses.

15 13 [0025] Siin on kirjeldatud indiviidil küllastustunde esilekutsumise meetodid, mis hõlmavad seda vajavale indiviidile leiutisekohase ühendi või selle ravimkoostise manustamist terapeutiliselt toimivas koguses. [0026] Siin on kirjeldatud indiviidi kehamassi juurdekasvu reguleerimise või selle vähendamise meetodid, mis hõlmavad seda vajavale indiviidile leiutisekohase ühendi või selle ravimkoostise manustamist terapeutiliselt toimivas koguses. [0027] Siin on kirjeldatud indiviidil RUP3-retseptori moduleerimise meetodid, mis hõlmavad retseptori kokkuviimist leiutisekohase ühendiga. Mõne teostuse korral on ühend RUP3- retseptori agonist. Mõne teostuse korral on RUP3-retseptori moduleerimine metabolismiga seostatava haiguse raviks. [0028] Siin on kirjeldatud indiviidil RUP3-retseptori moduleerimise meetodid, mis hõlmavad retseptori kokkuviimist leiutisekohase ühendiga, kusjuures RUP3-retseptori moduleerimine vähendab indiviidi söögiisu. [0029] Siin on kirjeldatud indiviidil RUP3-retseptori moduleerimise meetodid, mis hõlmavad retseptori kokkuviimist leiutisekohase ühendiga, kusjuures RUP3-retseptori moduleerimine tekitab indiviidil küllastustunde. [0030] Siin on kirjeldatud indiviidil RUP3-retseptori moduleerimise meetodid, mis hõlmavad retseptori kokkuviimist leiutisekohase ühendiga, kusjuures RUP3-retseptori moduleerimine reguleerib või vähendab indiviidi kehamassi juurdekasvu. [0031] Leiutise üks aspekt puudutab leiutisekohase ühendi kasutamist ravimi valmistamiseks, mida kasutatakse metabolismiga seostatavate haiguste ravis. [0032] Leiutise üks aspekt puudutab leiutisekohase ühendi kasutamist ravimi valmistamiseks, mida kasutatakse indiviidil söögiisu vähendamiseks. [0033] Leiutise üks aspekt puudutab leiutisekohase ühendi kasutamist ravimi valmistamiseks, mida kasutatakse indiviidil küllastustunde tekitamiseks. [0034] Leiutise üks aspekt puudutab leiutisekohase ühendi kasutamist ravimi valmistamiseks, mida kasutatakse indiviidi kehamassi juurdekasvu reguleerimiseks või vähendamiseks. [0035] Leiutise üks aspekt puudutab leiutisekohase ühendi kasutamist inimese või looma organismi ravimeetodis. [0035] Leiutise üks aspekt puudutab leiutisekohase ühendi kasutamist inimese või looma organismis metabolismiga seostatava haiguse ravimeetodis.

16 14 [0037] Siin on kirjeldatud meetodid, mille korral inimese kehamassi indeks on vahemikus 18,5 kuni 45. Mõne teostuse korral on inimese kehamassi indeks vahemikus 25 kuni 45. Mõne teostuse korral on inimese kehamassi indeks vahemikus 30 kuni 45. Mõne teostuse korral on inimese kehamassi indeks vahemikus 35 kuni 45. [0038] Mõnede teostuste korral on indiviidiks imetaja. Mõnede teostuste korral on imetajaks inimene. [0039] Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus hüperlipideemia, I tüüpi diabeet, II tüüpi diabetes mellitus, idiopaatiline I tüüpi diabeet (tüüp Ib), täiskasvanute latentne autoimmuunne diabeet (LADA), varase algusega II tüüpi diabeet (EOD), noorte atüüpiline diabeet (YOAD), noorukite puberteedieas algav diabeet (MODY), väärtoitumisega seonduv diabeet, rasedusdiabeet, südame pärgarterite haigus, isheemiline insult, restenoos pärast angioplastiat, perifeerse veresoonkonna haigus, vahelduv lonkamine, müokardiinfarkt (näiteks nekroos ja apoptoos), düslipideemia, postprandiaalne lipeemia, halvenenud glükoositaluvuse häire (IGT) seisundid, plasmas glükoosi halvenenud sisaldusega seisundid tühja kõhu korral, metaboolne atsidoos, ketoos, artriit, rasvumus, osteoporoos, hüpertensioon, kongestiivne südamepuudulikkus, vasaku vatsake hüpertroofia, perifeersete arterite haigus, diabeetiline retinopaatia, makuladegeneratsioon, katarakt, diabeetiline nefropaatia, glomeruloskleroos, krooniline neerupuudulikkus, diabeetiline neuropaatia, metaboolne sündroom, sündroom X, premenstruaalsündroom, südame pärgarteritega seonduv haigus, stenokardia, tromboos, ateroskleroos, müokardiinfarkt, mööduvad isheemiahood, insult, vaskulaarne restenoos, hüperglükeeemia, hüperinsulineemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, insuliiniresistentsus, glükoosi metabolismihäire, glükoositaluvuse häired, erektiilne düsfunktsioon, naha- ja sidekoehaigused, jalahaavandid ja haavandiline jämesoolepõletik, endoteeli talitlushäire ja veresoonte vähenenud elastsus. [0040] Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus I tüüpi diabeet, II tüüpi diabeet, glükoositaluvuse häire, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, düslipideemia või sündroom X. Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostuv haigus II tüüpi diabeet. Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus hüperglükeemia. Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus hüperlpideemia. Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus hüpertriglütserideemia. Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus I tüüpi

17 15 diabeet. Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus düslipideemia. Mõnede teostuste korral on metabolismiga seostatav haigus sündroom X. [0041] Leiutise üks aspekt puudutab ravimkoostise valmistamise meetodit, mis hõlmab vähemalt ühe siinkirjeldatud ühendi ja farmatseutiliselt vastuvõetava kandja segamist. [0042] Taotluses kirjeldatud leiutis tehti firmas Arena Pharmaceuticals, Inc toimingute tulemusena, mis viidi läbi 20. detsembril 2004 firmade Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. ja Arena Pharmaceuticals, Inc vahel sõlmitud ühisuuringute lepingute raames. [0043] Taotleja jätab endale õiguse leiutise ükskõik millistest teostustest välja jätta ükskõik millise/millised ühe või mitu ühendit. Taotleja jätab endale õiguse leiutise ükskõik millistest teostustest välja jätta ükskõik millise haiguse, seisundi või häire. JOONISTE LÜHIKIRJELDUS [0044] Joonisel 1A on kujutatud inimkudedes RUP3 ekspressiooni RT-PCR analüüsi tulemused. Kokku uuriti kahtkümmend kaht (22) inimkude. Joonisel 1B on kujutatud inimkudedes RUP3 ekspressiooni cdna tilkpealekandeanalüüsi tulemused. Joonisel 1C on kujutatud RUP3 ekspressiooni RT-PCR analüüsi tulemused inimese pankreasest eraldatud Langerhansi saartes. Joonisel 1D on kujutatud RUP3 ekspressiooni RT-PCR analüüsi tulemused rotist pärineva cdna korral. Joonisel 2A on kujutatud küülikutest saadud polükloonne RUP3-vastane antikeha. Joonisel 2B on kujutatud RUP3 ekspressioon insuliini produtseerivates Langerhansi saarekeste β-rakkudes. Joonisel 3 on kujutatud RUP3 funktsionaalne aktiivsus in vitro. Joonisel 4 on kujutatud RUP3 RNA blot.

18 16 LEIUTISE ÜKSIKASJALIK KIRJELDUS DEFINITSIOONID [0045] Retseptoreid käsitlevas teaduslikus kirjanduses kasutatakse rida termineid, mis tähistavad retseptoritele erinevat toimet avaldavaid ligande. Patendidokumendis kasutatakse selguse ja järjepidevuse huvides järgmisi definitsioone. [0046] AGONISTID tähendavad selliseid struktuuriühikuid, mis mõjutavad ja aktiveerivad retseptoreid nagu RUP3-retseptor ja põhjustavad selle retseptori füsioloogilise või farmakoloogilise vastusreaktsiooni. Näiteks aktiveerivad need struktuuriühikud pärast retseptoriga seondumist intratsellulaarse vastusreaktsiooni või võimendavad GTP seondumist membraanidega. [0047] AMINOHAPETE LÜHENDID, mida siin kasutatakse, on toodud tabelis 1. TABEL 1 ALANIIN ALA A ARGINIIN ARG R ASPARAGIIN ASN N ASPARAGIINHAPE ASP D TSÜSTEIIN CYS C GLUTAMIINHAPE GLU E GLUTAMIIN GLN Q GLÜTSIIN GLY G HISTIDIIN HIS H ISOLEUTSIIN ILE I LEUTSIIN LEU L LÜSIIN LYS K METIONIIN MET M FENÜÜLALANIIN PHE F PROLIIN PRO P SERIIN SER S TREONIIN THR T TRYPTOFAAN TRP W TÜROSIIN TYR Y VALIIN VAL V

19 17 [0048] Terminiga ANTAGONISTID tähistatakse struktuuriühikuid, mis seonduvad retseptoriga konkureerivalt samas kohas kui agonistid (näiteks endogeenne ligand), kuid mis ei aktiveeri intratsellulaarset vastusreaktsiooni, mida põhjustab retseptori aktiivne vorm ja mis seetõttu inhibeerivad agonisti või osalise agonisti poolt tekitatavat intratsellulaarseid vastusreaktsioone. Antagonistid ei vähenda intratsellulaarse vastusreaktsiooni algtaset agonisti või osalise agonisti puudumisel. KEEMILINE RÜHM, STRUKTUURIÜHIK VÕI KARAKTEERNE RÜHM [0049] Termin "(C 1 6 )atsüülrühm" vastab (C 1 6 )alküülrühmale, mis on vahetult seotud karbonüülrühma süsinikuaatomiga, seejuures vastab alküülrühm siin kirjeldatud definitsioonile, mõned mittepiiravad näited hõlmavad atsetüül-, propionüül-, butanoüül-, iso-butanoüül-, secbutanoüül, tert-butanoüül- (mida nimetatakse ka pivaloüülrühmaks), pentanoüülrühma ja teisi nendetaolisi. [0050] Termin "(C 1 6 )atsüüloksürühm" vastab atsüülrühmale, mis on vahetult seotud hapnikuaatomiga [-OC(=O)-(C 1 6 )alküül], seejuures vastab atsüülrühm siin kirjeldatud definitsioonile, mõned mittepiiravad näited hõlmavad atsetüüloksü- [-OC(=O)CH 3 ], propionüüloksü-, butanoüüloksü-, iso-butanoüüloksü-, sec-butanoüüloksü-, tert-butanoüüloksürühma ja teisi nendetaolisi. [0051] Termin "(C 1 6 )atsüülsulfoonamiidrühm" vastab (C 1 6 )atsüülrühmale, mis on vahetult seotud sulfoonamiidrühma lämmastikuaatomiga, seejuures vastab (C 1 6 )atsüülrühm ja sulfoonamiidrühm siin kirjeldatud definitsioonidele ja (C 1 6 )atsüülsulfoonamiidrühma saab kujutada järgmise valemi abil. Leiutise mõnedes teostustes on atsüülsulfoonamiidrühmaks (C 1 5 )atsüülsulfoonamiidrühm, mõnedes teostustes (C 1 4 )atsüülsulfoonamiidrühm, mõnedes teostustes (C 1 3 )atsüülsulfoonamiidrühm ja mõnedes teostustes (C 1 2 )atsüülsulfoonamiidrühm. Atsüülsulfoonamiidrühmade mittepiiravad näited on atsetüülsulfamoüül- [-S(=O) 2 NHC(=O)Me], propionüülsulfamoüül- [-S(=O) 2 NHC(=O)Et], isobutürüülsulfamoüül-, butürüülsulfamoüül-, 2-metüülbutürüülsulfamoüül-, 3-metüülbutrüülsulfamoüül-, 2,2-dimetüülpropionüülsulfamoüül-, penta-

20 18 noüülsulfamoüül-, 2-metüülpentanoüülsulfamoüül-, 3-metüülpentanoüülsulfamoüül-, 4-metüülpentanoüülsulfamoüülrühm ja teised selletaolised. [0052] Termin "(C 2 6 )alkenüülrühm" vastab karakteersele rühmale, mis sisaldab 2 kuni 6 süsinikuaatomit, seejuures on olemas vähemalt üks kaksikside süsinik-süsinik, mõnedes teostustes on 2 kuni 4 süsinikuaatomit, mõnedes teostustes on 2 kuni 3 süsinikuaatomit ja mõnedes teostustes on 2 süsinikuaatomit. Terminiga "alkenüülrühm" on hõlmatud nii E- kui ka Z-isomeerid. Lisaks hõlmab termin "alkenüülrühm" di- ja trialkenüülrühmi. Seega, kui on olemas enam kui üks kaksikside, siis võivad need sidemed olla kas kõik E- või Z-konfiguratsioonis või olla nii E- kui Z-konfiguratsioonis segus olevate sidemetega. Alkenüülrühmade näited hõlmavad vinüül-, allüül-, 2-butenüül-, 3-butenüül-, 2-pentenüül-, 3-pentenüül-, 4-pentenüül-, 2-heksenüül-, 3-heksenüül-, 4-heksenüül-, 5-heksenüül-, 2,4-heksadienüülrühma ja teisi nendetaolisi. [0053] Termin "(C 1 6 )alkoksürühm" vastab siin defineeritud alküülrühmale, mis on vahetult seotud hapnikuaatomiga (see tähendab -O-(C 1 6 )alküülrühmale). Näited hõlmavad metoksü-, etoksü-, propoksü-, isopropoksü-, butoksü-, tert-butoksü-, isobutoksü-, sec-butoksürühma ja teisi nendetaolisi. [0054] Termin "(C 1 6 )alküülrühm" vastab hargnemata või hargnenud ahelaga süsivesinikrühmale, milles on 1 kuni 6 süsinikuaatomit, mõnedes teostustes on neis 1 kuni 5 süsinikuaatomit, mõnedes teostustes on 1 kuni 4 süsinikuaatomit, mõnedes teostustes on 1 kuni 3 süsinikuaatomit ja mõnedes teostustes on 1 või 2 süsinikuaatomit. Alküülrühma mittepiiravad näited hõlmavad metüül-, etüül-, propüül-, isopropüül-, butüül-, isobutüül, tert-butüül-, secbutüül-, pentüül-, isopentüül-, sec-pentüül-, neopentüül-, pent-3-üül-, 2-metüülbut-1-üül-, 1,2-dimetüülprop-1-üül-, heksüül-, iso-heksüül-, sec-heksüül-, neoheksüül-, 1-etüül-2-metüülprop-1-üül-, 1,2,2-trimetüülprop-1-üül-, 1,1,2-trimetüülprop-1-üül-, 1-etüül-1-metüülprop-1-üül-, 1,1-dimetüülbut-1-üül-, 1,2-dimetüülbut-1-üül-, 2,3-dimetüülbut-1-üül-, 2,2-dimetüülbut-1-üül-, 1,3-dimetüülbut-1-üül-, heks-3-üül-, 2-metüülpent-1-üül-, 3-metüülpent- 1-üülrühma ja teisi nendetaolisi. [0055] Termin "(C 1 6 )alküülaminorühm" vastab ühele alküülrühmale, mis on vahetult seotud aminorühmaga (-HN-(C 1 6 )alküülrühm), seejuures on alküülrühmal siin kirjeldatud tähendus. Mõned mittepiiravad näited hõlmavad metüülamino- (see tähendab -HNCH 3 ), etüülamino-, propüülamino-, isopropüülamino-, butüülamino-, sec-butüülamino-, isobutüülamino-, tertbutüülaminorühma ja teisi nendetaolisi.

21 19 [0056] Termin "(C 1 6 )alküülkarboksamiidrühm" või "(C 1 6 )alküülkarboksamidorühm" vastab ühele (C 1 6 )alküülrühmale, mis on seotud amiidrühma lämmastikuaatomiga, seejuures vastab alküülrühm siin kirjeldatud definitsioonile. (C 1 6 )alküülkarboksamidorühma saab kujutada järgmiselt:. Mõned mittepiiravad näited hõlmavad N-metüülkarboksamiid-, N-etüülkarboksamiid-, N-propüülkarboksamiid-, N-isopropüülkarboksamiid-, N-butüülkarboksamiid-, N-sec-butüülkarboksamiid-, N-isobutüülkarboksamiid-, N-tert-butüülkarboksamiidrühma ja teisi nendetaolisi. [0057] Termin "(C 1 3 )alküleenrühm" vastab hargnemata ahelaga kahevalentsele (C 1 3 )süsivesinikrühmale. (C 1 3 )alküleenrühma näited hõlmavad rühmi -CH 2 -, -CH 2 CH 2 - ja -CH 2 CH 2 CH 2 -. Järgmised näited hõlmavad rühmi =CH-, =CHCH 2 -, =CHCH 2 CH 2 -, seejuures vastavad need näited tavaliselt rühmale "A 2 ", kui E on C (see tähendab süsinikuaatom). [0058] Termin "(C 1 6 )alküülsulfinüülrühm" vastab alküülrühmale, mis on vahetult seotud sulfoksiidrühmaga valemiga -S(=O)-, milles alküülrühm vastab siin kirjeldatud definitsioonile. Mittepiiravad näited hõlmavad metüülsulfinüül-, etüülsulfinüül-, propüülsulfinüül-, isopropüülsulfinüül-, butüülsulfinüül-, sec-butüülsulfinüül-, isobutüülsulfinüül-, tert-butüülsulfinüülrühmale ja teistele selletaolistele. [0059] Termin "(C 1-6 )alküülsulfoonamiidrühm" vastab rühmadele, milles (C 1 6 )alküülrühm vastab siin kirjeldatud definitsioonile. [0060] Termin "(C 1 6 )alküülsulfonüülrühm" vastab alküülrühmale, mis on vahetult seotud sulfoonrühmaga valemiga -S(O) 2 -, milles alküülrühm vastab siin kirjeldatud definitsioonile. Mittepiiravad näited hõlmavad metüülsulfonüül-, etüülsulfonüül-, propüülsulfonüül-, isopropüülsulfonüül-, butüülsulfonüül-, sec-butüülsulfonüül-, isobutüülsulfonüül-, tert-butüülsulfonüülrühmale ja teistele selletaolistele. [0061] Termin "(C 1 6 )alküültiorühm" vastab alküülrühmale, mis on vahetult seotud sulfiidrühmaga valemiga -S-, milles alküülrühm vastab siin kirjeldatud definitsioonile. Mittepiiravad näited hõlmavad metüülsulfanüül- (see tähendab CH 3 S-), etüülsulfanüül-, propüülsulfa-

22 20 nüül-, isopropüülsulfanüül-, butüülsulfanüül-, sec-butüülsulfanüül-, isobutüülsulfanüül-, tertbutüülsulfanüülrühma ja teisi selletaolisi. [0062] Termin "(C 1 6 )alküültiokarboksamiidrühm" vastab alküülrühmale, mis on vahetult seotud tiokarboksamiidrühmaga kas lämmastikuaatomi või tiokarbonüülrühma süsinikuaatomi juures ja mille valemid on vastavalt:, milles (C 1 4 )alküülrühm vastab siin kirjeldatud definitsioonile. [0063] Termin "(C 1 6 )alküültioureüülrühm" vastab rühmale valemiga -NC(=S)NH-, milles ühe või mõlema lämmastikuaatomi juures on asendusrühmana üksteisest sõltumatult sama või erinev (C 1 6 )alküülrühm ja alküülrühm vastab siin kirjeldatud definitsioonile. Alküültioureüülrühmade mittepiiravad näited hõlmavad rühmi CH 3 NHC(S)NH-, NH 2 C(S)NCH 3 -, (CH 3 ) 2 N(S)NH-, (CH 3 ) 2 N(S)NH-, (CH 3 ) 2 N(S)NCH 3 -, CH 3 CH 2 NHC(S)NH-, CH 3 CH 2 NH- C(S)NCH 3 - ja teisi nendetaolisi. [0064] Termin "(C 1 6 )alküülureüülrühm" vastab rühmale valemiga -NC(=O)NH-, milles ühe või mõlema lämmastikuaatomi juures on asendusrühmana üksteisest sõltumatult sama või erinev (C 1 6 )alküülrühm ja alküülrühm vastab siin kirjeldatud definitsioonile. Alküülureüülrühmade mittepiiravad näited hõlmavad rühmi CH 3 NHC(O)NH-, NH 2 C(O)NCH 3 -, (CH 3 ) 2 N(O)NH-, (CH 3 ) 2 N(O)NH-, (CH 3 ) 2 N(O)NCH 3 -, CH 3 CH 2 NHC(O)NH-, CH 3 CH 2 NH- C(O)NCH 3 - ja teisi nendetaolisi. [0065] Termin "(C 2 6 )alkünüülrühm" vastab karakteersele rühmale, mis sisaldab 2 kuni 6 süsinikuaatomit, vähemalt üht süsinik-süsinik kolmiksidet, mõnedes teostustes on 2 kuni 4 süsinikuaatomit, mõnedes teostustes on 2 kuni 3 süsinikuaatomit ja mõnedes teostustes on 2 süsinikuaatomit. (C 2 6 )alkünüülrühma mittepiiravad näited hõlmavad etünüül-, 1-propünüül-, 2-propünüül-, 1-butünüül-, 2-butünüül-, 3-butünüül-, 1-pentünüül-, 2-pentünüül-, 3-pentünüül-, 4-pentünüül-, 1-heksünüül-, 2-heksünüül-, 3-heksünüül-, 4-heksünüül-, 5-heksünüülrühma ja teisi nendetaolisi. Termin (C 2 6 )alkünüülrühm hõlmab di- ja triüünühendeid. [0066] Termin "aminorühm" vastab rühmale -NH 2. [0067] Termin "arüülrühm" vastab aromaatsele tsüklilisele rühmale, mille tsüklis on 6 kuni 10 süsinikuaatomit. Näited hõlmavad fenüül-, naftüülrühma ja teisi selleataolisi. [0068] Termin "arüülkarbonüülrühm" vastab arüülrühmale, mis on vahetult seotud karbonüülrühma süsinikuaatomiga, seejuures vastab arüülrühm siin kirjeldatud definitsioonile.

23 21 Näited hõlmavad fenüülkarbonüül- (mida nimetatakse ka bensoüülrühmaks), naftaleen-1-karbonüül-, naftaleen-2-karbonüülrühma ja teisi nendetaolisi. [0069] Termin "arüüloksürühm" vastab arüülrühmale, mis on vahetult seotud hapnikuaatomiga [see tähendab arüül-o-], seejuures vastab arüülrühm siin kirjeldatud definitsioonile. Mittepiiravad näited hõlmavad fenoksü-, naftaleen-1-üüloksü-, naftaleen-2-üüloksürühma ja teisi nendetaolisi. [0070] Termin "arüülsulfonüülrühm" vastab arüülrühmale, mis on vahetult seotud sulfonüülrühma väävliaatomiga [see tähendab -S(=O) 2 -], seejuures vastab arüülrühm siin kirjeldatud definitsioonile. Ńäited hõlmavad benseensulfonüül-, naftaleen-1-sulfonüül-, naftaleen-2-sulfonüülrühma ja teisi nendetaolisi. [0071] Termin "(C 1 6 )alkoksükarbonüülrühm" vastab alkoksürühmale, mis on vahetult seotud karbonüülrühma süsinikuaatomiga ja mida saa kujutada valemiga -C(=O)O-(C 1 6 )alküül, seejuures vastab (C 1 6 )alküülrühm siin kirjeldatud definitsioonile. Mõnedes teostustes on (C 1-6 )alkoksükarbonüülrühm täiendavalt seotud lämmastikuaatomiga ja moodustab koos sellega karbamaatrühma (näiteks -NC(=O)O-(C 1 6 )alküülrühm). Mittepiiravad näited hõlmavad metoksükarbonüül-, etoksükarbonüül-, propoksükarbonüül-, isopropoksükarbonüül-, butoksükarbonüül-, sec-butoksükarbonüül-, isobutoksükarbonüül-, tert-butoksükarbonüül-, pentoksükarbonüül-, isopentoksükarbonüül-, tert-pentoksükarbonüül-, neopentoksükarbonüül-, heksüüloksükarbonüülrühma ja teisi nendetaolisi. [0072] Termin "karbaamimidoüülrühm" vastab rühmale, millel on järgmine keemiline valem: [0073] Termin "karboksamiidrühm" vastab rühmale -C(=O)NH 2. [0074] Termin "karboksürühm" või "karboksüülrühm" vastab rühmale -CO 2 H, mida nimetatakse ka karboksüülhappele vastavaks rühmaks. [0075] Termin "tsüanorühm" vastab rühmale -CN. [0076] Termin "(C 3 7 )tsükloalküülrühm" vastab küllastunud tsüklilisele rühmale, mis sisaldab 3 kuni 7 süsinikuaatomit, mõned teostused sisaldavad 3 kuni 6 süsinikuaatomit ("C 3-6 )tsükloalküülrühm"), mõned teostused sisaldavad 3 kuni 5 süsinikuaatomit ("C 3 5 )- tsükloalküülrühm"), mõned teostused sisaldavad 3 kuni 4 süsinikuaatomit ("C 3 4 )tsükloal-

24 22 küülrühm"). Näited hõlmavad tsüklopropüül-, tsüklobutüül-, tsüklopentüül-, tsükloheksüül-, tsükloheptüülrühma ja teisi selleatolisi. [0077] Termin "(C 3 7 )tsükloalküül(c 1 3 )alküleenrühm" vastab kahevalentsele hargnemata ahelaga (C 1 3 )süsivesinikrühmale, mis on vahetult seotud (C 3 7 )tsükloalküülrühmaga. Näited hõlmavad tsüklopropüülmetüül-, tsüklobutüülmetüül-, tsüklopentüülmetüül-, tsükloheksüülmetüül-, 2-tsüklopropüületüül-, 2-tsüklobutüületüül-, 2-tsüklopentüületüülrühma ja teisi selletaolisi. [0078] Termin "(C 3 7 )tsükloalkoksürühm" vastab siin defineeritud tsükloalküülrühmale, mis on vahetult seotud hapnikuaatomiga (see tähendab -O-(C 3 7 )tsükloalküülrühmale). Mittepiiravad näited hõlmavad tsüklopropüüloksü-, tsüklobutüüloksü-, tsüklopentüüloksürühma ja teisi nendetaolisi. [0079] Termin "(C 3-7 )tsükloalkoksükarbonüülrühm" vastab (C 3 7 )tsükloalküülrühmale, mis on vahetuilt seotud karbonüülrühma süsinikuaatomiga ja mida saab kujutada valemiga -C(=O)O-(C 3 7 )tsükloalküülrühm, milles tsükloalküülrühm vastab siin kirjeldatule. Mõnedes teostustes on (C 3 7 )tsükloalkoksükarbonüülrühm seotud lämmastikuaatomiga ja moodustab koos sellega karbamaatrühma (näiteks -NC(=O)O-(C 3 7 )tsükloalküülrühm). Mittepiiravad näited hõlmavad tsüklopropoksükarbonüül-, tsüklobutoksükarbonüül-, tsüklopentoksükarbonüülrühma ja teisi nendetaolisi. [0080] Termi "(C 3 6 )tsükloalküleenrühm" vastab kahevalentsele tsükloalküülrühmale, milles tsükloalküülrühm vastab siin toodud definitsioonile ja mis sisaldab 3 kuni 6 süsinikuaatomit, mõned teostused sisaldavad 3 kuni 5 süsinikuaatomit, mõned teostused sisaldavad 3 kuni 4 süsinikuaatomit. Mõnedes teostustes on sama süsinikuaatomi juures kaks rühma, näiteks. Mõnedes teostustes on kaks seotud rühma erinevate süsinikuaatomite juures. [0081] Termin "di(c 1 6 )dialküülaminorühm" vastab aminorühmale, milles on asendusrühmadena kaks sama või erinevat (C 1 6 )alküülrühma, seejuures vastab alküülrühm siin kirjeldatud definitsioonile. Mõned mittepiiravad näited hõlmavad dimetüülamino-, metüületüülamino-, dietüülamino-, metüülpropüülamino-, metüülisopropüülamino-, etüülpropüülamino-, etüülisopropüülamino-, dipropüülamino-, propüülisopropüülaminorühma ja teisi nendetaolisi.