EE-EP B Käesolev leiutis käsitleb amiidrühmaga asendatud indasoole, mis inhibeerivad ensüümi polü(adp-riboosi) polümeraas (PARP)

Suurus: px
Alustada lehe näitamist:

Download "EE-EP B Käesolev leiutis käsitleb amiidrühmaga asendatud indasoole, mis inhibeerivad ensüümi polü(adp-riboosi) polümeraas (PARP)"

Väljavõte

1

2 1 Käesolev leiutis käsitleb amiidrühmaga asendatud indasoole, mis inhibeerivad ensüümi polü(adp-riboosi) polümeraas (PARP), mida varem tunti ka nimede polü(adp-riboosi) süntaas ja polü(adp-ribosüül)transferaas all. Leiutisekohased ühendid on kasutatavad monoteraapiana kasvajate korral, milles esinevad spetsiifilised vead DNA reparatsioonis, ning kombinatsioonis teatud DNA-d kahjustavate mõjuritega nagu vähivastased ained ja kiiritusravi tõhustamaks viimaste toimet. Lisaks on leiutisekohased ühendid kasulikud vähendamaks rakkude nekroosi (insuldi ja müokardiinfarkti korral), põletikku ja kudede vigastust, ravimaks retroviiruste infektsioone ning kaitsmaks patsiente keemiaravi toksilisuse eest. Polü(ADP-riboosi) polümeraaside (PARP) superperekonda kuulub kaheksateist PARP katalüütilist domeeni sisaldavat valku (Bioessays (04) 26:1148). Nende valkude hulka kuuluvad PARP-1, PARP-2, PARP-3, tanküraas-1, tanküraas-2, vaultparp ja TiPARP. Selle perekonna esimesena avastatud liige PARP-1 koosneb kolmest peamisest domeenist: amino- ehk N-terminaalne kahte tsink-sõrme sisaldav DNA-d siduv domeen (DNAbinding domain, DBD), nn automodifikatsiooni domeen ja karboksü- ehk C-terminaalne katalüütiline domeen. PARP ensüümid toimivad nii tuumas kui tsütoplasmas, lõhustades NAD + nikotiinamiidiks ja ADP-riboosiks ning moodustades pikki hargnenud ADP-riboosi polümeere märklaudvalkudel, milleks on teiste seas topoisomeraasid, histoonid ja PARP ise (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 24:1-). Polü(ADP-ribosüül)imist on seostatud mitmete bioloogiliste protsessidega, sealhugas DNA reparatsiooni, geenide transkriptsiooni, rakutsükli regulatsiooni, rakusurma, kromatiini funktsioonide ja genoomi stabiilsusega. 2 On näidatud, et DNA ahelate katkemine põhjustab kiiresti PARP-1 ja PARP-2 katalüütilise aktiivsuse tõusu (vt Pharmacological Research (0) 2:2-33). Vastusena DNA kahjustusele seondub PARP-1 ühe- ja kaheahelaliste katketega DNA-s. Normaalsetel füsioloogilistel tingimustel on PARP aktiivsus minimaalne, kuid DNA kahjustuse korral ilmneb PARP aktiivsuses kohene, kuni 00-kordne tõus. Nii PARP-1 kui PARP-2 toimivad "sensoritena", tuvastades katkeid DNA-s ning põhjustades transkriptsiooni kiire peatumise ja DNA reparatsiooniks vajalike ensüümide värbamise kahjustuse kohta. Et radioteraapia ja paljude vähi raviks kasutatavate kemoterapeutiliste vahendite toime seisneb DNA kahjustuste tekitamises, on PARP inhibiitorid kasutatavad sensibilisaatoritena nende

3 2 ravivõtete suhtes. On näidatud, et PARP inhibiitorid sensibiliseerivad tõhusalt hüpoksilisi kasvajarakke radioteraapia suhtes (US , US ja US 04163). 1 2 Enamik PARP bioloogilisi toimeid tuleneb kirjeldatud polü(adp-ribosüül)imise protsessist, mis mõjutab märklaud-valkude omadusi ja funktsiooni; PAR oligomeeridest, mis eemaldatuna polü(adp-ribosüül)itud valkudelt vahendavad konkreetseid rakulisi toimeid; PARP füüsilisest seondumisest tuumavalkudega, mille tulemusel tekivad funktsionaalsed kompleksid; ja PARP substraadi, NAD +, rakulise taseme alanemisest (Nature Review (0) 4: ). Lisaks seotusele DNA reparatsiooniga võib PARP toimida ka rakusurma vahendajana. PARP ülemäärane aktivatsioon patoloogilistes seisundites nagu südame isheemiareperfusiooni kahjustus võib kaasa tuua olulise languse intertsellulaarses NAD + tasemes, mis võib põhjustada mitmete NAD + -sõltuvate metaboolsete radade häirumise ning raku surma (vt Pharmacological Research (0) 2:44-9). PARP aktivatsiooni tulemusel langeb oluliselt NAD + tase rakus. Tõsiste DNA kahjustustega rakkudes põhjustab ulatuslik PARP aktivatsioon ränga languse NAD + tasemes. Polü(ADP-riboosi) lühikesest poolväärtusajast tuleneb selle kiire süntees ja lagundamine, sest sünteesitud polü(adpriboosi) lagundab kiiresti konstitutiivselt aktiivne polü(adp-riboosi) glükohüdrolaas (PARG). PARP ja PARG moodustavad tsükli, mis muundab suure koguse NAD + ADPriboosiks, põhjustades NAD + ja ATP tasemete languse normaaltasemest kuni % madalamale. Selline stsenaarium on iseäranis kahjulik isheemia korral, kui hapnikupuudus on juba oluliselt kahjustanud raku energiatoodangut. Järgnevat vabade radikaalide teket reperfusioonil peetakse peamiseks koekahjustuse põhjuseks. Üks osa ATP taseme langusest, mis on iseloomulik paljudele organitele isheemia ja reperfusiooni korral, võib olla seotud polü(adp-riboosi) sünteesist ja lagundamisest tuleneva NAD + ammendumisega. Seega eeldatakse, et PARP inhibitsioon võimaldab säilitada raku energiataseme ning soodustab seeläbi isheemiliste kudede ellujäämist pärast kahjustust. Seega on PARP inhibeerivad ühendid kasulikud ravimaks haigusseisundeid, mis tulenevad PARP vahendatud rakusurmast, sealhulgas neuroloogilisi haiguseisundeid nagu insult, trauma ja Parkinsoni tõbi. On näidatud, et PARP inhibiitorid on kasulikud tapmaks spetsiifiliselt BRCA-1- ja BRCA- 2-puudulikke kasvajarakke (Nature (0) 434: ja ; ja Cancer Biology & Therapy (0) 4: ).

4 3 1 2 On näidanud, et PARP inhibiitorid suurendavad vähivastavaste ravimite tõhusust (Pharmacological Research (0) 2:2-33); sh plaatinaühendite nagu tsisplatiini ja karboplatiini tõhusust (Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33: ja Mol Cancer Ther (03) 2: ). On näidatud, et PARP inhibiitorid suurendavad topoisomeraas I inhibiitorite nagu irinotekaan ja topotekaan kasvajavastast toimet (Mol Cancer Ther (03) 2: ja Clin Cancer Res (00) 6: ) ja seda on näidatud ka in vivo mudelites (J Natl Cancer Inst (04) 96:6-67). Ka on näidatud, et PARP inhibiitorid taastavad tundlikkust temosolomiidi (temozolomide, TMZ) tsütotoksiliste ja antiproliferatiivsete toimete suhtes (vt Curr Med Chem (02) 9: ja Med Chem Rev Online (04) 1:144-). Seda on näidatud mitmetes in vitro mudelites (Br J Cancer (199) 72:849-86; Br J Cancer (1996) 74:-36; Mol Pharmacol (1997) 2:249-28; Leukemia (1999) 13: ; Glia (02) 40:44-4; ja Clin Cancer Res (00) 6: ja (04) : ) ja in vivo mudelites (Blood (02) 99: ; Clin Cancer Res (03) 9: ja J Natl Cancer Inst (04) 96:6-67). Samuti on näidatud, et PARP inhibiitorid võimaldavad vältida selektiivselt N3- adeniini metüleerivate ühendite nagu MeOSO 2 (CH2)-leksitropsiin (Me-Lex) poolt põhjustatud nekroosi ilmnemist (Pharmacological Research (0) 2:2-33). On näidatud, et PARP inhibiitorid toimivad sensibilisaatoritena kiiritusravi suhtes. On täheldatud, et PARP inhibiitorid sensibiliseerivad efektiivselt (hüpoksilisi) kasvajarakke radioteraapia suhtes ning takistavad tõhusalt kasvajarakkude taastumist potentsiaalselt letaalsetest (Br. J. Cancer (1984) 49(Suppl. VI):34-42; Int. J. Radiat. Bioi. (1999) 7:91-0) ja subletaalsetest (Clin. Oncol. (04) 16(1):29-39) radioteraapiaga saavutatud DNA kahjustustest, seda eeldatavasti tänu nende võimele takistada DNA katkete taasühendamist ning mõjutada mitmeid DNA kahjustusega seotud signaaliradasid. Samuti on PARP inhibiitorid osutunud kasulikuks ägedate ja krooniliste südamelihase haiguste ravis (vt Pharmacological Research (0) 2:34-43). Näiteks on ühekordsel PARP inhibiitorite süstimisel küülikutele täheldatud südame- või skeletilihase isheemia ja reperfusiooni poolt põhjustatud infarkti ulatust vähendavat toimet. Nendes uuringutes põhjustas ühekordne annus 3-aminobensamiidi ( mg/kg), süstituna kas üks minut enne oklusiooni või üks minut enne reperfusiooni, sarnase infarkti ulatuse vähenemise südames (32-42%) ning teine PARP inhibiitor, 1,-dihüdroksüisokvinoliin (1 mg/kg) vähendas infarkti suurust võrreldaval määral (38-48%). Nende tulemuste põhjal võib eeldada, et PARP inhibiitorid võivad päästa eelnevalt isheemilise või reperfusiooni kahjustusega

5 4 südame- või skeletilihaskoe (PNAS (1997) 94: ). Sarnaseid tulemusi on saadud ka katsetes sigadega (Eur. J. Pharmacol. (1998) 39:143- ja Ann. Thorac. Surg. (02) 73:7-81) ja koertega (Shock. (04) 21:426-32). On näidatud, et PARP inhibiitorid on kasulikud ravimaks teatud veresoonkonna haigusi, septilist šokki, isheemilisi kahjustusi ja neurotoksilisust (Biochim. Biophys. Acta (1989) 14:1-7; J. Clin. Invest. (1997) 0: ). PARP inhibiitoreid käsitlevates uuringutes on selgunud, et hapnikuradikaalide poolt tekitatud DNA kahjustused, mis põhjustavad katkeid DNA ahelates ning on äratuntavad PARP poolt, on üheks peamiseks selliste haiguste teket soodustavaks teguriks (J. Neurosci. Res. (1994) 39:38-46 ja PNAS (1996) 93: ). Samuti on kirjeldatud PARP rolli hemorraagilise šoki patogeneesis (PNAS (00) 97:3-8). On näidatud, et PARP inhibiitorid on kasulikud ravimaks põletikulisi haigusi (vt Pharmacological Research (0) 2:72-82 ja 83-92). 1 2 Samuti on näidanud, et PARP aktiivsuse inhibeerimine takistab retroviiruste infektsiooni imetajarakkudes. Sarnast rekombinantse retroviirusvektori infektsiooni pärssimist on täheldatud mitmetes erinevates rakutüüpides (J. Virology, (1996) 70(6): ). Seega on PARP inhibiitoreid arendatud kasutamiseks viirusvastases teraapias ja vähiravis (WO 91/1891). In vitro ja in vivo katsed on näidanud, et PARP inhibiitoreid saab kasutada ravimaks või ennetamaks autoimmuunhaigusi nagu I tüüpi diabeet ja diabeedi tüsistused (Pharmacological Research (0) 2:60-71). Samuti oletatakse, et PARP inhibeerimine võimaldab edasi lükata inimese fibroblastide vananemise ilminguid (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 1(2): ja Pharmacological Research (0) 2:93-99). See võib olla seotud rolliga, mida PARP mängib telomeeride funktsiooni regulatsioonis (Nature Gen., (1999) 23(1):76-80). Valdav enamus seniseid PARP inhibiitoreid interakteeruvad P nikotiinamiidi siduva domeeniga ning toimivad NAD + suhtes konkurentsete inhibiitoritena (Expert Opin. Ther. Patents (04) 14:131-11). Nikotiinamiidi struktuursed analoogid nagu bensamiid ja selle derivaadid olid esimeste ühendite seas, millel uuriti PARP inhibeerivat toimet. Kuid nende molekulide inhibitoorne aktiivsus on nõrk ning samuti omavad nad teisi toimeid peale PARP inhibeerimise. Seega eksisteerib vajadus leida tõhusaid PARP ensüümi inhibiitoreid.

6 Sarnase struktuuriga PARP inhibiitoreid on eelnevalt kirjeldatud. WO 1999/9973 avalikustab amiid-asendatud benseenituumad, mis on liidetud -lülilistele heteroaromaatsetele tsüklitele; WO 01/8687 avalikustab amiid-asendatud indoolid; WO 1997/04771, WO 00/26192, WO 00/3279, WO 00/64878, WO 00/686, WO 01/2161, WO 02/068407, WO 03/64 ja WO 04/ avalikustavad amiid-asendatud bensimidasoolid; WO 00/29384 avalikustab amiid-asendatud bensimidasoolid ja indoolid ning EP avalikustab amiid-asendatud bensoksasoolid. Nüüdseks on üllatuslikult avastanud, et leiutisekohased amiid-asendatud indasoolid omavad iseäranis tõhusat polü(adp-riboosi) polümeraasi (PARP) aktiivsust inhibeerivat toimet. Seega on leiutisekohased ühendid PARP-1 ja/või PARP-2 inhibiitoritena eriti kasulikud. Samuti iseloomustab neid iseäranis kõrge aktiivsus rakkudes; näiteks omavad nad tõhusat antiproliferatiivset toimet BRCA1- ja BRCA2-puudulikes rakuliinides. Käesolev leiutis pakub välja ühendid valemiga I: 1 milles: R 1 on vesinik või fluor; ja R 2 on vesinik või fluor; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, stereoisomeerid või tautomeerid. Ühes teostusvariandis on R 1 vesinik. Teises teostusvariandis on R 1 fluor. Ühes teostusvariandis on R 2 vesinik. Teises teostusvariandis on R 2 fluor. 2 Ühes teostusvariandis on R 1 vesinik ja R 2 on vesinik või fluor. Teises teostusvariandis on R 1 fluor ja R 2 on vesinik või fluor.

7 6 Teises teostusvariandis on R 1 vesinik ja R 2 on vesinik. Teises teostusvariandis on R 1 vesinik ja R 2 on fluor. Teises teostusvariandis on R 1 fluor ja R 2 on fluor. Teises teostusvariandis on R 1 vesinik või fluor ja R 2 on vesinik. Teises teostusvariandis on R 1 vesinik või fluor ja R 2 on fluor. Samuti pakub käesolev leiutis välja ühendid valemiga II: milles R 1 ja R 2 vastavad eeltoodud definitsioonidele; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, stereoisomeerid või tautomeerid. Samuti pakub käesolev leiutis välja ühendid valemiga III: milles R 1 ja R 2 vastavad eeltoodud definitsioonidele; või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, stereoisomeerid või tautomeerid. 1 Samuti pakub käesolev leiutis välja ühendid valemiga IV: milles R 1 ja R 2 vastavad eeltoodud definitsioonidele;

8 7 või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, stereoisomeerid või tautomeerid. Valemite II, III ja IV osas on eelistatud asendajad defineeritud nagu eelnevalt valemi I osas, mutatis mutandis. 1 Käesoleva leiutise käsitlusalasse kuuluvad ühendite valemiga I solvaadid ja soolad, näiteks hüdraadid. Leiutisekohased ühendid võivad sisaldada asümmeetria tsentreid, kiraalsustelgi ja kiraalsustasandeid (nagu on kirjeldatud: E.L. Eliel ja S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, lkd ) ning esineda ratsemaatide, ratseemiliste segudena või üksikute diastereomeeridena; käesolev leiutis hõlmab kõiki võimalikke isomeere ja nende segusid, sealhulgas optilisi isomeere. Samuti võivad käesolevalt avalikustatud ühendid esineda tautomeeridena ning leiutise käsitlusala hõlmab mõlemat tautomeerset vormi, olgugi et kujutatud on vaid üks tautomeerne struktuur. Leiutisekohased ühendid võivad esineda erinevate isomeeridena ning käesolev leiutis hõlmab neid kõiki. Leiutisekohased ühendid võivad esineda mitmel erineval polümorfsel kujul. Siinkasutatuna tähistab C 1-6 alküülrühm hargnenud või hargnemata ahelaga või tsüklilist küllastunud alifaatset süsivesinikrühma, mis sisaldab 1, 2, 3, 4, või 6 süsiniku aatomit. Näiteks hõlmab "C 1-6 alküülrühm" konkreetselt metüül-, etüül-, n-propüül-, i-propüül-, n- butüül, t-butüül-, i-butüül-, pentüül-, heksüül-, tsüklopropüül-, tsüklobutüül-, tsüklopentüül-, tsükloheksüülrühma jne. Eelistatud alküülrühmad on metüül- ja etüülrühm. Konkreetseteks leiutise käsitlusalasse kuuluvateks ühenditeks on: 3-{4-[7-(aminokarbonüül)-2H-indasool-2-üül]fenüül}piperidiiniumkloriid; 2-{4-[(3R)-piperidiin-3-üül]fenüül}-2H-indasool-7-karboksamiid; 2 2-{4-[(3S)-piperidiin-3-üül]fenüül}-2H-indasool-7-karboksamiid; 3-{4-[7-(aminokarbonüül)--fluoro-2H-indasool-2- üül]fenüül}piperidiiniumtrifluoroatsetaat; -fluoro-2-(3-fluoro-4-piperidiin-3-üülfenüül)-2h-indasool-7- karboksamiidtrifluoroatsetaat; 3-{4-[7-(aminokarbonüül)-2H-indasool-2-üül]fenüül}piperidiiniumtrifluoroatsetaat;

9 8 -fluoro-2-(4-piperidiin-3-üülfenüül)-2h-indasool-7-karboksamiid; (3S)-3-{4-[7-(aminokarbonüül)-2H-indasool-2-üül]fenüül}piperidiiniumkloriid; (3R)-3-{4-[7-(aminokarbonüül)-2H-indasool-2-üül]fenüül}piperidiiniumkloriid; (R)--fluoro-2-(4-piperidiin-3-üülfenüül)-2H-indasool-7-karboksamiid; (S)--fluoro-2-(4-piperidiin-3-üülfenüül)-2H-indasool-7-karboksamiid; (R)--fluoro-2-{3-fluoro-4-piperidiin-3-üülfenüül}-2H-indasool-7-karboksamiid; (S)--fluoro-2-{3-fluoro-4-piperidiin-3-üülfenüül}-2H-indasool-7-karboksamiid; ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad, vabad alused või tautomeerid. Samuti pakutakse välja nende ühendite stereoisomeerid. Konkreetseks leiutisekohaseks ühendiks on: 3-{4-[7-(aminokarbonüül)-2H-indasool-2-üül]fenüül}piperidiiniumkloriid; või selle farmatseutiliselt vastuvõetavad vabad alused või tautomeerid. Samuti pakutakse välja selle ühendi stereoisomeerid. Konkreetseks leiutisekohaseks ühendiks on: 1 2-{4-[(3R)-piperidiin-3-üül]fenüül}-2H-indasool-7-karboksamiid; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool, vaba alus või tautomeer. Samuti pakutakse välja selle ühendi stereoisomeerid. Konkreetseks leiutisekohaseks ühendiks on: 2-{4-[(3S)-piperidiin-3-üül]fenüül}-2H-indasool-7-karboksamiid; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool, vabad alused või tautomeerid. Samuti pakutakse välja selle ühendi stereoisomeerid. Konkreetseks leiutisekohaseks ühendiks on: 3-{4-[7-(aminokarbonüül)--fluoro-2H-indasool-2- üül]fenüül}piperidiiniumtrifluoroatsetaat; 2 või selle farmatseutiliselt vastuvõetav vaba alus või tautomeer. Samuti pakutakse välja selle ühendi stereoisomeerid. Konkreetseks leiutisekohaseks ühendiks on:

10 9 Konkreetseks leiutisekohaseks ühendiks on: -fluoro-2-(3-fluoro-4-piperidiin-3-üülfenüül)-2h-indasool-7- karboksamiidtrifluoroatsetaat; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav vaba alus või tautomeer. Samuti pakutakse välja selle ühendi stereoisomeerid. (3S)-3-{4-[7-(aminokarbonüül)-2H-indasool-2-üül]fenüül}piperidiinium-4- metüülbenseensulfonaat; või selle farmatseutiliselt vastuvõetav vaba alus või tautomeer. Samuti pakutakse välja selle ühendi stereoisomeerid. 1 2 Samuti hõlmab käesolev leiutis ühendite valemiga I vabasid aluseid ning nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid soolasid ja stereoisomeere. Leiutisekohastes ühendites sisalduvate amiin- ja/või lämmastikku sisaldavate heterotsükliliste rühmade N aatom(id) võivad protoneerituna moodustada soola. Termin "vaba alus" viitab mitte soola kujul esinevatele amiinidele. Leiutise käsitlusalasse kuuluvad farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad ei hõlma mitte ainult siinkirjeldatud konkreetsete ühendite kontekstis toodud näiteid, vaid ka vabal kujul esinevate ühendite valemiga I tüüpilisi farmatseutiliselt vastuvõetavaid soolasid. Kirjeldatud konkreetsete soola kujul esinevate ühendite vaba vormi saab eraldada erialaselt tuntud meetoditel. Näiteks võib vabal kujul esineva ühendi saada, töödeldes vastavat soola sobiva aluse lahja vesilahusega nagu NaOH, kaaliumkarbonaadi, ammoniaagi või naatriumbikarbonaadi lahja vesilahus. Vabal kujul esinevad ühendid võivad vastavatest sooladest erineda mõnede füüsikaliste omaduste poolest nagu lahustuvus polaarsetes lahustites, kuid muus osas on hapete ja aluse soolad vastavate vabal kujul esinevate ühenditega käesoleva leiutise kontektstis farmatseutiliselt samaväärsed. Farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad saab tavapäraseid keemilisi meetodeid kasutades sünteesida aluselist või happelist fragmenti sisaldavatest leiutisekohastest ühenditest. Üldiselt valmistatakse aluseliste ühendite soolad kas ioonvahetuskromatograafiliselt või vaba aluse reageerimisel soovitud soola moodustava anorgaanilise või orgaanilise happe stöhhiomeetrilise koguse või üleliiaga sobivas lahustis või erinevates lahustite kombinatsioonides. Sarnaselt valmistatakse happeliste ühendite soolad reaktsioonil sobiva anorgaanilise või orgaanilise alusega.

11 1 Seega hõlmavad leiutisekohaste ühendite farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad tavapäraseid mittetoksilisi leiutisekohaste ühendite sooli, mis on moodustunud vastava aluselise ühendi reaktsioonil anorgaanilise, orgaanilise või polümeerse happega. Näiteks kuuluvad tavapäraste mittetoksiliste soolade hulka need, mis on saadud anorgaanilistest hapetest nagu vesinikkloriid-, vesinikbromiid-, vesinikjodiid-, väävel-, väävlis-, sulfaam-, fosfor-, fosfor(iii)-, lämmastikhape jms, samuti soolad, mis on valmistatud orgaanilistest hapetest nagu äädik-, propioon-, merevaik-, glükool-, steariin-, piim-, õun-, viin-, sidrun-, askorbiin-, emboon-, maleiin-, hüdroksümaleiin-, fenüüläädik-, glutamiin-, bensoe-, salitsüül-, sulfaniil-, 2-atsetoksübensoe-, fumaar-, tolueensulfoon-, metaansulfoon-, etaandisulfoon-, oblik-, isetioon-, palmitiin-, glükoon-, askorbiin-, fenüüläädik-, asparagiin-, kaneel-, püroviinamari-, etaansulfoon-, etaan-, disulfoon-, palderjan-, trifluoroäädikhape jms. Sobivate polümeersete soolade hulka kuuluvad soolad, mis on saadud polümeersetest hapetest nagu parkhape ja karboksümetüültselluloos. Eelistatult sisaldab leiutisekohane farmatseutiliselt vastuvõetav sool 1 ekvivalenti ühendit valemiga (I) ja 1, 2 või 3 ekvivalenti anorgaanilist või orgaanilist hapet. Ühes teostusvariandis sisaldab leiutisekohane farmatseutiliselt vastuvõetav sool 2 ekvivalenti ühendit valemiga (I) ja 1 ekvivalenti anorgaanilist või orgaanilist hapet. Konkreetsemalt on leiutisekohasteks farmatseutiliselt vastuvõetavateks sooladeks trifluoroatsetaat-, kloriid- või tosülaatsoolad. Konkreetsemalt on leiutisekohasteks farmatseutiliselt vastuvõetavateks sooladeks trifluoroatsetaat- või kloriidsoolad. Ühes teostusvariandis on soolaks trifluoroatsetaat. Teises teostusvariandis on soolaks kloriid. Teises teostusvariandis on soolaks tosülaat. Nimetust tolueensulfoonhape võib kasutada samaväärselt nimetusega 4- metüülbenseensulfoonhape ning tolueensulfonaate võib nimetada ka tosülaatsooladeks. 2 Kui leiutisekohased ühendid on happelised, viitavad sobivad "farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad" sooladele, mis on valmistatud farmatseutiliselt vastuvõetavatest mittetoksilistest alustest, sealhulgas anorgaanilistest ja orgaanilistest alustest. Anorgaanilistest alustest tulenevad soolad hõlmavad alumiinium-, ammoonium-, kaltsium-, vask-, raud(iii)-, raud(ii)-, liitium-, magneesium-, mangaan(iii)-, mangaan(ii)-, kaalium-, naatrium-, tsinksoolasid ja sarnaseid. Iseäranis eelistatud on ammoonium-, kaltsium-, magneesium-, kaalium-ja naatriumsoolad. Farmatseutiliselt vastuvõetavatest orgaanilistest mittetoksilistest alustest saadud soolad hõlmavad primaarseid, sekundaarseid ja tertsiaarseid amiine, asendatud amiine, sh looduslikke asendatud amiine, tsüklilisi amiine ja aluselisi ioonvahetusvaike nagu arginiin, lüsiin, betaiin, kofeiin, koliini, N,N'-

12 11 1 dibensüületüüleendiamiin, etüülamiin, dietüülamiin, 2-dietüülamiinetanool, 2- dimetüülaminoetanool, etanoolamiin, dietanoolamiin, etüleendiamiin, N-etüülmorfoliin, N-etüülpiperidiin, glükamiin, glükoosamiin, histidiin, hüdrabamiin, isopropüülamiin, lüsiin, metüülglükamiin, morfoliin, piperasiin, piperidiin, polüamiinvaigud, prokaiin, puriinid, teobromiin, trietüülamiin, trimetüülamiin, tripropüülamiin, trometamiin, ditsükloheksüülamiin, butüülamiin, bensüülamiin, fenüülbensüülamiin, trometamiin ja sarnased. Eelkirjeldatud farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade ja teiste tüüpiliste farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade valmistamist on põhjalikumalt kirjeldatud Berg jt poolt (1977) J. Pharm. Sci., "Pharmaceutical Salts", 66:1-19. Samuti tuleb märkida, et leiutisekohased ühendid on potentsiaalselt sisesoolad või tsvitterioonid, sest füsioloogilistel tingimustel võib deprotoneeritud happeline fragment nagu karboksüülrühm olla anioonne ning selle elektronlaengu võib sisemiselt tasakaalustada protoneeritud või alküülitud aluseline fragment nagu kvaternaarne lämmastiku aatom. Leiutisekohased ühendid on kasutatavad meetodis ravimaks teraapiliselt inimese või looma keha. Leiutis pakub välja ühendid, mille kasutusalaks on haigusseisundite, mida saab leevendada polü(adp-riboosi) polümeraasi (PARP) inhibeerimisega, ravi või ennetamine (vt näiteks Nature Review Drug Discovery (0) 4: ). Seega pakub leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks haigusseisundeid, mida saab leevendada polü(adp-riboosi) polümeraasi (PARP) inhibeerimisega. 2 Leiutisekohased PARP inhibiitorid on kasulikud ravimaks haigusi, mis on nimetatud patendis WO 0/ Leiutisekohased ühendid on kasulikud ravimaks põletikulisi haigusi, sealhulgas haigusseisundeid, mis tulenevad siiratud organi äratõukereaktsioonist; liigeste kroonilisi põletikulisi haigusseisundeid, sealhulgas artriiti, reumatoidartriiti, osteoartriiti ja suurenenud luuresorptsiooniga seotud luuhaigusi; põletikulisi soolehaigusi nagu ileiit, haavandiline koliit, Barretti sündroom ja Crohni tõbi; põletikulisi kopsuhaigusi nagu astma, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom ja krooniline obstruktiivne

13 12 1 hingamisteede haigus; põletikulisi silmahaigusi nagu sarvkesta düstroofia, trahhoom, jõepimedus, uveiit, sümpaatiline silmapõletik ja silmasisene põletik; kroonilisi põletikulisi igemehaigusi, sealhulgas gingiviiti ja parodontiiti; tuberkuloosi; pidalitõbe; põletikulisi neeruhaigusi, sealhulgas ureemilisi komplikatsioone, glomerulonefriiti ja nefroosi; põletikulisi nahahaigusi, sealhulgas sklerodermatiiti, psoriaasi ja ekseemi; põletikulisi kesknärvisüsteemi haigusi, sealhulgas kroonilisi demüeliniseerivaid närvisüsteemi haigusi, hulgiskleroosi, AIDS-iga seotud neurodegeneratsiooni ja Alzheimeri tõbe, nakkuslikku meningiiti, entsefalomüeliiti, Parkinsoni tõbe, Huntingtoni tõbe, amüotroofset lateraalskleroosi ja viiruslikku või autoimmuunset entsefaliiti; diabeedi tüsistusi, sealhulgas mittepiiravalt immuunkompleks-vaskuliiti, süsteemset erütematoosset luupust (SLE); põletikulisi südamehaigusi nagu kardiomüopaatia, südame isheemiatõbi, hüperkolesteroleemia ja ateroskleroos; nagu ka mitmeid teisi haigusi, milles võib esineda olulisi põletikulisi komponente, sealhulgas preeklampsiat, kroonilist maksapuudulikkust, aju ja seljaaju traumat ja mitme organi talitlushäire sündroomi või mitme organi puudulikkust. Põletikuliseks haiguseks võib olla ka süsteemne põletik organismis, näiteks gram-positiivsete või gram-negatiivsete bakterite infektsioonist põhjustatud septiline šokk, hemorraagiline või anafülaktiline šokk või vähi keemiaravi poolt esile kutsutud šokk vastusena proinflammatoorsetele tsütokiinidele s.o proinflammatoorsete tsütokiinidega seotud šokk. Selline šokk võib olla esile kutsutud mõne välise teguri, näiteks vähi raviks manustatava kemoterapeutikumi poolt. Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks põletikulisi haigusi. 2 Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks või ennetamaks reperfusiooni kahjustusi, mis tulenevad iseeneslikest haigusepisoodidest või kirurgilistest protseduuridest, nagu soole reperfusiooni kahjustus; müokardi reperfusiooni kahjustusi; tehisvereringega operatsiooni, aordi aneurüsmi parandamise operatsiooni, karotiidse endarterektoomia või hemorraagilise šoki tagajärjel tekkivaid reperfusiooni kahjustusi; ja organite nagu südame, kopsu, maksa, neeru, pankrease, soole ja sarvkesta siirdamisest tulenevaid reoksügenatsiooni kahjustusi. Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks reperfusiooni kahjustusi.

14 13 Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks või ennetamaks isheemilisi haigusseisundeid, sealhulgas neid, mis tulenevad organite siirdamisest, nagu stabiilne stenokardia, ebastabiilne stenokardia, müokardi isheemia, maksa isheemia, soolekeskme arteri isheemia, soole isheemia, kriitiline jäseme isheemia, krooniline kriitiline jäseme isheemia, aju isheemia, äge südame isheemia, isheemiline neeruhaigus, isheemiline maksahaigus, võrkkesta isheemilised kahjustused, septiline šokk ning kesknärvisüsteemi isheemiline haigus nagu insult või aju isheemia. Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks isheemilisi haigusseisundeid. Käesolev leiutis pakub välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks insulti. Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks või ennetamaks kroonilist või ägedat neerupuudulikkust. 1 Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks neerupuudulikkust. Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks või ennetamaks veresoonkonna haigusi, mis ei kuulu südame-veresoonkonna haiguste alla, nagu perifeersete arterite oklusioon, oblitereeriv tromboangiit, Raynaud' tõbi ja fenomen, akrotsüanoos, erütromelalgia, veenitromboos, veenilaiendid, arteriovenoosne fistul, lümfödeem ja lipödeem. Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks veresoonkonna haigusi, mis ei kuulu südameveresoonkonna haiguste hulka. 2 Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks või ennetamaks südameveresoonkonna haigusi nagu krooniline südamepuudulikkus, ateroskleroos, südame paispuudulikkus, vereringe šokk, kardiomüopaatia, südame siirdamine, müokardiinfarkt ja südame rütmihäired nagu kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia, kodade laperdus ja kramplik kodade tahhükardia. Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks südame-veresoonkonna haigusi.

15 Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks ja ennetamaks melliitdiabeeti, sealhulgas I tüüpi diabeeti (insuliinsõltuv melliitdiabeet), II tüüpi diabeeti (insuliinsõltumatu melliitdiabeet), rasedusdiabeeti, autoimmuunset diabeeti, insuliini molekuli ebanormaalsest struktuurist tulenevaid häireid, pankrease haigustest tulenevat diabeeti, teiste endokriinhaigustega kaasnevat diabeeti (nagu Cushingi sündroom, akromegaalia, feokromotsütoom, glükagonoom, esmane aldosteronism või somatostatinoom), A tüüpi insuliiniresistentsuse sündroomi, B tüüpi insuliiniresistentsuse sündroomi, lipoatroofilist diabeeti ja beetarakkude toksiinide poolt indutseeritud diabeeti. Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks ja ennetamaks diabeedi komplikatsioone nagu diabeetiline katarakt, glaukoom, retinopaatia, nefropaatia (nagu mikroalbuminuuria ja progressiivne diabeetiline nefropaatia), polüneuropaatia, jalgade gangreen, aterosklerootiline pärgarteri haigus, perifeersete arterite haigus, mitteketootiline hüperglükeemilis-hüperosmolaarne kooma, mononeuropaatiad, autonoomne neuropaatia, jalahaavandid, liigesteprobleem ning nahal või limaskestadel esinevad tüsistused (nagu naha infektsioon, kolded säärte esipinnal, Candida infektsioon või necrobiosis lipoidica diabeticorum), hüperlipideemia, hüpertooniatõbi, insuliiniresistentsuse sündroom, südame isheemiatõbi, retinopaatia, diabeetiline neuropaatia, polüneuropaatia, mononeuropaatiad, autonoomne neuropaatia, jalahaavandid, liigeseprobleem, seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon ja kardiomüopaatia. Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks diabeeti. Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks või ennetamaks vähki, sealhulgas soliidtuumoreid nagu nagu fibrosarkoom, müksosarkoom, liposarkoom, kondrosarkoom, osteogeenne sarkoom, kordoom, angiosarkoom, endoteliaalne sarkoom, lümpfangiosarkoom, lümfangio-endoteeli sarkoom, sünoviaalne sarkoom, mesotelioom, Ewingi sarkoom, leiomüosarkoom, rabdomüosarkoom, käärsoolevähk, pärasoolevähk, neeruvähk, kõhunäärmevähk, luuvähk, rinnavähk, munasarjavähk, eesnäärmevähk, söögitoruvähk, maovähk, suuvähk, ninavähk, kõrivähk, soomusrakuline kartsinoom, basaalrakuline kartsinoom, adenokartsinoom, higinäärme kartsinoom, rasunäärme kartsinoom, papillaarkartsinoom, papillaaradenokartsinoomid, tsüstadenokartsinoom, medullaarkartsinoom, bronhogeenne kartsinoom, neeru kartsinoom, hepatoom, sapijuha kartsinoom, kooriokartsinoom, seminoom, embrüonaalne kartsinoom, Wilmsi kasvaja, emakakaelavähk, emakavähk, munandivähk, väikerakuline kopsu kartsinoom, kusepõie

16 1 1 kartsinoom, kopsuvähk, epiteeli kartsinoom, nahavähk, melanoom, neuroblastoom ja retinoblastoom; vere kaudu levivaid vähkkasvajaid nagu äge lümfoblastiline leukeemia, äge lümfoblastiline B-rakuline leukeemia, äge lümfoblastiline T-rakuline leukeemia, äge müeloblastiline leukeemia, äge promüelotsüütne leukeemia, äge monoblastiline leukeemia, äge erütroleukeemia, äge megakarüoblastne leukeemia, äge müelomonotsüütne leukeemia, äge mitte-lümfoidne leukeemia, äge diferentseerumata leukeemia, krooniline müelotsüütiline leukeemia, krooniline lümfoidne leukeemia, karvrakuline leukeemia ja hulgimüeloom; ägedat ja kroonilist leukeemiat nagu lümfoblastilised, müeloidsed, lümfotsüütilised ja müelotsüütilised leukeemiad; lümfoome nagu Hodgkini tõbi, mitte- Hodgkini lümfoom, hulgimüeloom, Waldenstromi makroglobulineemia, raske ahela haigus ja tõeline polütsüteemia; KNS ja aju vähkkasvajaid nagu glioom, pilotsüütiline astrotsütoom, astrotsütoom, anaplastiline astrotsütoom, multiformne glioblastoom, multiformne medulloblastoom, kraniofarüngioom, ependümoom, pinealoom, hemangioblastoom, akustiline neuroom, oligodendroglioom, meningioom, vestibulaarses schwannoom, adenoom, metastaatiline ajukasvaja, meningioom, seljaaju kasvaja ja medulloblastoom. Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks vähki. 2 Samuti võib leiutisekohaseid ühendeid kasutada ravimaks vähki, milles esineb puudulik homoloogilisest rekombinatsioonist (HR) sõltuv DNA kaheahelalisi katkeid parandav aktiivsus (vt WO 06/021801). HR-sõltuv DNA kaheahelaliste katkete reparatsioonirada parandab homoloogsete mehhanismide abil kaheahelalisi katkeid DNA-s (double-strand break, DSB), mille tulemusel moodustub taas pidev DNA heeliks (Nat. Genet. (01) 27(3):247-24). HRsõltuva DNA DSB reparatsiooniraja komponentide hulka kuuluvad mittepiiravalt ATM (NM-00001), RAD1 (NM-00287), RAD1 L1 (NM ), RAD1 C (NM ), RAD1L3 (NM ), DMC1 (NM ), XRCC2 (NM700431), XRCC3 (NM-00432), RAD2 (NM ), RAD4L (NM-00379), RAD4B (NM ), BRCA-1 (NM-00729), BRCA-2 (NM-00009), RAD0 (NM-00732), MREI 1A (NM-0090), NBSI (NM-00248), ADPRT (PARP-1 ), ADPRTL2, (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD,ERCC1, XPF,MMS19, RAD1, RAD1p, RAD1C, RAD1D,DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD2, RAD4, RAD0,MRE11, NB1, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA,

17 16 FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 ja RAD9. Teiste HR-sõltuvas DNA DSB reparatsioonirajas osalevate valkude hulka kuuluvad regulatoorsed faktorid nagu EMSY (Cell (03) 11:23-3). 1 2 Vähk, milles esineb puudulik HR-sõltuv DNA DSB reparatsioon, võib sisaldada või koosneda ühest või enamast vähirakust, mis omavad vähenenud või täielikult puudulikku võimet teostada DNA DSB reparatsiooni HR-sõltuva raja abil, st HR-sõltuva DNA DSB reparatsiooniraja aktiivsus võib olla vähenenud või kadunud ühes või mitmes vähirakus. Puuduliku HR-sõltuva DNA DSB reparatsiooniga vähki põdeva patsiendi ühes või enamas vähirakus võib puududa ühe või enama HR-sõltuva DNA DSB reparatsiooniraja komponendi aktiivsus. HR-sõltuva DNA DSB reparatsiooniraja komponendid on erialaselt hästi tuntud (vt näiteks Science (01) 291: ) ning hõlmavad eelloetletud komponente. Käesolev leiutis pakub välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks vähki, milles esineb puudulik HR-sõltuv DNA DSB reparatsiooniraja aktiivsus. Ühes teostusvariandis esineb vähirakkudes puudulik HR-sõltuv DNA DSB reparatsioon, mida iseloomustab üks või enam fenotüüpi, mis on valitud järgmiste hulgast: ATM (NM ), RAD1 (NM-00287), RAD1 L 1 (NM ), RAND1 C (NM ) RAD1 L3 (NM ), DMC1 (NM ), XRCC2 (NM700431) XRCC3 (NM ), RAD2 (NM ), RAD4L (NM-00379), RAD4B (NM ), BRCA-1 (NM-00729), BRCA-2 (NM-00009), RAD0 (NM-00732), MREI 1A (NM- 0090), NBS1 (NM-00248)), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2 (PARP02) CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD1, RAD1p, RAD1C, RAD1D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD2, RAD4, RAD0, MRE11, NB1, WRN, BLMKU70, RU80, ATM, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 ja RAD9. Teises teostusvariandis iseloomustab vähirakke BRCA1 ja/või BRCA2 suhtes puudulik fenotüüp. Sellise fenotüübiga vähirakkudel võib puududa BRCA1 ja/või BRCA2, s.o BRCA1 ja/või BRCA2 ekspressioon ja/või aktiivsus võib vähirakkudes olla vähenenud või puududa. Selle põhjuseks võib olla näiteks BRCA1 ja/või BRCA2 kodeeriva

18 17 nukleiinhappe mutatsioon või polümorfism või regulatoorset faktorit nagu EMSY, mis on BRCA2 reguleeriv faktor, kodeeriva geeni amplifikatsioon, mutatsioon või polümorfism (Cell (03) 11:23-3). 1 BRCA-1 ja BRCA-2 on tuntud tuumorsupressorid, mille metsiktüüpi alleelid on heterosügootsete kandjate kasvajates sageli kadunud (Oncogene, (02) 21(8): ; Trends Mol Med., (02) 8(12):71-6). BRCA-1 ja/või BRCA-2 mutatsioonide seotust rinnavähiga on põhjalikult kirjeldatud (Exp Clin Cancer Res., (02) 21 (3 Suppl):9-12). Samuti seostatakse rinna-ja munasarjavähiga EMSY geeni, mis kodeerib BRCA-2 siduvat faktorit, amplifikatsiooni. BRCA-1 ja/või BRCA-2 mutatsioonide kandjatel esineb kõrgenenud risk munasarja-, eesnäärme- ja kõhunäärmevähi suhtes. BRCA-1 ja BRCA-2 variatsioonide tuvastamine on erialaselt tuntud ning seda on kirjeldatud näiteks EP , EP , Genet. Test (1992) 1:7-83; Cancer Treat Res (02) 7:29-9; Neoplasm (03) 0(4):246-0; Ceska Gynekol (03) 68 (1):11-16). BRCA-2 siduva teguri, EMSY amplifikatsiooni tuvastamist kirjeldab Cell 11:23-3. On näidatud, et PARP inhibiitorid on kasulikud tapmaks spetsiifiliselt kasvajarakke, mis ei ekspresseeri BRCA-1 ja BRCA-2 (Nature (0) 434: ja 917-9). Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks BRCA-1- või BRCA-2-puudulikke kasvajaid. 2 Ühes teostusvariandis saab leiutisekohaseid PARP inhibiitoreid kasutada profülaktilises ravis elimineerimaks BRCA-2 suhtes puudulikke rakke (vt Cancer Res. (0) 6:14). Leiutisekohased ühendid võivad olla kasulikud ravimaks või ennetamaks neurodegeneratiivseid haigusi, sealhulgas polüglutamiintrakti suurenemisega seotud neurodegeneratsiooni, Huntingtoni tõbe, Kennedy tõbe, spinotserebellaarset ataksiat, dentatorubraal-pallidoluisiaasset atroofiat (DRPLA), valkude agregeerumisega seotud neurodegeneratsiooni, Machado-Josephi haigust, Alzheimeri tõbe, Parkinsoni tõbe, amüotroofset lateraalskleroosi, spongioosset entsefalopaatiat, prioonitega seotud haigusi ja sclerosis multiplexi (SM). Seega pakub käesolev leiutis välja ühendi valemiga I, mille kasutusalaks on ravimi tootmine ravimaks või ennetamaks neurodegeneratiivseid haigusi. Samuti võivad leiutisekohased ühendid olla kasulikud ravimaks või ennetamaks retroviiruste infektsiooni (US 62260), võrkkesta kahjustusi (Curr. Eye Res. (04),

19 18 29:403), naha vananemist ja UV-kiirgusest tingitud naha kahjustusi (US89483 ja Biochem. Pharmacol (02) 63:921). Leiutisekohased ühendid on kasulikud ravimaks või ennetamaks enneaegset vananemist ja lükkamaks edasi vananemisega seotud rakulisi häireid (Pharmacological Research (0) 2:93-99). Leiutisekohaseid ühendeid võib imetajatele, soovitavalt inimestele, manustada kas eraldi või kombinatsioonis farmatseutiliselt vastuvõetavate kandjate, abiainete, diluentide, adjuvantide, täiteainete, puhvrite, stabilisaatorite, säilitusainete ja libiainetega ravimkoostises, järgides farmaatsia standardpraktikat. 1 Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada subjektile mistahes sobival manustamisviisil, kas süsteemselt/perifeerselt või soovitud toimekohas, sealhulgas mittepiiravalt suukaudselt (näiteks allaneelamise teel); toopiliselt (sh näiteks transdermaalselt, intranasaalselt, okulaarselt, bukaalselt ja sublingvaalselt); pulmonaarselt (näiteks inhalatsioon- või insuflatsioonravi, kasutades näiteks aerosooli näiteks suu või nina kaudu); rektaalselt; vaginaalselt; parenteraalselt (näiteks süstides, sh subkutaanselt, intradermaalselt, intramuskulaarselt, intravenoosselt, intraarteriaalselt, südamesiseselt, intratekaalselt, intraspinaalselt, intrakapsulaarselt, subkapsulaarselt, intraorbitaalselt, intraperitonaalselt, intratrahheaalselt, subkutikulaarselt, intraartikulaarselt, subarahnoidaalselt ja intrasternaalselt); ja implantaadi või ravimidepoo abil (näiteks subkutaanselt või intramuskulaarselt). Subjektiks võib olla eukarüoot, loom, selgroogne loom, imetaja, näriline (näiteks merisiga, hamster, rott, hiir), hiireline (näiteks hiir), koerlane (näiteks koer), kaslane (näiteks kass), hobuseline (näiteks hobune), primaat, ahviline (näiteks ahv või inimahv), ahv (näiteks marmoset, paavian), inimahv (näiteks gorilla, šimpans, orangutang, gibon) või inimene. 2 Samuti pakub leiutis välja ravimkoostised, mis sisaldavad ühte või enamat leiutisekohast ühendit ning farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat. Ühte või enamat toimeainet sisaldavad ravimkoostised võivad esineda sobival kujul suukaudseks kasutamiseks, näiteks tablettide, dražeede, losengide, vesi- või õlisuspensioonide, dispergeeruvate pulbrite või graanulite, emulsioonide, kõvade või pehmete kapslite või siirupite või eliksiiride kujul. Suukaudseks kasutamiseks näidustatud ravimkoostisi võib valmistada vastavalt mistahes erialaselt tuntud ravimkoostiste valmistamiseks rakendatavatel meetoditel ja need koostised võivad sisaldada ühte või enamat ainet, mis on valitud

20 grupist, millesse kuuluvad magusained, lõhna- ja maitseühendid, värvained ja säilitusained, saamaks farmatseutiliselt elegantseid ja vastuvõetava maitsega preparaate. Tabletid sisaldavad toimeainet segatuna mittetoksiliste farmatseutiliselt vastuvõetavate abiainetega, mis sobivad tablettide tootmiseks. Nimetatud abiaineteks võivad olla näiteks inertsed diluendid nagu kaltsiumkarbonaat, naatriumkarbonaat, laktoos, kaltsiumfosfaat või naatriumfosfaat; granuleerivad ja disintegreerivad ained nagu mikrokristalne tselluloos, naatriumkroskarmelloos, maisitärklis või algiinhape; sideained nagu tärklis, želatiin, polüvinüülpürrolidoon või akaatsia; ja määrdeained nagu magneesiumstearaat, stearhape või talk. Tabletid võivad olla katmata või kaetud, kasutades erialaselt tuntud tehnikaid, maskeerimaks ravimi ebameeldivat maitset või aeglustamaks selle lagunemist ja imendumist seedetraktis ning tagades seeläbi püsiva toime pikema ajaperioodi vältel. Näiteks võib kasutada vesilahustuvaid maitset varjavaid materjale nagu hüdroksüpropüülmetüültselluloos ja hüdroksüpropüültselluloos või toimeaine vabanemist aeglustavaid materjale nagu etüültselluloos ja tselluloosatsetaatbutüraat. Suukaudseks kasutamiseks näidustatud preparaadid võivad esineda ka kõvade želatiinkapslitena, milles toimeaine on segatud inertse tahke diluendiga nagu kaltsiumkarbonaat, kaltsiumfosfaat või kaoliin, või pehmete želatiinkapslitena, milles toimeaine on segatud vesilahustuva kandjaga nagu polüetüleenglükool või õlipõhise diluendiga nagu maapähkliõli, vedel parafiin või oliiviõli. Vesisuspensioonid sisaldavad toimeainet segatuna lisaainetega, mis sobivad vesisuspensioonide valmistamiseks. Sellisteks abiaineteks on suspendeerivad ained nagu naatriumkarboksümetüültselluloos, metüültselluloos, hüdroksüpropüülmetüültselluloos, naatriumalginaat, polüvinüülpürrolidoon, tragakantkummi ja akaatsiakummi; dispergeerivateks või märgavateks aineteks võivad olla looduslikult esinevad fosfatiidid nagu letsitiin või alküleenoksiidi ja rasvhapete kondensatsiooniproduktid nagu polüoksüetüleenstearaat või etüleenoksiidi ja pikaahelaliste alifaatsete alkoholide kondensatsiooniproduktid nagu heptadekaetüleenoksütsetanool või etüleenoksiidi ja rasvhapetest ning heksitoolist tulenevate osaliste estrite kondensatsiooniproduktid nagu polüoksüetüleensorbitoolmonooleaat või etüleenoksiidi ja rasvhapetest ning heksitooli anhüdriididest tulenevate osaliste estrite kondensatsiooniproduktid nagu polüetüleensorbitaanmonooleaat. Vesisuspensioonid võivad sisaldada ka ühte või enamat säilitusainet nagu etüül- või n-propüül-p-hüdroksübensoaat, ühte või enamat värvainet,

21 ühte või enamat lõhna- ja maitseühendit ning ühte või enamat magusainet nagu sahharoos, sahhariin või aspartaam. 1 2 Õlisuspensioone saab koostada, suspendeerides toimeaine taimeõlis nagu arahhiisiõli, oliiviõli, seesamiõli, kookosõli või mineraalõlis nagu vedel parafiin. Õlisuspensioonid võivad sisaldada paksendajast nagu mesilasvaha, kõva parafiin või tsetüülalkohol. Suukaudseks manustamiseks näidustatud preparaadile võib vastuvõetava maitse tagamiseks lisada eespool kirjeldatud magusaineid ning lõhna- ja maitseühendeid. Nende ravimkoostiste säilimist aitab tagada antioksüdantide, näiteks butüleeritud hüdroksüanisooli või alfa-tokoferooli lisamine. Vee lisamisega vesisuspensiooni valmistamiseks sobivad dispergeeruvad pulbrid ja graanulid sisaldavad toimeainet segatuna dispergeeriva või märgava ainega, suspendeeriva ainega ja ühe või enama säilitusainega. Sobivad dispergeerivate või märgavate ainete ja suspendeerivate ainete näited kattuvad eelnimetatutega. Preparaatides võib esineda täiendavaid abiained nagu magus-, lõhna- ja maitse- ning värvained. Nende ravimkoostiste säilimist aitab tagada antioksüdantide nagu askorbiinhape lisamine. Samuti võivad leiutisekohased ravimkoostised esineda õli-vees emulsioonide kujul. Õlifaasiks võib olla taimeõli nagu oliiviõli või arahhiisõli või mineraalõli nagu vedel parafiin või eelnevate segu. Sobivateks emulgaatoriteks võivad olla looduslikult esinevad fosfatiidid nagu sojaoa letsitiin ja rasvhapetest ja heksitooli anhüdriididest saadud estrid või osalised estrid nagu sorbitaanmonooleaat ja nimetatud osaliste estrite kondensatsiooniproduktid etüleenoksiidiga nagu polüoksüetüleensorbitaanmonooleaat. Emulsioonid võivad sisaldada ka magusained, lõhna- ja maitseühendeid, säilitusaineid ja antioksüdante. Siirupid ja eliksiirid võib formuleerida magusainetega nagu glütserool, propüleenglükool, sorbitool või sahharoos. Sellised preparaadid võivad sisaldada ka pehmendus-, säilitus-, lõhna- ja maitse- ning värvaineid ja antioksüdante. Ravimkoostised võivad esineda ka steriilsete süstitavate vesilahuste kujul. Vastuvõetavate kandjate ja lahustite hulka kuuluvad vesi, Ringeri lahus ja isotooniline naatriumkloriidi lahus. Steriilseks süstitavaks preparaadiks võib olla ka steriilne süstitav õli-vees- mikroemulsioon, milles toimeaine on lahustunud õlifaasis. Näiteks võib toimeaine olla

22 21 esmalt lahustatud sojaoa õli ja letsitiini segus. Seejärel viiakse õlilahus vee ja glütserooli segusse ning töödeldaks saamaks mikroemulsiooni. 1 2 Süstelahuseid või mikroemulsioone võib patsiendi vereringesse viia kohaliku boolussüstina. Samas võib lahuse või mikroemulsiooni manustamine olla kasulik viisil, mis võimaldab saavutada leiutisekohase ühendi pideva kontsentratsiooni vereringes. Sellise pideva kontsentratsiooni saavutamiseks võib kasutada intravenoosset manustamisseadet. Sellise seadme näiteks on Deltec CADD-PLUS mudel 400 intravenoosne pump. Ravimkoostised võivad esineda steriilsete süstitavate vesilahuste või õlisuspensioonidena intramuskulaarseks või subkutaanseks manustamiseks. Suspensiooni võib formuleerida vastavalt erialaselt tuntud meetoditele, kasutades sobivaid eelmainitud dispergeerivaid või märgavaid aineid ja suspendeerivaid aineid. Steriilseks süstitavaks preparaadiks võib olla ka steriilne süstelahus või -suspensioon mittetoksilises parenteraalselt vastuvõetavas diluendis või lahustis nagu 1,3-butaandiooli lahus. Lisaks kasutatakse tavapäraselt lahusti või suspendeeriva keskkonnana steriilseid fikseeritud õlisid. Sel eesmärgil võib kasutada mistahes maitsetut fikseeritud õli, sealhulgas sünteetilisi mono- või diglütseriide. Lisaks võib süstitavate preparaatide valmistamiseks kasutada rasvhappeid nagu oleiinhape. Ühendeid valemiga I võib manustada ka suposiidide kujul raviaine rektaalseks manustamisels. Selliseid koostiseid saab valmistada, segades raviaine sobiva mitteärritava abiainega, mis on tahke tavatemperatuuridel, kuid vedel rektaalsel temperatuuril, sulades nõnda pärasooles ja vabastades raviaine. Sellised materjalid hõlmavad kakaovõid, glütseroolitud želatiini, hüdrogeenitud taimeõlisid, erineva molekulmassiga polüetüleenglükoolide segusid ja polüetüleenglükooli rasvhappeestreid. Paikseks manustamiseks kasutatakse ühendit valemiga I sisaldavaid kreeme, salve, želeesid, lahuseid või suspensioone jms. (Käesoleva patenditaotluse tähenduses hõlmab paikne kasutamine ka suuloputus- ja kuristamisvedelikke.) Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada intranasaalselt, kasutades sobivaid intranasaalseid kandjaid ja manustamisseadmeid, või transdermaalselt, kasutades erialaselt tuntud transdermaalseid plaastreid. Transdermaalse manustamisvahendi abil manustatuna on annuste manustamine kogu raviskeemi ulatuses vahelduva asemel ühtlane. Leiutisekohaste ühendite manustamine võib toimuda ka suposiitidena, mis sisaldavad

23 22 kandjaid nagu kakaovõi, glütseroolitud želatiin, hüdrogeenitud taimeõlid, erineva molekulmassiga polüetüleenglükoolide segud ja polüetüleenglükooli rasvhappeestreid. 1 Kui leiutisekohast ühendit manustatakse subjektile, sõltub valitud annus mitmest tegurist, sealhulgas mittepiiravalt konkreetse ühendi aktiivsusest, subjekti sümptomite raskusastmest, manustamisviisist, manustamise ajast, ühendi väljutamise kiirusest, ravi kestusest, teiste ravimite kasutamisest, kombinatsioonis kasutatavate ühenditest ja/või materjalidest ning patsiendi vanusest, soost, kaalust, füüsilisest seisundist, üldisest tervisest ja eelnevast haigusloost. Ühendi kogus ja manustamisviis sõltuvad lõppkokkuvõttes arsti äranägemisest, kuigi üldiselt on sobiv annus selline, millega toimekohas saavutatakse kohalik kontsentratsioon, mis võimaldab saavutada soovitud mõju, põhjustamata samas oluliselt kahjulikke kõrvaltoimeid. In vivo manustamise saab teostada üks annusena, pidevalt või perioodiliselt (n jagatud annustena sobivate ajavahemike järel) kogu ravikuuri vältel. Meetodid määramaks tõhusaimat manustamisviisi ja annust on erialaspetsialistidele hästi tuntud ning erinevad vastavalt raviks kasutatavale preparaadile, ravi eesmärgile, ravi sihtmärgiks olevale rakule ja ravitavale subjektile. Teostada võib ühe- või mitmekordseid manustamisi vastavalt raviarsti valitud annusemäärale ja annustamisskeemile. Üldiselt on toimeaine sobiv annus vahemikus ligikaudu 0 µg kuni ligikaudu mg kilogrammi subjekti kehakaalu kohta päevas. Kui toimeaineks on sool, ester, eelravim vms, arvutatakse manustatav kogus lähteühendist sõltuvalt ja nii suureneb kasutatav tegelik mass proportsionaalselt. Samuti on leiutisekohased ühendid kasulikud kombinatsioonis vähivastaste ainete või kemoterapeutikumidega. 2 Leiutisekohased ühendid võivad olla kasulikud ka sensibilisaatoritena vähi keemia- ja kiiritusravi suhtes. Nad on kasulikud ravimaks imetajaid, kes on eelnevalt läbinud või läbivad hetkel vähiravi. Selline eelnev ravi hõlmab eelnevat keemiaravi, kiiritusravi, operatsioone või immunoteraapiat nagu vähivaktsiinid. Seega pakub käesolev leiutis välja kombinatsiooni ühendist valemiga I ja vähivastasest ainest üheaegseks, eraldi või järjestikuseks manustamiseks. Samuti pakub käesolev leiutis välja kombinatsiooni ühendist valemiga I, kiiritusravist ja teisest kemoterapeutikumist samaaegseks, eraldi või järjestikuseks manustamiseks.

Traneksaam_ortopeedias

Traneksaam_ortopeedias Traneksaamhape kasutamine Juri Karjagin Tartu Ülikool Tartu Ülikooli Kliinikum Plaan Fibrinolüüsist Traneksaamhape farmakoloogiast Traneksaamhape uuringud Plaaniline kirurgia Erakorraline trauma Toopiline

Rohkem

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Pitt-Hopkinsi sündroomi modelleerimine Drosophila melanogaster is Laura Tamberg Juhendajad: Mari Palgi, PhD ja Tõnis Timmusk, PhD 27.10.2014 Drosophila melanogaster Üks esimesi mudelorganisme Thomas Hunt

Rohkem

Microsoft PowerPoint - ainevahetus.ppt [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - ainevahetus.ppt [Compatibility Mode] Triin Marandi Tartu Forseliuse Gümnaasium EHK METABOLISM organismis toimuvad omavahel ja keskkonnaga seotud keemiliste reaktsioonide kogum erinevad orgaanilised ained väliskeskkonnast sünteesivad ise kehaomased

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE (käsimüügiravim*) IMODIUM, 2 mg kõvakapslid Loperamiidvesinikkloriid Lugege infolehte hoolikalt, sest siin on teile vajalikku teavet. Ehkki seda ravimit on võimalik

Rohkem

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht on esildismenetluse tulemus. Vastavalt vajadusele

Rohkem

Keemia koolieksami näidistöö

Keemia koolieksami näidistöö PÕLVA ÜHISGÜMNAASIUMI KEEMIA KOOLIEKSAM Keemia koolieksami läbiviimise eesmärgiks on kontrollida gümnaasiumilõpetaja keemiaalaste teadmiste ja oskuste taset kehtiva ainekava ulatuses järgmistes valdkondades:

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Nizoral, 2% kreem 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gramm kreemi sisaldab 20 mg ketokonasooli. INN. Ketoconazolum Abiainete täielik loetelu

Rohkem

EMA_2011_ _ET_TRA

EMA_2011_ _ET_TRA II LISA Euroopa Ravimiameti esitatud teaduslikud järeldused ning positiivse arvamuse alused 1 Teaduslikud järeldused Docetaxel Teva Genrics ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte

Rohkem

Luuravi

Luuravi Luuravi 10.01.2015 Edward Laane Multiipelne müeloom (MM) Pahaloomuline vereloome kasvaja, luuüdis paljunevad klonaalsed pahaloomulised plasmarakud ehk müeloomirakud Hüperkaltseemia (C) Neerupuudulikkus(R)

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid Beetahistiindivesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Benfogamma, 50 mg kaetud tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks kaetud tablett sisaldab 50 mg benfotiamiini (rasvlahustuv vitamiin

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Dopmin 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Dopamiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles,

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Duphalac Fruit 667 mg/ml, suukaudne lahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Duphalac Fruit suukaudne lahus sisaldab 667 mg laktuloosi 1 ml

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sodium Bicarbonate Braun 8,4%, infusioonilahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1000 ml lahust sisaldab: naatriumbikarbonaati 84,0 g Elektrolüütide

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Diltiazem Lannacher 90 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Diltiaseem Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiire

KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiire KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: informatsioon kasutajale Duphalac 667 mg/ml suukaudne lahus Lactulosum Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Võtke seda ravimit alati täpselt

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE (retseptiravim)* 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS FLIXONASE AQUEOUS NASAL SPRAY 50 MCG, 50 mikrogrammi ninasprei, suspensioon. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Ninasprei sisaldab

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Terbinafin-ratiopharm, 10 mg/g kreem 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g kreemi sisaldab 10 mg terbinafiinvesinikkloriidi. INN. Terbinafinum

Rohkem

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp:

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp: Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: 01.06.2002 Redaktsiooni kehtivuse lõpp: 22.06.2002 Avaldamismärge: RT I 2000, 49, 314 Meditsiinilisel

Rohkem

Non-pharmacological treatment

Non-pharmacological treatment Siinusrütmi säilitava ravimi valik Kliiniline küsimus Kas siinusrütmi säilitavaks raviks tuleks eelistada mõnd konkreetset ravimirühma/ravimit: BBL vs Ic vs III? Olulised tulemusnäitajad Surm, ajuinfarkt,

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Octenisept 1 mg/ 20 mg/ml, nahalahus Oktenidiindivesinikkloriid Fenoksüetanool Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Tromboos ja kuidas selle vastu võidelda

Tromboos ja  kuidas selle vastu võidelda Kasvaja Rasedus Geneetiline soodumus jne Endoteeli düsfunktsioon (trauma, ateroom) Op ravi Kateetrid, punktsioonid Rudolph Carl Virchow 1821 1902 Staas Immobilistatsioon Laienenud veenid Kasvaja Ülekaal

Rohkem

EE - EP B1 Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena 5 Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt kä

EE - EP B1 Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena 5 Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt kä Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt käsitleb see ühendeid, mida võib kirjeldada kui heteroaromaatseid karbamiide

Rohkem

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist patsiendile, lugege palun hoolikalt ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui

Rohkem

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Tuumormarkerite roll kasvajaliste haiguste diagnostikas ja ravis Marge Kütt AS Ida-Tallinna Keskhaigla kesklabor 12.10.2013, EBÜ koolitus Kasvajamarkeriteks võivad olla: Kasvajaspetsiifilised ained: kasvajaantigeenid,

Rohkem

DIABEET ja NEER

DIABEET ja NEER DIABEET ja NEER Pille Pärnakivi LTKH endokrinoloog Helsinki study 1997 1 Diabeedi hind USAs 2012 245 miljardit $ (176 miljardit $ otsesed med kulud + 69 miljardit $ langenud tootlikkuse tõttu) Meditsiini

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Pregnyl, 5000 RÜ/ml süstelahuse pulber ja lahusti Inimese kooriongonadotropiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS Parofor, 140 mg/ml lahus joogivees, piimas või piimaasendajas manustamiseks sigadele ja vatsaseede eelsel perioodil vasikatele 2. KVALITATIIVNE JA

Rohkem

4. KIRURGIA Üliõpilase andmed. Need väljad täidab üliõpilane Praktikatsükli sooritamise aeg Kirurgia praktikatsükkel Ees- ja perekonnanimi Matriklinum

4. KIRURGIA Üliõpilase andmed. Need väljad täidab üliõpilane Praktikatsükli sooritamise aeg Kirurgia praktikatsükkel Ees- ja perekonnanimi Matriklinum 4. KIRURGIA Üliõpilase andmed. Need väljad täidab üliõpilane Praktikatsükli sooritamise aeg Kirurgia praktikatsükkel Ees- ja perekonnanimi Matriklinumber E-posti aadress Telefoninumber Praktikatsükli läbimine.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale (käsimüügiravim, plastikpudelis)* FLIXONASE AQUEOUS NASAL SPRAY 50 MCG, 50 mikrogrammi ninasprei, suspensioon flutikasoonpropionaat Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Pangrol 25000, gastroresistentsed kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Pangrol 25000 üks gastroresistentne kapsel sisaldab toimeainena

Rohkem

Protionamiid

Protionamiid PAKENDI INFOLEHT ON KOOSTATUD TOIMEAINEPÕHISELT Pakendi infoleht: teave kasutajale Protionamiid, 250mg, tablett Ravimil ei ole Eesti Vabariigis müügiluba ning seda võib kasutada üksnes arsti soovitusel.

Rohkem

Mis on tubakas EST 99x210 sept2012

Mis on tubakas EST 99x210 sept2012 Mis on tubakas? Mis on tubakas? Tubakas on taim, mis kasvab enamikus maailmajagudes. Tubakataime kuivatatud lehtedest tehakse sigareid, sigarette, piibutubakat, vesipiibutubakat, närimistubakat, nuusktubakat.

Rohkem

Hiina traditsiooni järgi on väärtuslik teekingitus parim viis oluliste sündmuste puhul õnnitlemiseks. On sul vahel olnud rasle leida õiget komplimenti

Hiina traditsiooni järgi on väärtuslik teekingitus parim viis oluliste sündmuste puhul õnnitlemiseks. On sul vahel olnud rasle leida õiget komplimenti Hiina traditsiooni järgi on väärtuslik teekingitus parim viis oluliste sündmuste puhul õnnitlemiseks. On sul vahel olnud rasle leida õiget komplimenti? Enam ei pea otsima, Espechal on neid valikus mitmeid!

Rohkem

IX klass

IX klass Keemia IX klassile Näidistöökava Õpik (Õ): Lembi Tamm, Heiki Timotheus Keemia õpik IX klassile, Avita, 2013 Töövihik (TV): Kontrolltööd (KT): Lembi Tamm, Eevi Viirsalu Keemia töövihik IX klassile I osa,

Rohkem

PÄRILIKU RINNA- JA MUNASARJAVÄHIGA PATSIENTIDE GENEETILISE KONSULTEERIMISE JA JÄLGIMISE JUHEND Tiiu-Liis Tigane 1, Piret Laidre 2, Kairit Joost 6 Neem

PÄRILIKU RINNA- JA MUNASARJAVÄHIGA PATSIENTIDE GENEETILISE KONSULTEERIMISE JA JÄLGIMISE JUHEND Tiiu-Liis Tigane 1, Piret Laidre 2, Kairit Joost 6 Neem PÄRILIKU RINNA- JA MUNASARJAVÄHIGA PATSIENTIDE GENEETILISE KONSULTEERIMISE JA JÄLGIMISE JUHEND Tiiu-Liis Tigane 1, Piret Laidre 2, Kairit Joost 6 Neeme Tõnisson 2,3, Valdur Mikita 4, Katrin Õunap 2,5 Riina

Rohkem

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu (vllv) on mitmekesine 1 Valu on kõige sagedasem sümptom, mida seostatakse vähkkasvajaga või selle raviga. 2 Enamikul vähipatsientidest esineb

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Roosimaa.ppt

Microsoft PowerPoint - Roosimaa.ppt ENERGEETILISES METABOLISMIS OSALEVATE GEENIDE EKSPRESSIOON MÜOKARDIS JA HL-1 RAKULIINIS Mart Roosimaa TÜ arstiteaduskond EESTI TEADUSTE AKADEEMIA ÜLIÕPILASTÖÖDE KONKURSI VÕITJATE KONVERENTS 2008 Südamelihas

Rohkem

TAI_meta_99x148_EST.indd

TAI_meta_99x148_EST.indd METADOONASENDUSRAVI Narkootikumide süstimine seab Sind ohtu nakatuda HI- või hepatiidiviirusega, haigestuda südamehaigustesse (nt endokardiit) või põdeda muid haigusi. Kuna narkootikumide süstimine on

Rohkem

Digoksiin

Digoksiin PAKENDI INFOLEHT ON KOOSTATUD TOIMEAINEPÕHISELT Pakendi infoleht: teave kasutajale Digoksiin, süstitav ravimvorm Ravimil ei ole Eesti Vabariigis müügiluba ning seda võib kasutada üksnes arsti soovitusel.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lamisil Uno, 1% nahalahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 gramm nahalahust sisaldab 10 mg terbinafiini (vesinikkloriidina). INN. Terbinafinum

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Roferon-A, 3 miljonit rahvusvahelist ühikut (RÜ), süstelahus süstlis 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga süstel sisaldab 3 miljonit rahvusvahelist

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Lercapin 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lerkanidipiinvesinikkloriid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale (käsimüügiravim*) Ibumetin 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ibuprofeen Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Elevit Pronatal, õhukese polümeerikattega tabletid 12 vitamiini ja 7 mineraalainet ning mikroelementi Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Ketonal 100 mg / 2 ml, süstelahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 ml süstelahust sisaldab 50 mg ketoprofeeni, ampullis 2 ml süstelahust

Rohkem

ITK ettekande põhi

ITK ettekande põhi Kodade virvendusarütmia antitrombootiline ravi Heli Kaljusaar 2009 NB! Loeng on autori omand ja kaitstud autoriõiguse seadusega. Loengut võite kasutada isiklikukeks vajadusteks. Loengu reprodutseerimisel

Rohkem

EE - EP B1 Kinaasi inhibiitorid TEHNIKA TASE p38 kinaas on mitogeen-aktiveeritud valgu (MAP) kinaas, mis kuulub seriin- /treon

EE - EP B1 Kinaasi inhibiitorid TEHNIKA TASE p38 kinaas on mitogeen-aktiveeritud valgu (MAP) kinaas, mis kuulub seriin- /treon Kinaasi inhibiitorid TEHNIKA TASE 1 2 30 p38 kinaas on mitogeen-aktiveeritud valgu (MAP) kinaas, mis kuulub seriin- /treoniin-kinaasi ülemperekonda. See kinaas aktiveeritakse ekstratsellulaarsete stressitekitajate,

Rohkem

Slide 1

Slide 1 Hiiumaa Mesinike Seltsing Mesilasperede talvitumine, soojusrežiim ja ainevahetus talvel Uku Pihlak Tänast üritust toetab Euroopa Liit Eesti Mesindusprogrammi raames Täna räägime: Natuke füüsikast ja keemiast

Rohkem

Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri

Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri 06.02.2015. käskkirjaga nr 18 Sotsiaalministeeriumi osakondade

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Ketonal 100 mg/2 ml, süstelahus Ketoprofeen Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Roferon-A 3 miljonit rahvusvahelist ühikut (RÜ) süstelahus süstlis Alfa-2a interferoon Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Actikerall 5 mg/100 mg/g nahalahus Fluorouratsiil/salitsüülhape Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht

Rohkem

AFTOVAXPUR DOE -O1 Manisa, O1 BFS, O Taiwan 3/97, A22 Iraq, A24 Cruzeiro, A Turkey 14/98, Asia 1 Shamir

AFTOVAXPUR DOE -O1 Manisa, O1 BFS, O Taiwan 3/97, A22 Iraq, A24 Cruzeiro, A Turkey 14/98, Asia 1 Shamir LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS AFTOVAXPUR DOE süsteemulsioon veistele, lammastele ja sigadele 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga 2 ml doosi emulsiooni sisaldab:

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Voltaren Emulgel 11,6 mg/g (1.16%) geel 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g Voltaren Emulgel i sisaldab 11,6 mg diklofenakdietüülamiini,

Rohkem

_JAN_EMEA_PATIENT CLL GUIDE_AW0_17 EST A5.indd

_JAN_EMEA_PATIENT CLL GUIDE_AW0_17 EST A5.indd KLL Juhend patsiendile Krooniline lümfotsüütleukeemia Janssen Pharmaceutica NV. 2017 PHEE/IBR/0917/0002 Sissejuhatus Mis on KLL? Tõenäoliselt on ehmatav kuulda esmakordselt oma diagnoosi krooniline lümfotsüütleukeemia

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Memantine Grindeks, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale LIDOCAINE GRINDEKS, 20 mg/ml süstelahus Lidokaiinvesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht

Rohkem

EE - EP B1 IL-17A ja IL-17F antagonistid ja meetodid nende kasutamiseks TEHNIKA TASE Tsütokiinid on väikesed lahustuvad proteiini

EE - EP B1 IL-17A ja IL-17F antagonistid ja meetodid nende kasutamiseks TEHNIKA TASE Tsütokiinid on väikesed lahustuvad proteiini EE - EP1931697 B1 IL-17A ja IL-17F antagonistid ja meetodid nende kasutamiseks TEHNIKA TASE 5 10 15 20 25 Tsütokiinid on väikesed lahustuvad proteiinid, mis vahendavad erinevaid bioloogilisi toimeid, muu

Rohkem

Dr Maire Kuddu - Keda ohustab pea ja kaelapiirkonna vähk

Dr Maire Kuddu - Keda ohustab pea ja kaelapiirkonna vähk Keda ohustab pea ja kaela piirkonna vähk? Maire Kuddu Põhja-Eesti Regionaalhaigla Onkoloogia-hematoloogia kliinik kiiritusravi keskus 12.10.2015 Pea ja kaela pahaloomulised kasvajad (PKK) Maailmas > 650,000

Rohkem

Lasteendokrinoloogia aktuaalsed küsimused

Lasteendokrinoloogia aktuaalsed küsimused Haigusjuht nooruki androloogiast lasteendokrinoloogi pilgu läbi Aleksandr Peet SA TÜK Lastekliinik aleksandr.peet@kliinikum.ee Neuroloogi jälgimisel vanuseni 13 a. Esmakordselt visiidil vanuses 7a Elu

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Clopidogrel Portfarma 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Klopidogreel Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Clindamycin-MIP 300, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Clindamycin-MIP 600, 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Klindamütsiin Enne ravimi kasutamist lugege

Rohkem

Sepsise ravijuhend

Sepsise ravijuhend Ravijuhendi Sepsise ja septilise šoki esmane diagnostika ja ravi koosoleku protokoll nr 3 Kuupäev Koht Osalesid Puudusid Juhataja 12.mai 2017, 12.00-15.00 Tartu, Ravila 19, ruum 1038 Joel Starkopf (juht),

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cinacalcet Accord, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Accord, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Accord, 90 mg õhukese

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Noliprel Forte Arginine, 5 mg/1,25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Perindopriilarginiin/indapamiid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke

Rohkem

Untitled-2

Untitled-2 Tervise Alkeemia Hiina meditsiin on aastatuhandete vanune tarkus sellest, mis on tervis ning kuidas seda luua ja hoida. Tervise Alkeemia keskuse eesmärgiks on aidata taastada harmoonia ja tasakaal inimese

Rohkem

MergedFile

MergedFile Hill s kampaaniad, kevad 2019 METABOLIC+URINARY (kaal+kuseteedele) HILLS PD KOERA TÄISSÖÖT METAB.URINARY 2KG -50% hind = 8,29 (aegumine 31.05.19) HILLS PD KOERA TÄISSÖÖT METAB.URINARY 12KG -50% hind =

Rohkem

EA0911.indd

EA0911.indd Päriliku rinna- ja munasarjavähiga patsientide geneetilise konsulteerimise ja jälgimise juhend Tiiu-Liis Tigane¹, Piret Laidre², Kairit Joost³, Neeme Tõnisson²,⁴, Valdur Mikita⁵, Katrin Õunap²,⁶, Riina

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale (retseptiravim, plastikpudelis)* Flixonase Aqueous Nasal Spray 50 MCG, 50 mikrogrammi/annuses, ninasprei, suspensioon Flutikasoonpropionaat Enne ravimi kasutamist lugege

Rohkem

Caelyx, INN-doxorubicin

Caelyx, INN-doxorubicin I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks ml Caelyx it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi

Rohkem

Sotsiaalministri 17. septembri a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja

Sotsiaalministri 17. septembri a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja Sotsiaalministri 17. septembri 2008. a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja kord Lisa 2 Statsionaarse epikriisi andmekoosseis

Rohkem

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine Veini kääritamine Martin Sööt Käärimisprotsessi mõjutavad tegurid Temperatuur ja selle mõju veini kvaliteedile: Käärimine on eksotermiline protsess ja seetõttu eraldub käärimisel soojusenergiat punased

Rohkem

Infektsioonide profülaktika ja ravi siirdatud haigetel

Infektsioonide profülaktika ja ravi siirdatud haigetel Infektsioonide diagnostika ja ravi ning vältimise võimalused Vivika Adamson Infektsioonikontrolli teenistus sügis2017 Sissejuhatus Siirdamisjärgsed infektsioonid Infektsioonide ajajoon Bakteriaalsed infektsioonid

Rohkem

KEEMIA AINEKAVA põhikooli 8.klassile 1. Õpieesmärgid. 8. klassis keemiaõpetusega taotletakse, et õpilane: 1. tunneb huvi keemia ja teiste loodusteadus

KEEMIA AINEKAVA põhikooli 8.klassile 1. Õpieesmärgid. 8. klassis keemiaõpetusega taotletakse, et õpilane: 1. tunneb huvi keemia ja teiste loodusteadus KEEMIA AINEKAVA põhikooli 8.klassile 1. Õpieesmärgid. 8. klassis keemiaõpetusega taotletakse, et õpilane: 1. tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning moistab keemia rolli inimuhiskonna ajaloolises

Rohkem

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös.

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Moonika Ints, Jelena Vill Tallinna Tööstushariduskeskus Õpiväljund Tunneb tekstiilkiudude liike, omadusi ja struktuuritüüpe ning tekstiilmaterjalide tootmisprotsessi.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale OFTAQUIX 5 mg/ml silmatilgad, lahus Levofloksatsiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave patsiendile Voltaren Emulgel 11,6 mg/g (1,16%) geel Diklofenakdietüülamiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Kasutage seda

Rohkem

Cinacalcet Mylan, INN-cinacalcet

Cinacalcet Mylan, INN-cinacalcet I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cinacalcet Mylan 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Mylan 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Mylan 90 mg

Rohkem

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE ILVE-TEISI REMMEL JUHATAJA OÜ KODUÕDE KODUÕENDUS (HOME NURSING CARE) - KVALIFITSEERITUD ÕENDUSTEENUS, MIDA OSUTATAKSE ÄGEDA HAIGUSE PARANEMISPERIOODIS OLEVA, KROONILIST HAIGUST

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Tablett sisaldab 8, 16 või 24 mg beetahistiindivesinikkloriidi.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Advantan 1 mg/g kreem Advantan 1 mg/g salv 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g kreemi või salvi sisaldab 1 mg metüülprednisoloonatseponaati.

Rohkem

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS I lisa Teaduslikud järeldused ja müügilubade tingimuste muutmise alused 1 Teaduslikud järeldused Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet propofooli perioodiliste ohutusaruannete

Rohkem

Solaariumisalongides UVseadmete kiiritustiheduse mõõtmine. Tallinn 2017

Solaariumisalongides UVseadmete kiiritustiheduse mõõtmine. Tallinn 2017 Solaariumisalongides UVseadmete kiiritustiheduse mõõtmine. Tallinn 2017 1. Sissejuhatus Solaariumides antakse päevitusseansse kunstliku ultraviolettkiirgusseadme (UV-seadme) abil. Ultraviolettkiirgus on

Rohkem

Kyprolis, INN-carfilzomib

Kyprolis, INN-carfilzomib I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS OMNIC TOCAS, 0,4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks toimeainet prolongeeritult vabastav

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Nasonex, 50 mikrogrammi/pihustus ninasprei, suspensioon Mometasoonfuroaat Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS URSOSAN, 250 mg kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 kõvakapsel sisaldab 250 mg ursodeoksükoolhapet. INN. Acidum ursodeoxycholicum

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Flixotide Diskus 50 mikrogrammi/annuses, inhalatsioonipulber mitmeannuselises pulberinhalaatoris Flixotide Diskus 100 mikrogrammi/annuses, inhalatsioonipulber mitmeannuselises

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Arimidex, 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid anastrosool Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht

Rohkem

ADYNOVI, INN- rurioctocog alfa pegol

ADYNOVI, INN- rurioctocog alfa pegol I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE Arcoxia, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia,

Rohkem

HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg A

HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg A HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg AIDS-i Ennetuskeskus HIV-nakkuse olukorra analüüs. Ohustatud

Rohkem

Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna a

Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna a Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna ajaloolises arengus, tänapäeva tehnoloogias ja igapäevaelus;

Rohkem

Clopidogrel Sandoz, INN-Clopidogrel

Clopidogrel Sandoz, INN-Clopidogrel LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Clopidogrel Sandoz 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga õhukese polümeerikattega tablett

Rohkem

Nobivac LeuFel, INN-FeLV

Nobivac LeuFel, INN-FeLV LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS Nobivac LeuFel, süstesuspensioon kassidele 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 ml annuse kohta: Toimeaine: minimaalne puhastatud

Rohkem

Tallinna Südalinna Kool Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Õppesisu Süsinik

Tallinna Südalinna Kool Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Õppesisu Süsinik Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Süsiniku aatomi olekud molekulis. Süsinikuühendite nimetamise põhimõtted. Erinevad molekuli

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Nurofen Forte, 400 mg kaetud tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Tablett sisaldab 400 mg ibuprofeeni. INN. Ibuprofenum. Teadaolevat

Rohkem

Mee kvaliteet

Mee kvaliteet Milline peab olema hea mesi. Meekvaliteedi näitajad ja kuidas neid saavutada. 09.03.2019 Haapsalu Anna Aunap anna.aunap@gmail.com Mesinduskursuse korraldamist toetab Euroopa Liit Mesindusprogrammi 2017-2019

Rohkem