Hõbe on vaese mehe kuld? Varfariin aastal 2016

Alar Irs 2016 Kui tahate mõnda slaidi kasutada, andke lahkesti teada Alar.Irs@kliinikum.ee Absoluutse riski muutuste näited võivad kontekstiväliselt olla eksitavad, peame aru. Hõbe on vaese mehe kuld? Varfariin aastal 2016 Alar Irs TÜ südamekliinik, TÜ bio ja siirdemeditsiini instituut

Huvide deklaratsioon Elan varfariiniga koos juba ligi 17 aastat Olen Ravimiameti töötaja ja Euroopa Ravimiameti inimravimite komitee liige, seisukohad ettekandes on isiklikud ja ei pruugi langeda kokku ravimiametite omadega.

Varfariini (VKA d) võib unustada, meil on uued efektiivsed, ohutud ja mugavad antikoagulandid? Oskust varfariini kasutada ei maksa unustada ka OSAK olemas olles?

1. Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid lahendavad antikoagulantravi probleemid? 2. Milliseid antikoagulante Eestis praegu kasutatakse? 3. Kas varfariini kasutamine KVA patsiendi antikoaguleerimiseks aastal 2017 on meditsiiniline viga? 4. Kas varfariinravi kasutamist saab optimeerida? 5. Ettevaatust, ka vanal ravimil leitakse uusi kõrvaltoimeid

Otsese toimega suukaudsed antikoagulandid lahendavad varfariinravi probleemid? ravimil on palju koostoimeid? patsient peab käima regulaarselt kontrollil? patsient ei võta korralikult ravimit? patsiendil on antikoagulatsiooni vastunäidustused? patsiendil tekib antikoagulandi foonil tromb? patsiendil tekib antikoagulandi foonil veritsus? patsiendil ei jätku ravimite jaoks raha?

OSAK d lahendavad MÕNED varfariinravi probleemid koostoimeid toidu ja ravimitega on vähem jälgimine on vähenõudlikum veritsusrisk on enamikul patsientirühmadest marginaalselt väiksem ei ole varfariinist paremad, kui probleemiks on halb ravijärgimine

Varfariini ära visata veel ei saa patsiendirühmad, kellel on vaja ravi toimet jälgida patsiendirühmad, kellel ei ole OSAK kasutamist/annustamist uuritud patsiendirühmad, kellel OSAK ei toimi patsiendid/riigid/rahvad, kes ei saa endale OSAK lubada

Milliseid antikoagulante Eestis praegu kasutatakse?

OSAK kompenseerimine Eestis 75/90% patsientidele, kellel varfariin on kõrval või koostoimete tõttu vastunäidustatud, kellel esineb varfariini toime ebastabiilsus (ravi on läbi viidud vähemalt 4 kuu jooksul, millest viimase 3 kuu jooksul on INRi mõõdetud vähemalt 10 korral ja INR on jäänud terapeutilisse vahemikku <60% mõõtmiskordadest) või resistentsus varfariinile (varfariini igapäevane annus >12mg)

OSAK d on kõrgema määraga kompenseeritud juhul, kui patsiendil on varfariinispetsiifiline probleem, mitte üldine vastunäidustus suukaudseks antikoagulatsiooniks Varfariini vastunäidustus Rivaroksabaan Dabigatraan Apiksabaan Raseduse esimene trimester ja neli viimast Vastunäidustatud/ei soovitata kasutada rasedusnädalat Kalduvus verejooksudele (von Willebrandi tõbi, Üldine vastunäidustus antikoagulatsioonile hemofiiliad, trts peenia ja trts de funktsiooni häired) Raske maksapuudulikkus ja maksatsirroos Vastunäidustatud Ravimata või ravile allumatu hüpertensioon Üldine vastunäidustus antikoagulatsioonile Hiljutine intrakraniaalne verejooks anamneesis. Üldine vastunäidustus antikoagulatsioonile Haigusseisundid, mis soodustavad intrakraniaalse verejooksu teket, näiteks ajuarterite aneurüsmid Tasakaaluhäired Üldine vastunäidustus/hoiatus antikoagulatsioonile Neurokirurgilised või silmaoperatsioonid Üldine vastunäidustus antikoagulatsioonile Haigusseisundid, mis soodustavad seedetrakti või urogenitaaltrakti verejooksude teket, nagu näiteks seedetrakti verejooks anamneesis, divertikuliit, Üldine vastunäidustus/hoiatus antikoagulatsioonile. Seedetraktiverejooksud võivad mõne uue antikoagulandiga olla sagedasemad kui varfariiniga. pahaloomulised kasvajad Dementsus, psühhoosid, alkoholism või teised seisundid, mille korral ravijuhiste järgimine patsiendi poolt võib olla ebaadekvaatne ja antikoagulantravi ei saa ohutult läbi viia. Ülitundlikkus varfariini või ravimi mõne abiaine suhtes. Infektsioosne endokardiit või vedelik perikardiõõnes. Dementsus jt psüühikahäired on üldine vastunäidustus/hoiatus antikoagulatsioonile. Võib olla varfariini spetsiifiline probleem, kui peamine on INR jälgimise võimaluse puudumine, aga ravimit manustab patsient kõrvalise abiga. Alkoholism on vastunäidustus antikoagulatsioonile. Varfariini spetsiifiline probleem Üldine vastunäidustus/hoiatus antikoagulatsioonile

Suukaudsete antikoagulantide kasutamise suundumused Eestis 9 8 7 DPD/1000/ööpäevas 6 5 4 3 2 varfariin rivaroksabaan dabigatraaneteksilaat apiksabaan 1 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Allikas: Ravimiamet

Suukaudsete antikoagulantide kasutamine Eestis ja Põhjamaades 2015 25 20 DPD/1000/ööpäevas 15 10 5 apiksabaan rivaroksabaan dabigatraaneteksilaat varfariin 0 SOOME ROOTSI NORRA TAANI EESTI Allikas: Ravimiamet

Suukaudsete antikoagulantide osakaalud Eestis ja Põhjamaades 2015 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% apiksabaan rivaroksabaan dabigatraaneteksilaat varfariin 30% 20% 10% 0% SOOME ROOTSI NORRA TAANI EESTI Allikas: Ravimiamet

Antikoagulantravil patsientide arvu ja ravikulu jaotus (EHK, 50% soodustus + 75/90% rütmihäire dgn ga) 40000 Pt arvu jaotus 5000000 Haigekassa kulu jaotus, EUR 35000 4500000 30000 25000 20000 15000 OSAK Varfariin 4000000 3500000 3000000 2500000 2000000 OSAK Varfariin 10000 5000 1500000 1000000 500000 0 2015 2016 1 3Q 0 2015 2016 1 3Q 2016 on 19 619 pt saanud ravi 75/90% soodustusega (1/3 neist OSAK) ning 14 586 pt (43% antikoaguleeritutest) 50% soodustusega, pea kõik OSAK ½ EHK antikoagulandikulust on 50% soodustusega retseptidele Allikas: www.haigekassa.ee

Kas varfariini kasutamine KVA patsiendi antikoagulandina aastal 2017 on meditsiiniline viga?

ESC ravijuhend 2016 Mehhaanilise klapiproteesi või mõõduka/raske mitraalstenoosiga virvendusarütmia (KVA) patsientidel on insuldi ärahoidmiseks soovitav kasutada vitamiin K antagoniste (INR 2.0 3.0 või kõrgem). I B Kui KVA patsiendil, kellele sobib OSAK, alustatakse antikoagulatsiooni, tuleks vitamiin K antagonistile eelistada OSAK i. I A Kui patsient saab ravi vitamiin K antagonistiga, tuleks INR võimalikult suure osa ajast hoida terapeutilises vahemikus ning seda hoolikalt jälgida. OSAK ile üleminekut võib kaaluda KVA patsientidel, kes juba saavad ravi vitamiin K antagonistiga ja kellel INR ei ole piisava osa ajast terapeutilises vahemikus vaatamata heale ravijärgimisele või kes seda ise eelistavad, kui ei ole vastunäidustusi OSAK kasutamisele. OSAK i kasutamist ei soovitata mehhaanilise klapiproteesi (B) või mõõduka/raske mitraalstenoosiga (C) patsientidel. I IIb III (kahju) A A B/C

Antikoagulatsiooni kasu insuldi vältimisel KVA patsientidel CHA 2 DS 2 VASc Insuldirisk aastas, % Insuldiriski vähenemine varfariiniga, % NNT 3 3,2 2,0 50 4 4,0 2,5 40 5 6,7 4,2 24 6 9,8 6,1 16 7 9,6 6,0 17 CHA 2 DS 2 VASc Insuldirisk aastas varfariiniga, % Insuldiriski vähenemine dabi 150 mg, % NNT 3 1,2 0,4 235 4 1,5 0,5 188 Joonis: Hart RG et al. Antithrombotic Therapy To Prevent Stroke in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta Analysis. Ann Intern Med. 1999;131:492 501. Andmed dabigatraani NNT jaoks: Connolly S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139 51 5 2,5 0,9 112 6 3,7 1,3 77

Intrakraniaalne jm verejooks, kliiniliste uuringute metaanalüüsid OSAK Varfariin Juhud Pt kokku Juhud Pt kokku Šansisuhe (95% UV) ~ NNH IKH 207 43921 308 30197 Raske vj 2180 45755 1826 30839 GI vj 1012 42943 598 29850 0,48 (0,40 0,57 0,76 (0,62 0,93 1,05 (0,82 1,36) 182 86 283 Tulemusnäitaja Tulemusnäitaja OSAK Varfariin Erinevus, % ~NNH Juhud Pt kokku Juhud Pt kokku IKH 297 57850 485 44757 0,6 175 Raske vj 2320 57850 2081 44757 0,6 156 Fataalne vj 173 57850 234 44757 0,2 447 Hicks T, et al. NOACs versus warfarin for stroke prevention in patients with AF: a systematic review and meta analysis. Open Heart 2016;3:e000279. doi:10.1136/openhrt 2015 000279 Chai Adisaksopha C et al. The impact of bleeding complications in patients receiving target specific oral anticoagulants: a systematic review and meta analysis. Blood. 2014;124(15):2450 2458

Intrakraniaalne jm verejooks, registriandmed Tüsistuste koguarv 6a jooksul ja esinemissagedus aastas. Hästiohjatud varfariinravi on Rootsis igapäevapraktikas märkimisväärselt ohutu oluliselt ohutum, kui OSAK ja varfariini võrdlusuuringuis. Björck F et al. Outcomes in a Warfarin Treated Population With Atrial Fibrillation. JAMA Cardiol. 2016;1(2):172 180.

Kas varfariini kasutamist saab optimeerida?

Varfariinravi kvaliteet ja edu Haas S, et al. Quality of Vitamin K Antagonist Control and 1 Year Outcomes in Patients with Atrial Fibrillation: A Global Perspective from the GARFIELD AF Registry. PLoS ONE 2016;11(10): e0164076. doi:10.1371/journal.pone.0164076

Varfariini toime saabumist mõjutab CYP2C9 ja VKORC1 geenide polümorfism Ravi alustades määrati esimese 5 päeva annus farmakogeneetilise algoritmi järgi või anti tavapäraselt 3 päeva fikseeritud annust. 12w TTR 67% vs. 60%; aeg eesmärgini 29 vs. 21 p. Pirmohamed M, et al. A randomized trial of genotype guided dosing of warfarin. N Engl J Med 2013;369(24):2294 2303.

Varfariini toime saabumist mõjutab CYP2C9 ja VKORC1 geenide polümorfism Ravi alustades määrati esimese 5 päeva annus farmakogeneetilise algoritmi järgi või anti tavapäraselt 3 päeva fikseeritud annust. Erinevust ei olnud, 4w TTR 45,2% vs 45,4%. Kimmel SE, et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013;369(24):2283 2293. Erinevust ei olnud, 12w TTR 61,6% vs 60,2%, 4w TTR 52,8% vs 47,5%. Verhoef TI, et al. A randomized trial of genotype guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med 2013;369(24):2304 2312.

ESC ravijuhend 2016 Geneetilist testimist enne ravi alustamist vitamiin K antagonistiga ei soovitata III (kasutu) B Ravijuhend ei soovita, kuna genotüübi määramine ei lisanud midagi fenotüübi järgsele annustamisele, mis võttis arvesse järgnevat: Kliiniline alustamisalgoritm: hinnanguline päeva annus (mg): exp[0.613 (0.0075 vanus aastates) + (0.156 must rass) + (0.108 suitsetamine) + (0.425 kehapindala, m2) (0.257 amiodarooni kasutamine) + (0.216 eesmärk INR) + (0.0784 SüvaVT/KATE näidustusena)], Annuse kohandamise algoritm: hinnanguline päeva annus (mg): 1/7 exp[(2.81602 (0.00590 vanus aastates) + (0.07123 must rass) + (0.17675 kehapindala, m2) (0.16759 diabeet) (0.22844 insult) (0.11137 amiodarooni kasutamine) (0.25487 fluvastatiini kasutamine) + (0.27815 eesmärk INR) (0.76679 lninr) + (0.03471 annus 2 ) + (0.03047 annus 3 ) + (0.01929 annus 4 )], Kimmel SE, et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013;369(24):2283 2293.

SAMe TT 2 R 2 skoor Akronüüm Definitsioon Punktid S Naissugu 1 A Vanus <60a 1 M Anamnees* 1 e T Ravi (koostoimed, 1 nt amiodaroon) T Suitsetamine (2 a) 2 R Rass (mitte valge) 2 Maksimaalne skoor 8 Skoor 0 1 ennustab edukat vitamiin K antagonisti kasutamist, skoori 2 puhul on vaja tavalisest suuremat pingutust INR jälgimisel *rohkem kui 2 järgnevaist: hüpertensioon, diabeet, koronaarhaigus, perifeersete arterite ateroskleroos, südamepuudulikkus, insult, kopsuhaigus, maksa ja neeruhaigus. Apostolakis S, et al. Factors Affecting Quality of Anticoagulation Control Among Patients With Atrial Fibrillation on Warfarin. The SAMe TT 2 R 2 Score. CHEST 2013; 144(5):1555 1563

Vaese ja laisa mehe kuld...

Varfariin 2016 OSAK ei lahenda antikoagulatsiooni kõiki probleeme ja on kallid, kasutamine Eestis peaks arvesse võtma meie asukohta teel Euroopa 5 rikkaima riigi hulka OSAK kasutamine Eestis on samal tasemel, mis Põhjamaades (sh sagedasem kui Soomes ja Rootsis) Varfariin on endiselt vajalik, efektiivne ja kulutõhus antikoagulant ning Euroopas/Eestis laialt kasutusel Varfariini väljakirjutamine ei tee patsiendile midagi halba ka aastal 2017 Varfariin vajab tarku arste ja hoolt: annus ja jälgimine vastavalt patsiendile, koostoimete märkamine

Rõõmsat aastalõppu!