Lokaalanesteetikute süsteemne toksilisus Artur Tikkerberi ITKH LA toimemehhanism ph 7,1 Rakk Ainult ioniseeritud LA mõjub ioonkanalile Ainult mitteioniseeritud LA läbib raku membraani ph 7,4 Lubatud LA-te doosid Lokaalanesteetikud (LA) on täiesti ohutud preparaadid, kui neid kasutatakse õigetes doosides. Dooside ületamisel alati tekib võimalus LA seerumi toksilise kontsentratsiooni saavutamiseks. Lokaalanesteetikud Lidokaiin Bupivakaiin Levobupivacaine Prilocaine Maksimaalne doos (mg/kg) 4 (3) 6 Maksimaalne doos adrenaliiniga (mg/kg) 7 8,5 (felüpressin) Ropivacaine 3,5 - Toksilisust määrab: 1. LA-te füsikokeemilised omadused 1. LA füsikokeemilised omadused (pk, valkudega seonduvus, rasvlahustuvus). vere ph 3. doos 4. manustamise kiirus ja koht 5. LA metabolismi mõjuv eelnev haiguslik seisund LA Bupivacaine Lidocaine Prilocaine Ropivacaine pk 8,1 7,9 7,9 8,1 Partition K (rasvlahustuvus) 7,5,9 0,9 6,1 Side valkudega 95% 64% 55% 94% 1
pk- toime alustamise kiirus Rasvlahustuvus- võimsus Mida madalam LA pk seda mitteioniseeritum (rasvlahustuvam) LA ja seda kiiremini ta pääseb närvirakku. Järelikult lidokaiinil (7,9) on kiirem toime alustamisaeg võrreldes bupivakaiiniga (8,1). Mida rasvlahustavam LA seda tugevam tema toime ioonkanalile Järelikult bupivakaiinil (partition K 7,5) on tugevam toksiline toime Side valkudega - toimeaeg Mida kõrgem valkudega v seonduvus, seda pikem toimeaeg Järelikult bupivakaiinil (95%) pikem toime aeg. ph Mida madalam ph seda tugevamini ja kauem LA mõjub ioonkanalitele, s.t. atsidoos tugevdab ja pikendab LA toksilist toimet Atsidoos suurendab LA sidumist ioonkanalitega Närvirakk ph ph 7,4 3. Doos Toksilised efektid otseselt sõltuvad LA kontsentratsioonist plasmas,, s.t. manustatud doosist. LA maht ja lahuse kontsentratsioon ei oma nii suur tähtsust. ph 7,1 Alkaloos muudab LA rasvlahustavaks, kiirendab LA penetratsiooni rakku
4. Absorbtsiooni kiirus Süsteemne imendumine i suurem: Interkostaalselt > epiduraalselt > pleksus > perifeerselt > nahaaluselt Vasokonstriktorid, nagu adrenaliin, felüpressin aeglustuvad LA-te imendumist kudedest umbes 30-60%, kuid mitte i/v manustamisel. 5. Metabolism Ester tüüpi LA (prokaiin, kloorprokaiin, ametokaiin) kiiresti metaboliseeritakse plasmakolinesteraaside poolt ja just seepärast nende süsteemne toksilisus ei ole kliiniline probleem. 5. Metabolism Amiid- tüüpi LA (lidokaiin( lidokaiin, bupivakaiin) metabolism sõltub eeskätt maksa perfusioonist,, mitte niivõrd maksa funktsioonist Toksilisuse vähendamiseks võib mõelda LA doosi vähendamisele madala SMM patsientidel Esimesena tekivad KNS sümptomid: Keele, suu, huulte tuimsus ja paresteesia. sia. Metallmaitse suus Pearinglus Tinnitus Kõnehäire Lihaste tõmblused Rahutus, krambid Kooma Apnoe. KNS sümptomid: Apnoe ja krambid põhjustavad hüpoksiat, hüperkarbiat ja atsidoosi. Atsidoos suurendab rakusisese ioniseeritud LA fraktsiooni. Seega apnoe/atsidoos tõstes ioniseeritud LA rakusisese fraktsiooni suurendavad ja pikendavad LA toksilistt toimet. Teisena tekivad KVS sümptomid: Otsene kardiaalne aalne toksilisus tekibt membraani stabiliseeriva toime tõttu,blokeerides kiireid d Na+ kanaleid südame lihastes. Enamus LA-d lõõgastavad veresoonte silelihaseid soodustades hüpotensiooni tekket. 3
Kardiaalsed sümptomid: PR intervali pikendamine Supraventrikulaarne tahhükardia Langenud automatism QRS-i i laienemine VES-id ST intervali pikenemine T- sakki muutused Teised effektid Apnoe süsteemse toksilisuse tõttu Bronhodilatatsioon Nõrk lihaste lõõgastav toime Otsene trombotsüütide aggregatsiooni vastane toime (membaani stabilisatsioon) Amidid blokeerivad plasma kolinesteraasi, i, ehk võivad aeglustada ester tüüpi LA-te metabolismi. Toksilisuse käsitlemine Peatage LA manustamine Kutsuge appi Vabad hingamisteed, vajadusel intubatsioon 100% hapnik, adekvaatne ventilatsioon Veenitee, kui ei ole veel rajatud Kontrollige krambi aktiivsust (bensodiasepiinid, Th-Na Na, Propofol) Hinnake hemodünaamikat Toksilisuse käsitlemine Südame seiskus Alustage CPR Käsitlege rütmihäireid, pidades meeles, et nende ravi võib olla väga resistentne Pikaajalise elustamise puhul: Kasutage CPB Kasutage lipiid infusiooni (Lipofundiin 0%) Lipofundin 0% 70 kg inimesele Boolus 100 ml (1,5 ml/kg) Püsiinfusioon 400 ml/0 min (0,5 ml/kg/min) Vajadusel veel kaks 100 ml boolust 5 min. intervallidega Püsiinfusioon 400ml/10 min (0,5 ml/kg/min) Jätka CPR Elustamine võib kesta üle tundi Propofol ei ole sobiv lipofundiini asenduseks kardiodepressivse toime tõttu Võimalusel võtke S-LA S ja S-TG S analüüs enne ja pärast lipofundiini manustamist Lipofundini toime Närvirakk Lipofundin seob ekstratselulaarse mitteioniseeritud LA fraktsiooni ja soodustab intratselulaarse LA-de vabastamist rakust 4
Lipofundiini toime tõestatud nii loomkatsetel (1, 1,), kui ka inimestel (3,4 3,4). 1. Weinberg G et al. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced induced cardiac toxicity. Regional Anesthesia and Pain Medicine 003; 8: : 198-0. Weinberg GL et al. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaineinduced asystole in rats. Anesthesiology 1998; 88: : 1071-5 3. Rosenblatt MA et al. Successful use of a 0% Lipid emulsion to t resuscitate a patient after a presumed bupivacaine-related cardiac arrest. Anesthesiology 006; 105: 17-8 4. Litz RJ et al. Successful resuscitation of a patient with ropivacaine- induced asystole after axillary plexus block using lipid infusion. Anaesthesia 006; 61: : 800-1 Kõik 5