RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Ivisemid SR, 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Ivisemid SR, 10 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Ivisemid SR 5 mg: üks tablett sisaldab 5 mg torasemiidi. Ivisemid SR 10 mg: üks tablett sisaldab 10 mg torasemiidi. INN. Torasemidum Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d): Üks 5 mg tablett sisaldab (ligikaudu) 45 mg laktoosi. Üks 10 mg tablett sisaldab (ligikaudu) 90 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett. Ivisemid SR 5 mg: valged või valkjad ümarad kaksikkumerad tabletid mõõtmetega 6,0 mm x 2,3 mm, mille ühel küljel on pimetrükis SN. Ivisemid SR 10 mg: valged või valkjad ümarad kaksikkumerad tabletid mõõtmetega 8,0 mm x 3,0 mm, mille ühel küljel on pimetrükis SN. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Südame paispuudulikkusest, neeru- või maksahaigusest põhjustatud tursete ravi. Essentsiaalse hüpertensiooni ravi monoteraapiana või kombinatsioonis vererõhku alandavate teiste ravimitega. Torasemiid on näidustatud täiskasvanutele. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Tursete ravi, mis on tingitud: Südame paispuudulikkusest: tavaline algannus on 5...10 mg üks kord ööpäevas. Kui diurees ei ole piisav, tuleb selle saavutamiseks annust suurendada ligikaudu kuni kaks korda. Kroonilisest neeruhaigusest: tavaline algannus on 20 mg üks kord ööpäevas. Kui diurees ei ole piisav, tuleb selle saavutamiseks annust suurendada ligikaudu kuni kaks korda. Maksahaigusest: tavaline algannus on üks kord ööpäevas 5 või 10 mg torasemiidi, mida manustatakse koos aldosterooni antagonisti või kaaliumi säästva diureetikumiga. Kui diurees ei ole piisav, tuleb selle saavutamiseks annust suurendada ligikaudu kuni kaks korda. Üksikannuseid üle 40 mg ei ole uuritud.
Essentsiaalne hüpertensioon: Tavaline algannus essentsiaalse hüpertensiooni korral on 2,5 mg torasemiidi üks kord ööpäevas. Kui 4...6 nädalaga ei saavutata piisavat vererõhu langust, võib annust suurendada 5 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui vajalik on suurem vererõhu langus, võib 4...6 nädala pärast kaaluda annuse suurendamist 10 mg-ni üks kord ööpäevas. Kuna Ivisemid SR-i 2,5 mg annust ei ole saadaval, tuleb ravi alustamiseks kasutada teisi torasemiidi sisaldavaid 2,5 mg tugevusega ravimpreparaate. Eakad Eakatel ei ole vaja annust kohandada. Lapsed Ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Neerutalitluse Neerutalitluse häirega patsientidel võib torasemiidi neerukliirens olla vähenenud. Seetõttu võib soovitud diureetilise toime saavutamiseks olla vajalik suurem annus (vt lõik 5.2). Maksatalitluse Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb arvestada, et suuremat torasemiidi neerukliirensit võib kompenseerida väiksem natriurees. Manustamisviis Suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata tervena koos vedelikuga ja neid ei tohi purustada ega närida. Tablette võib manustada sobival ajal ja sõltumata söögikordadest. 4.3. VASTUNÄIDUSTUSED Ülitundlikkus toimeaine, sulfonüüluureate või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Anuuriaga neerupuudulikkus. Maksakooma ja prekooma. Hüpotensioon. Imetamine. Hüpovoleemia. 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Hüpokaleemia, hüponatreemia ja hüpovoleemia tuleb enne ravi korrigeerida. Urineerimis (nt eesnäärme healoomuline suurenemine). Südame rütmi (nt sinoatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad). Patsiente tuleb jälgida elektrolüütide ja hemokontsentratsiooni vähenemise sümptomite suhtes eriti ravi alguses, jälgida tuleb ka eakaid patsiente. Pikaajalise torasemiidravi korral on soovitatav regulaarselt jälgida elektrolüütide tasakaalu, eriti seerumi kaaliumisisaldust (eriti patsientidel, kes saavad samaaegset ravi digitaalise glükosiidide, glükokortikoidide, mineralokortikoidide või lahtistitega), ning glükoosi-, kusihappe, kreatiniini- ja lipiididesisaldust veres ja vererakke (punased ning valged verelibled ja trombotsüüdid). Hoolikalt on soovitatav jälgida patsiente, kellel on soodumus hüperurikeemia ja podagra tekkeks. Varjatud või väljendunud suhkurdiabeedi korral tuleb jälgida süsivesikute metabolismi. Torasemiidiga ravimise ebapiisava kogemuse tõttu tuleb olla ettevaatlik järgmiste seisundite korral: - happe-aluse tasakaalu patoloogilised muutused;
- samaaegne ravi liitiumi, aminoglükosiidide või tsefalosporiinidega; - nefrotoksilistest ainetest tingitud neerukahjustus; - lapsed ja alla 18-aastased noorukid; - vererakkude patoloogilised muutused (nt trombotsütopeenia või aneemia neerupuudulikkuseta patsientidel). Torasemiidi tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Samaaegsel kasutamisel südameglükosiididega võib kaaliumi- ja/või magneesiumipuudus suurendada südamelihase tundlikkust nendele ravimitele. Mineralo- ja glükokortikoidide ning lahtistite kaliureetiline toime võib tugevneda. Samal ajal manustatavate hüpertensioonivastaste ravimite, eriti AKE inhibiitorite toime võib tugevneda. Järjestikune või kombineeritud ravi AKE inhibiitoriga või uue raviskeemi AKE inhibiitori lisamine võib põhjustada rasket hüpotensiooni. Selle minimeerimiseks võib vähendada AKE inhibiitori algannust ja/või 2 või 3 päeva enne ravi AKE inhibiitoriga vähendada torasemiidi annust või ajutiselt lõpetada selle kasutamine. Torasemiid võib vähendada arteriaalset vastust vasopressoritele, nagu adrenaliin, noradrenaliin. Torasemiid võib nõrgendada diabeedivastaste ravimite toimet. Torasemiid, eriti suurtes annustes, võib tugevdada aminoglükosiidide nefrotoksilisi ning ototoksilisi toimeid, tsisplatiini sisaldavate ravimite toksilisust ja tsefalosporiinide nefrotoksilinr toime. Suureneda võib liitiumikontsentratsioon seerumis ja tugevneda liitiumi neurotoksiline toime. Kuraaret sisaldavate lihaslõõgastite ja teofülliini toimed võivad tugevneda. Mittesteroidsed põletikuvastased ained (nt indometatsiin) võivad nõrgendada torasemiidi diureetilist ja hüpotensiivset toimet prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu. Probenetsiid võib vähendada torasemiidi efektiivsust tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Torasemiid inhibeerib salitsülaatide eritumist neerude kaudu, tugevdades salitsülaatide toksilisuse riski patsientidel, kes kasutavad salitsülaate suurtes annustes. Torasemiidi ja kolestüramiini samaaegset kasutamist ei ole inimestel uuritud, kuid loomkatsetes vähendas samaaegne kolestüramiini manustamine suukaudse torasemiidi imendumist. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Kliinilised andmed torasemiidiga kokku puutunud rasedate kohta puuduvad. Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Kuni piisava kogemuse saamiseni võib torasemiidi kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui kasulikkus ületab selgelt võimalikud riskid. Manustada tuleb väikseim võimalik annus. Imetamine Ei ole teada, kas torasemiid eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole torasemiidi kasutamine imetamise ajal soovitatav.
Fertiilsus Prekliinilised andmed ei näita kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Isegi soovitatud annuses kasutamisel võib torasemiid mõjutada reaktsioonikiirust ning autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Torasemiidi kasutavatele patsientidele tuleb öelda, et pearingluse või sellega seotud sümptomite korral ei tohi nad juhtida autot ega käsitseda masinaid. See kehtib eriti ravi alguse, annuse suurendamise ja preparaadi muutmise ajal, samuti samaaegsel alkoholi tarvitamisel. 4.8 Kõrvaltoimed Järgmisi kõrvaltoimeid on teatatud esinemissagedusega: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Väga harv Vere ja lümfisüsteemi Ainevahetus- ja toitumis Närvisüsteemi Silma kahjustused Kõrva ja labürindi kahjustused Vähenenud söögiisu, metaboolse alkaloosi suurenemine, sõltuvalt ravi annusest ja kestusest vee ning elektrolüütide tasakaalu, eriti nt hüpovoleemia, hüpokaleemia ja/või hüponatreemia, hüpokaleemia samaaegse väikese kaaliumisisaldusega dieedi, oksendamise, kõhulahtisuse, lahtistite liigse kasutamise korral ja kroonilise maksatalitlusega häirega patsientidel Peavalu, vertiigo (eriti ravi alguses) Paresteesia Trombotsütopeenia, erütropeenia, leukopeenia Nägemise kahjustus Tinnitus, kurtus
Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Väga harv Vaskulaarsed Seedetrakti Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede Üldised ja manustamiskoh a reaktsioonid Uuringud Ülakõhuvalu, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhukinnisus (eriti ravi alguses) Lihaskrambid (eriti ravi alguses) Väsimus, asteenia (eriti ravi alguses) Kusihappe ja glükoosisisalduse suurenemine veres, lipiidide (triglütseriidide, kolesterooli) sisalduse suurenemine veres, teatud maksaensüümi (gamma-gt) sisalduse suurenemine veres Suukuivus Urineerimishäiretega patsientidel (nt eesnäärme suurenemise korral) võib suurenenud uriinitootmine põhjustada uriinipeetust ja põie liigset laienemist. Kreatiniini ja uurea kontsentratsiooni suurenemine veres Trombemboolilised tüsistused, segasus, hüpotensioon, südame- ja keskvereringe (sh südame ja aju isheemia) hemokontsentratsiooni tõttu. Need võivad põhjustada nt arütmiaid, stenokardiat, ägedat müokardiinfarkti või minestamist. Pankreatiit Allergilised reaktsioonid (nt sügelus, eksanteem, valgustundlikkus), rasked nahareaktsioonid Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu-riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.
4.9 Üleannustamine Inimestele torasemiidi üleannustamise kogemused puuduvad, kuid üleannustamise nähud ja sümptomid vastavad eeldatavalt liigsele farmakoloogilisele toimele: dehüdratsioon, hüpovoleemia, hüpotensioon, hüponatreemia, hüpokaleemia, hüpokloreemiline alkaloos ja hemokontsentratsioon. Üleannustamise raviks tuleb asendada vedelikke ja elektrolüüte. Torasemiid ei ole dialüüsitav ja seega hemodialüüs ei kiirenda eritumist. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1. Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: Henle lingu diureetikumid, sulfoonamiidid ATC-kood: C03CA04. Toimemehhanism: Mikropunktuuri katsed loomadel näitavad, et torasemiid toimib Henle lingu üleneva sääre luminaalses osas, kus see inhibeerib Na + /K + /2Cl - kandjasüsteemi. Kliinilise farmakoloogia uuringud on kinnitanud selle toimekoha inimestel, ega ole näidanud toimeid teistes nefroni osades. Seega korreleerub diureetiline toime paremini ühendi eritumiskiirusega uriinis kui kontsentratsiooniga veres. Torasemiid suurendab naatriumi, kloori ja vee eritumist neerude kaudu ning ei muuda oluliselt glomerulaarfiltratsiooni kiirust, neerude plasmavoolu ega happe-aluse tasakaalu. Mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime kliiniline uuring 442-l kerge kuni mõõduka hüpertensiooniga patsiendil (219 patsienti toimeainet prolongeeritult vabastava torasemiidi rühmas ja 223 patsienti toimeainet kohe vabastava torasemiidi rühmas) ei näidanud 3 kuud pärast ravi mittehalvemust diastoolse vererõhu languses, kui võrreldi prolongeeritud vabanemisega ja kohese vabanemisega torasemiidi preparaate (PP-LOCF-i populatsioon, 0,61 ( 1,91 kuni 0,69)). Tundlikkusanalüüs teistes populatsioonides (PP, FAS-LOCF ja FAS) kinnitas samaväärsuse leidu. Sarnased olid ka süstoolse vererõhu languse ja urineerimisvajaduse tulemused. Kontrollitud patsientide protsent ravi lõpus oli märkimisväärselt suurem toimeainet prolongeeritult vabastava preparaadi puhul kui toimeainet kohe vabastava preparaadi puhul (FAS-i populatsioon: 61,86% vs. 50,24%, p = 0,020). Ohutusprofiil ei erinenud oluliselt kummagi preparaadiga ravitud rühmade vahel. Uuringuravimitega seotud rasketest kõrvaltoimetest ei teatatud. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud noorte ja eakate patsientide vahel vanuse alusel erinevusi efektiivsuses või ohutuses ühelgi torasemiidiga ravitud patsiendil. 5.2. Farmakokineetilised omadused Toimeainet prolongeeritult vabastavad torasemiidi preparaadid annavad toimeaine astmelise vabanemise, vähendades ravimisisalduse kõikumist veres võrreldes teiste toimeainet kohe vabastavate preparaatidega. Imendumine Pärast mitme annuse manustamist on toimeainet prolongeeritult vabastavate torasemiidi tablettide suhteline biosaadavus võrreldes toimeainet kohe vabastavate preparaatidega umbes 102%. Toimeaine imendub piiratud maksapassaaži metabolismiga ja seerumi kontsentratsioon saavutab maksimumi (C max ) poolteist tundi pärast suukaudset manustamist. Samaaegne toidu manustamine vähendas C max -i 21% ja üldist biosaadavust (AUC) 11%, kuid vähenemisest hoolimata peetakse toidu toimet imendunud ravimi kogusele ebaoluliseks. Imendumine ei muutu neeru- või maksapuudulikkuse korral. Jaotumine Torasemiid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 99%).
Torasemiidi jaotusruumala on tervetel, kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega või südame paispuudulikkusega patsientidel 12...15 liitrit. Maksatsirroosiga patsientidel jaotusruumala peaaegu kahekordistub. Biotransformatsioon Peamine metaboliit inimesel on karboksüülhappe derivaat, mis on bioloogiliselt inaktiivne. Kahel vähemolulisel metaboliidil on mõningane diureetiline toime, kuid praktiliselt lõpeb ühendi toime metabolismiga. Eritumine Torasemiidi eritumise poolväärtusaeg on tavaliselt ligikaudu 4 tundi. Torasemiid eemaldatakse vereringest nii maksa metabolismi (umbes 80% kogukliirensist) kui ka uriini eritumise kaudu (normaalse neerufunktsiooniga patsientidel umbes 20% kogukliirensist). Kuna torasemiid seondub suures ulatuses plasmavalkudega (> 99%), jõuab glomerulaarfiltratsiooniga seda tubulaarsesse uriini väga väike kogus. Enamik torasemiidi neerukliirensist toimub ühendi aktiivsel sekretsioonil proksimaalsetest tuubulitest tubulaarsesse uriini. Mittekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsientidel on vähenenud maksa- ja neerukliirens, mis võib olla tingitud vastavalt maksa verepaisust ning väiksemast neerude plasmavoolust. Torasemiidi kogukliirens on umbes 50% väiksem, kui tervetel vabatahtlikel on tuvastatud, ning plasma poolväärtusaeg ja AUC on vastavalt suurenenud. Väiksema neerukliirensi tõttu vabastatakse manustatud annusest väiksem osa intraluminaalsesse toimekohta ja antud annuses on südame paispuudulikkusega patsientide natriurees väiksem kui tervetel isikutel. Neerupuudulikkusega patsientidel on torasemiidi neerukliirens märkimisväärselt vähenenud, kuid kogu plasmakliirens ei muutu oluliselt. Manustatud annusest vabastatakse väiksem fraktsioon intraluminaalsesse toimekohta ja diureetikumi natriureetiline toime nõrgeneb. Neerupuudulikkuse korral võib diureetilise vastuse saavutada siiski suuremate annustega. Torasemiidi üldine plasmakliirens ja eritumise poolväärtusaeg on neerufunktsiooni halvenemise korral maksa metaboolse eritumise terviklikkuse tõttu siiski normaalsed. Maksatsirroosiga patsientidel on jaotusruumala, plasma poolväärtusaeg ja neerukliirens suurenenud, kuid üldine kliirens ei muutu. Torasemiidi farmakokineetiline profiil on eakatel sarnane noorte inimeste omaga, kuid esineb neerukliirensi vähenemist, sest vanuse kasvades neerufunktsioon halveneb. Siiski ei muutu üldine plasmakliirens ega eritumise poolväärtusaeg. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Üldist suurenemist kasvajate esinemissageduses ei täheldatud, kui torasemiidi manustati rottidele ja hiirtele kogu nende elu jooksul annuses kuni 9 mg/kg ööpäevas (rotid) ja 32 mg/kg ööpäevas (hiired). Võttes arvesse kehamassi, on need annused 27...96 korda suuremad inimese 20 mg annusest ja kehapindala arvestades ületavad need annust 5...8 korda. Suure annusega tehtud katses rottidel täheldati neerutuubulite kahjustust, interstitsiaalset põletikku ja statistiliselt oluliselt suuremat neerukartsinoomide ning adenoomide esinemist. Siiski ei olnud kasvajate esinemissagedus selles rühmas väga palju suurem kui see, mida mõnikord täheldati ajaloolistel kontrollidel. Sarnaseid kroonilise mitteneoplastilise neerukahjustuse nähte on täheldatud teiste diureetikumide, nagu furosemiidi ja hüdroklorotiasiidi suurte annustega tehtud loomkatsetes. Mutageenset toimet ei tuvastatud üheski torasemiidi ning selle peamise inimestel esineva metaboliidiga läbi viidud in vivo ja in vitro uuringutes. Uuringud hõlmavad Amesi testi bakteritel (metaboolse aktivatsiooniga ja ilma), kromosomaalset hälvet ja sõsarkromatiidi vahetusteste inimese lümfotsüütidel, mitmete nukleaarsete kõrvalekallete teste hamstri ning hiire luuüdi rakkudes, planeerimata DNA sünteesi teste hiirtel ja rottidel ning muid.
Torasemiidil puudus toime isaste või emaste rottide reproduktiivsele aktiivsusele annustes kuni 25 mg/kg ööpäevas (kehamassi põhjal 75 korda suurem inimese 20 mg annusest; kehapinna põhjal 13 korda suurem sellest annusest). Fetotoksilisust või teratogeensust ei täheldatud rottidel torasemiidi annusega kuni 5 mg/kg ööpäevas (kehamassi põhjal 15 korda suurem inimese 20 mg annusest; mg/m 2 põhjal kümme korda suurem inimese annusest) ega ka küülikutel, keda raviti annusega 1,6 mg/kg ööpäevas (mg/kg põhjal 5 korda suurem inimese 20 mg/kg annusest; mg/m 2 põhjal 1,7 korda suurem). Küülikutel ja rottidel, keda raviti neli korda (küülikud) ja viis korda (rotid) suuremate annustega, esines loote ja emaslooma toksilisust (keskmise kehamassi vähenemine, suurem loote resorptsioon ja loote luustumise hilinemine). Fertiilsusele mõju ei olnud. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Guarkummi galaktomannaan Maisitärklis (gluteenivaba) Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat Laktoosmonohüdraat 6.2 Sobimatus Ei kohaldata. 6.3 Kõlblikkusaeg 3 aastat. 6.4. Säilitamise eritingimused See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Tabletid on pakendatud PVC/PVDC blistritesse. Ivisemid SR 5 mg: 15 ja 30 tabletti sisaldavad pakendid. Ivisemid SR 10 mg: 15 ja 30 tabletti sisaldavad pakendid. 6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks Erinõuded käsitlemiseks/hävitamiseks puuduvad. 7. MÜÜGILOA HOIDJA BIOTON S.A. Starościńska 5 02-516 Warszawa Poola
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) Ivisemid SR 5 mg: 981119 Ivisemid SR 10 mg: 981219 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.03.2019 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV märts 2019