LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Erbitux 2 mg/ml infusioonilahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 2 mg tsetuksimabi. Viaal sisaldab 50 ml. Tsetuksimab on kimäärne monoklonaalne IgG 1 antikeha, mis on toodetud imetaja rakuliini (Sp2/0) baasil rekombinantse DNA tehnoloogia abil. Abiained vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Infusioonilahus. Erbitux on värvitu lahus, mis võib sisaldada preparaadiga seotud valkjaid ja amorfseid nähtavaid osakesi. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Erbitux kombinatsioonis irinotekaaniga on näidustatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (epidermal growth factor receptor - EGFR) ekspressiooniga metastaatilise kolorektaalse vähi raviks pärast seda, kui irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi on osutunud ebaefektiivseks. 4.2 Annustamine ja manustamisviis EGFR ekspressiooni tuvastamist on soovitatav läbi viia kvalifitseeritud laboratooriumis kasutades kehtivat analüüsimeetodit (vt lõik 5.1). Erbitux i peab manustama kasvajavastaste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve all. Infusiooni ajal ja vähemalt 1 tunni vältel pärast infusiooni lõppu on vajalik hoolikas jälgimine. Elustamisvahendid peavad olema käepärast. Enne esimest infusiooni peab premedikatsiooniks manustama antihistamiinikumi. See premedikatsioon on soovitatav ka enne iga järgnevat infusiooni. Erbitux i manustatakse üks kord nädalas. Algannus tsetuksimabi on 400 mg/m 2 kehapinna kohta. Järgnevad nädalaannused on 250 mg/m 2. Samaaegselt kasutatava irinotekaani annustamiseks tuleb tutvuda selle ravimi omaduste kokkuvõttega. Tavaliselt kasutatakse irinotekaani samas annuses nagu eelneva irinotekaani sisaldava raviskeemi viimaste tsüklite ajal. Samas peab jälgima soovitusi irinotekaani annuse modifitseerimiseks vastavalt ravimi infolehele. Irinotekaani ei tohi manustada enne 1 tunni möödumist tsetuksimabi infusiooni lõpust. Tsetuksimabravi on soovitatav jätkata kuni põhihaiguse progresseerumiseni. Erbitux i manustatakse intravenoosselt infusioonipumba, tilguti või perfuusori abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri (käsitsemisjuhend vt lõik 6.6). 2

Algannuse puhul on soovitatav infusiooniaeg 120 minutit. Järgnevate nädalaannuste manustamisel on soovitatav infusiooniaeg 60 minutit. Maksimaalne infusioonikiirus ei tohi ületada 5 ml/min. Patsientide erigrupid Seni on uuritud ainult küllaldase neeru- ja maksafunktsiooniga patsiente (vt lõik 4.4). Tsetuksimabi kasutamist ei ole uuritud olemasolevate vereloomehäiretega patsientidel (vt lõik 4.4). Eakatel patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida, ent 75-aastaste ja vanemate patsientidega on ravikogemus piiratud. 4.3 Vastunäidustused Erbitux on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb teadaolev raske (aste 3 või 4) ülitundlikkus tsetuksimabi suhtes. Irinotekaani täiendavad vastunäidustused, vt irinotekaani ravimi omaduste kokkuvõte. 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Ülitundlikkusreaktsioonid Kui patsientidel tekib kerge või mõõduka raskusega (aste 1 või 2; US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) ülitundlikkusreaktsioon, võib infusioonikiirust vähendada. Järgnevate infusioonide puhul soovitatakse jätkata väiksema infusioonikiirusega. Tsetuksimabiga ravi saavatel patsientidel on teatatud rasketest (aste 3 või 4) ülitundlikkusreaktsioonidest (vt lõik 4.8). Sümptomid ilmnesid tavaliselt esimese infusiooni ajal ja kuni 1 tunni vältel pärast infusiooni lõppu, kuid need võivad ilmneda ka mitme tunni pärast. Patsiente on soovitatav hoiatada nende reaktsioonide võimalikust hilisest tekkest ning et nad võtaksid ülitundlikkussümptomite ilmnemisel ühendust oma arstiga. Rasked ülitundlikkusreaktsioonid vajavad tsetuksimabravi otsekohest ja püsivat lõpetamist ning võivad vajada erakorralist ravi. Erilist tähelepanu soovitatakse pöörata patsientidele, kellel on vähenenud teovõime ja kellel on olemasolev kardiopulmonaalne haigus. Düspnoe Düspnoe võib ilmneda osana ülitundlikkusreaktsioonist seoses tsetuksimabi infusiooni ajalise lähedusega, kuid sellest on teatatud ka pärast mitmenädalast ravi, mis on tõenäoliselt seotud põhihaigusega (vt lõik 4.8). Eakatel patsientidel, vähenenud teovõimega patsientidel või olemasoleva pulmonaalse haigusega patsientidel on suurem risk düspnoe tekkimiseks, mis võib mõnikord osutuda raskeks ja/või kauakestvaks. Kui patsientidel tekib tsetuksimabravi ajal düspnoe, on soovitatav neid kohaselt uurida progresseeruvate pulmonoloogiliste haiguste nähtude suhtes. On teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsukahjustuse juhtudest, mille põhjuslik seos tsetuksimabiga on teadmata. Nahareaktsioonid Kui patsiendil tekib raske nahareaktsioon (aste 3; NCI-CTC), tuleb tsetuksimabravi katkestada. Ravi võib uuesti alustada ainult siis, kui reaktsiooni raskus on taandunud astmeni 2 (vt lõik 4.8). Kui raske nahareaktsioon ilmnes esmakordselt, võib ravi taasalustada ilma annust muutmata. 3

Raskete nahareaktsioonide ilmnemisel teist või kolmandat korda tuleb tsetuksimabravi taas katkestada. Ravi võib uuesti alustada ainult väiksema annusega (200 mg/m 2 kehapinna kohta pärast teist ja 150 mg/m 2 pärast kolmandat korda), kui reaktsiooni raskus on vähenenud astmeni 2. Kui rasked nahareaktsioonid ilmnevad neljandat korda või ei taandunud ravi katkestamisel astmeni 2, tuleb tsetuksimabravi püsivalt lõpetada. Patsientide erigrupid Seni on uuritud ainult küllaldase neeru- ja maksafunktsiooniga patsiente (seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 korda, transaminaaside sisaldus 5 korda ja bilirubiinisisaldus 1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist). Tsetuksimabi kasutamist ei ole uuritud patsientidel ühe või enama järgneva laboratoorse näitajaga: hemoglobiin <9 g/dl leukotsüütide arv <3000/mm 3 neutrofiilide absoluutarv <1500/mm 3 trombotsüütide arv <100000/mm 3 Pediaatrilistel patsientidel ei ole tsetuksimabi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Tsetuksimabi kasutamise kohta kolorektaalse vähi ravis kombinatsioonis kiiritusraviga on kogemus piiratud. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutaks tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Spetsiaalsest koostoimeuuringust ilmnes, et tsetuksimabi farmakokineetilised omadused jäävad muutumatuks pärast irinotekaani ühekordse annuse (350 mg/m 2 kehapinna kohta) samaaegset manustamist. Sarnaselt ei muutunud irinotekaani farmakokineetika tsetuksimabi samaaegsel manustamisel. Inimestel ei ole tsetuksimabiga muid spetsiaalseid koostoimeuuringuid läbi viidud. 4.6 Rasedus ja imetamine Epidermaalse kasvufaktori retseptor (EGFR) osaleb loote arengus ning on leitud, et teised IgG 1 antikehad läbivad platsentaarbarjääri. Uuringuid loomadel või piisavaid andmeid rasedatel või imetavatel naistel ei ole. On äärmiselt soovitatav, et Erbitux i kasutataks raseduse ajal vaid juhul, kui oodatav kasu õigustab võimalikku ohtu lootele. Erbitux-ravi ajal ja 1 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist ei soovitata last rinnaga toita, kuna ei ole teada, kas tsetuksimab eritub rinnapiima. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kui patsiendil tekivad raviga seotud sümptomid, mis mõjutavad keskendumisvõimet ja reaktsioonikiirust, ei soovitata tal kuni nende nähtude taandumiseni autot juhtida ega masinaid käsitseda. 4

4.8 Kõrvaltoimed Selles lõigus on loetletud tsetuksimabi kõrvaltoimed. Ei ole tõendeid, et irinotekaan mõjutaks tsetuksimabi ohutusprofiili või vastupidi. Tsetuksimabi kasutamisel koos irinotekaaniga teatati täiendavalt irinotekaaniga seotud kõrvaltoimetest (nagu kõhulahtisus 72%, iiveldus 55%, oksendamine 41%, limaskesta põletik, nt stomatiit 26%, palavik 33%, leukopeenia 25%, alopeetsia 22%). Seetõttu tutvuge ka irinotekaani ravimi omaduste kokkuvõttega. Üldjuhul ei täheldatud sugudevahelisi kliiniliselt olulisi erinevusi. Immuunsüsteemi häired Sage (>1/100, <1/10) Ligikaudu 5% patsientidest võivad tsetuksimabravi ajal tekkida ülitundlikkusreaktsioonid; umbes pooltel neist juhtudest on need reaktsioonid raskekujulised. Kergete või mõõduka raskusega reaktsioonide (aste 1 või 2) sümptomite hulka kuuluvad näiteks palavik, külmavärinad, iiveldus, lööve või düspnoe. Rasked ülitundlikkusreaktsioonid (aste 3 või 4) tekivad tavaliselt tsetuksimabi esimese infusiooni ajal või 1 tunni vältel pärast seda. Sümptomiteks on kiiresti tekkiv hingamisteede obstruktsioon (bronhospasm, striidor, häälekähedus, rääkimisraskus), urtikaaria ja/või hüpotensioon. Kliinilise ravi kohta vt lõik 4.4. Silma kahjustused Sage (>1/100, <1/10) Umbes 5% patsientidest võib tekkida konjunktiviit. Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage (>1/10) Kolorektaalse vähi lõppstaadiumis patsientidel on 25% juhtudel teatatud düspnoe esinemisest. Eakatel patsientidel ning patsientidel, kellel on vähenenud teovõime või kellel on olemasolev pulmonaalne haigus täheldati düspnoe, sealjuures mõnikord tõsiste juhtude, sagedasemat esinemist (vt lõik 4.4). Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage (>1/10) Nahareaktsioonid võivad tekkida enam kui 80% patsientidest; umbes 15% neist on raskekujulised. Põhiliselt on tegemist aknetaolise lööbega ja/või harvem küünte kahjustusega (nt paronühhia). Enamik nahareaktsioone ilmneb esimese ravinädala jooksul. Need taanduvad üldjuhul ilma tagajärgedeta aja jooksul pärast ravi lõpetamist, kui järgitakse raviskeemis soovitatud annuse korrigeerimise juhiseid (vt lõik 4.4). Vastavalt NCI-CTC kriteeriumitele iseloomustab 2. raskusastme nahareaktsioone lööve, mis haarab kuni 50% kehapinnast ning 3. raskusastme reaktsioonid haaravad nahapinnast 50% või enam. 4.9 Üleannustamine Üleannustamisest ei ole teatatud. Samas puudub seni 500 mg/m 2 kehapinna kohta ületavate ühekordsete annuste manustamiskogemus. 5

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC06 Toimemehhanism Tsetuksimab on kimäärne monoklonaalne IgG 1 antikeha, mille toime on suunatud epidermaalse kasvufaktori retseptori (EGFR) vastu. EGFRi signaale edastavad rajad osalevad raku eluea, rakutsükli kulu, angiogeneesi, rakkude migratsiooni ja tsellulaarse invasiooni/metastaaside kontrollis. Tsetuksimab seondub EGFRiga, tema afiinsus retseptori suhtes on umbes 5...10 korda suurem kui endogeensetel ligandidel. Tsetuksimab blokeerib endogeensete EGFR ligandide seondumise, mille tulemuseks on retseptori funktsiooni inhibeerimine. Lisaks kutsub ta esile EGFRi sidumise raku poolt, mis võib viia EGFRi alaregulatsioonini. Tsetuksimab suunab ka tsütotoksilised immuunsed efektorrakud EGFRiga kasvajarakkude vastu (antikehast sõltuv rakkude poolt vahendatud tsütotoksilisus, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC). Farmakodünaamilised toimed Nii in vitro kui ka in vivo testides inhibeerib tsetuksimab EGFRiga inimese kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. In vitro inhibeerib tsetuksimab angiogeensete faktorite tootmist kasvajarakkude poolt ja blokeerib endoteelirakkude migratsiooni. In vivo inhibeerib tsetuksimab angiogeensete faktorite ekspressiooni kasvajarakkude poolt ning põhjustab tuumori neovaskularisatsiooni ja metastaaside vähenemist. Immunogeensus Inimese antikimäärsete antikehade (human anti-chimeric antibodies - HACA) teke on monoklonaalsete kimäärsete antikehade klassitoime. HACA tekkimise kohta on hetkel andmed piiratud. Üldiselt märgati mõõdetavaid HACA tiitreid 3,7% uuritud patsientidest esinemisdimensiooniga 0%...8,5% sihtnäidustustega uuringutes. Seni puuduvad lõplikud andmed inimese antikimäärsete antikehade tsetuksimabi neutraliseeriva toime kohta. HACA teke ei olnud korrelatsioonis ülitundlikkusreaktsioonide või teiste tsetuksimabi kõrvaltoimete esinemisega. Kliiniline efektiivsus EGFR ekspressiooni immuunhistokeemiliseks määramiseks tuumori materjalis kasutati diagnostilist testi (EGFR pharmdx). Tuumorit peeti EGFR positiivseks, kui suudeti identifitseerida üks värvitud rakk. Umbes 80%-l kliinilistes uuringutes osalenud metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientidest oli EGFRi ekspresseeriv tuumor, mistõttu nad loeti tsetuksimabraviks sobivateks. Tsetuksimabi efektiivsust ja ohutust ei ole dokumenteeritud EGFR negatiivsetel tuumoritel. Tsetuksimabi kasutamist kombinatsioonis irinotekaaniga uuriti kahes kliinilises uuringus. Kombinatsioonravi said kokku 356 EGFRi ekspresseeriva metastaatilise kolorektaalse vähiga patsienti, kellel oli hiljuti osutunud ebaefektiivseks irinotekaani sisaldav tsütotoksiline ravi ja kelle Karnofsky indeks oli vähemalt 60, aga enamusel nendest oli Karnofsky indeks 80. 6

EMR 62 202-007: See randomiseeritud uuring võrdles tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioonravi (218 patsienti) tsetuksimabi monoteraapiaga (111 patsienti). Kombinatsioonravi grupis manustati irinotekaani järgmiselt: 125 mg/m 2 kehapinna kohta kord nädalas 4 nädala jooksul, millele järgnes 2-nädalane puhkeperiood või 180 mg/m 2 iga 2 nädala järel või 350 mg/m 2 iga 3 nädala järel või modifitseeritud annustes vastavalt irinotekaani ravimi omaduste kokkuvõttes toodud annustamissoovitustele. Enam kui pooled patsiendid said ravi irinotekaani raviskeemiga annuses 180 mg/m 2 iga 2 nädala järel. Patsientidele, kes said tsetuksimabi monoteraapiat ning kellel ilmnesid haiguse progresseerumise nähud, pakuti tsetuksimabi ravi jätkamist kombineerituna sama irinotekaani raviskeemiga, millele nad ei allunud. IMCL CP02-9923: Selles ühe grupiga avatud uuringus uuriti kombinatsioonravi 138 patsiendil. Peaaegu 90% patsientidest said irinotekaani raviskeemi annuses 125 mg/m 2 kehapinna kohta kord nädalas 4 nädala jooksul, millele järgnes 2-nädalane puhkeperiood. Mõlemas uuringus manustati tsetuksimabi lõigus 4.2 toodud annustes. Nendest uuringutest saadud efektiivsusandmete kokkuvõte on toodud alljärgnevas tabelis: Uuring N ORR DCR PFS (kuud) OS (kuud) Tsetuksimab + irinotekaan n (%) 95%CI n (%) 95%CI Mediaanne 95%CI Mediaanne 95%CI EMR 62 202-007 218 50 (22,9) 17,5; 29,1 121 (55,5) 48,6; 62,2 4,1 2,8; 4,3 8,6 7,6; 9,6 IMCL CP02-9923 138 21 (15,2) 9,7; 22,3 84 (60,9) 52,2; 69,1 2,9 2,6; 4,1 8,4 7,2; 10,3 Tsetuksimab EMR 62 202-007 111 12 (10,8) 5,7; 18,1 36 (32,4) 23,9; 42,0 1,5 1,4; 2,0 6,9 5,6; 9,1 CI (confidence interval) = usaldusintervall, DCR (disease control rate) = haiguse kontrolli määr (patsiendid täieliku ravivastusega, osalise ravivastusega või stabiilse haigusega vähemalt 6 nädala jooksul), ORR (objective response rate) = objektiivse ravivastuse määr (täieliku või osalise ravivastusega patsiendid), OS (overall survival time) = üldine elulemus, PFS (progression-free survival) = haiguse progresseerumiseni kuluv aeg Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsioon oli efektiivsem kui tsetuksimabi monoteraapia objektiivse ravivastuse määra (ORR), haiguse kontrolli määra (DCR) ja haiguse progresseerumiseni kuluva aja (PFS) osas. Randomiseeritud uuring ei näidanud toimeid üldisele elulemusele (riskisuhe 0,91; p = 0,48). 5.2 Farmakokineetilised omadused Kliinilistes uuringutes uuriti tsetuksimabi farmakokineetikat selle manustamisel monoteraapiana või kombinatsioonis samaaegse kemoteraapia või radioteraapiaga. Nädalaannuste 5...500 mg/m 2 kehapinna kohta manustamisel oli tsetuksimabi veeniinfusioonidel annusest sõltuv farmakokineetika. Kui tsetuksimabi manustati algannuses 400 mg/m 2 kehapinna kohta, oli keskmine jaotusruumala ligikaudu võrdne vaskulaarruumiga (2,9 l/m 2 vahemikus 1,5...6,2 l/m 2 ). Keskmine C max (±standardhälve) oli 185±55 µg/ml. Keskmine kliirens oli 0,022 l/h/m 2 kehapinna kohta. Tsetuksimabil on pikk eliminatsiooni poolväärtusaeg (70...100 tundi). Tsetuksimabi kontsentratsioon seerumis saavutas püsitaseme pärast kolm nädalat kestnud monoteraapiat. Tsetuksimabi keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli 155,8 µg/ml 3. nädalal ja 151,6 µg/ml 8. nädalal, vastavad keskmised minimaalse kontsentratsiooni väärtused olid 41,3 ja 55,4 µg/ml. Uuringus, kus tsetuksimabi manustati kombinatsioonis irinotekaaniga, oli tsetuksimabi keskmine minimaalne kontsentratsioon 50,0 µg/ml 12. nädalal ja 49,4 µg/ml 36. nädalal. 7

Kirjeldatud on erinevaid radu, mis võivad osaleda antikehade metabolismis. Kõik need metaboolsed rajad hõlmavad antikeha lammutamist väiksemateks molekulideks, st väikesteks peptiidideks või aminohapeteks. Farmakokineetika erigruppides Kõigi kliiniliste uuringute ühendatud analüüs näitas, et tsetuksimabi farmakokineetilisi omadusi ei mõjuta rass, vanus, sugu, maksa- või neerufunktsioon. Seni on uuritud ainult küllaldase neeru- ja maksafunktsiooniga patsiente (seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 korda, transaminaaside sisaldus 5 korda ja bilirubiinisisaldus 1,5 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist). 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Kroonilise toksilisuse uuringus oli kliiniliselt kasutatavate annustega ravitud Cynomolgus ahvidel põhiline leid nahatoksilisus. Tsetuksimab põhjustas ahvidel rasket nahatoksilisust ja surmaga lõppevaid komplikatsioone, kui ravimi kontsentratsioon veres oli umbes 17 korda kõrgem kui inimestel kasutatava standardse raviskeemi puhul (vt lõik 4.2). Genotoksilisuse prekliinilised uuringud ja lokaalse taluvusvõime prekliinilised uuringud pärast ravimi juhuslikku manustamist tavapärasest infusioonist muul viisil ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Ei ole läbi viidud spetsiaalseid uuringuid loomadel, et hinnata tsetuksimabi kartsinogeensust või teha kindlaks ravimi toime isaste ja emaste loomade viljakusele või teratogeenne potentsiaal. Tsetuksimabi ja irinotekaani kombinatsiooniga ei ole toksilisuse uuringuid läbi viidud. Seni puuduvad prekliinilised andmed anti-egfr antikehade toime kohta haavaparanemisele. Ent prekliinilistes haavaparanemise mudeluuringutes oli EGFR selektiivsel türosiinkinaasi inhibiitoritel haavaparanemist aeglustav toime. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Naatriumdivesinikfosfaat Dinaatriumfosfaat Naatriumkloriid Süstevesi 6.2 Sobimatus Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. Kasutada tuleb eraldi infusioonisüsteemi. 6.3 Kõlblikkusaeg 2 aastat. On demonstreeritud, et preparaat on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 20 tundi temperatuuril 25 C. 8

Erbitux ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid. Mikrobioloogilisest seisukohast on oluline, et preparaati kasutataks otsekohe pärast avamist. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab säilitusaja ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja ning see ei tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2 C...8 C, välja arvatud juhul, kui avamine on toimunud kontrollitud ja ettenähtud aseptilistes tingimustes. 6.4 Säilitamise eritingimused Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu 50 ml lahust viaalis (I tüüpi klaas), millel on (teflonkattega bromobutüülkummist) kork ja alumiiniumkinniti. Pakendis on 1 viaal. 6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend Erbitux i võib manustada tilguti, infusioonipumba või perfuusori abil. Infusiooniks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi ning süsteem tuleb pärast infusiooni lõppu läbi loputada steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Erbitux on värvitu lahus, mis võib sisaldada preparaadiga seotud valkjaid ja amorfseid nähtavaid osakesi. Need osakesed ei mõjuta preparaadi kvaliteeti. Sellele vaatamata tuleb lahus manustamise ajal filtreerida läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri, mille pooride suurus on 0,2 µm või 0,22 µm. Erbitux on sobiv kasutamiseks koos polüetüleen-, etüülvinüülatsetaat- või polüvinüülkloriidkottidega, polüetüleenist, etüülvinüülatsetaadist, polüvinüülkloriidist, polübutadieenist või polüuretaanist infusioonikomplektidega, polüeetersulfoonist, polüamiidist või polüsulfoonist infusioonisüsteemi sees olevate filtritega. Infusiooniks ettevalmistamisel tuleb hoolega järgida aseptikanõudeid. Erbitux tuleb ette valmistada järgmiselt: Ravimi manustamine infusioonipumba või tilguti abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri: Võtke sobiv steriilne süstal (vähemalt 50 ml) ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux i. Süstige Erbitux steriilsesse tühjendatud pakendisse või kotti. Korrake seda protseduuri kuni on saavutatud kalkuleeritud kogus. Paigaldage infusioonisüsteemi sobiv filter ja täitke süsteem Erbitux iga enne infusiooni alustamist. Manustamiseks kasutage tilgutit või infusioonipumpa. Valige ja reguleerige kiirust nagu on kirjeldatud lõigus 4.2. Ravimi manustamine perfuusori abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri: Võtke sobiv steriilne süstal (vähemalt 50 ml) ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux i. Eemaldage nõel ja kinnitage süstal perfuusorisse. Võtke sobiv filter ja kinnitage see süsteemi külge. Ühendage infusioonisüsteem süstlaga, valige ja reguleerige kiirust nagu on kirjeldatud lõigus 4.2 ning alustage infusiooni pärast seda, kui süsteem on Erbitux iga täidetud. Korrake seda protseduuri kuni kalkuleeritud kogus on infundeeritud. Mõnikord võib filter infusiooni ajal ummistuda. Kui esinevad ummistuse tunnused, tuleb filter välja vahetada. 9

7. MÜÜGILOA HOIDJA Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksamaa 8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID) 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV 10

LISA II A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST B. MÜÜGILOA TINGIMUSED 11

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Birkendorfer Str. 65; 88397 Biberach Saksamaa Ravimipartii vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Merck KGaA Frankfurter Straße 250; 64293 Darmstadt Saksamaa B. MÜÜGILOA TINGIMUSED MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA - PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt lisa I: Ravimi omaduste kokkuvõte, 4.2). MUUD TINGIMUSED Müügiloa hoidja peab informeerima Euroopa Komisjoni käesoleva otsusega loa saanud ravimite turustusplaanidest. 12

LISA III PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT 13

A. PAKENDI MÄRGISTUS 14

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Erbitux 2 mg/ml infusioonilahus Tsetuksimab 2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS 1 ml sisaldab 2 mg tsetuksimabi. 3. ABIAINED Naatriumdivesinikfosfaat, dinaatriumfosfaat, naatriumkloriid, süstevesi 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS Infusioonilahus, 1 viaal (50 ml) 5. MANUSTAMISVIIS JA TEE Intravenoosne. Manustada läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri. Enne kasutamist lugeda pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) 8. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida külmkapis. Mitte hoida sügavkülmas. 15

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksamaa 12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID) EU/0/00/000/000 13. PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND 16

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Erbitux 2 mg/ml infusioonilahus Tsetuksimab 2. MANUSTAMISVIIS JA TEE(D) Intravenoosne. Manustada läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri. Enne kasutamist lugeda pakendi infolehte. 3. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: 4. PARTII NUMBER Partii nr: 5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI 50 ml 6. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida külmkapis. Mitte hoida sügavkülmas. 7. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksamaa 17

B. PAKENDI INFOLEHT 18

PAKENDI INFOLEHT Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga. - Ravim on välja kirjutatud isiklikult teile ja seda ei tohi anda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik isegi kui haigussümptomid on sarnased. Infolehes antakse ülevaade: 1. Mis ravim on Erbitux ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Erbitux i kasutamist 3. Kuidas Erbitux i kasutada 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5 Erbitux i säilitamine 6. Lisainfo Erbitux 2 mg/ml infusioonilahus Tsetuksimab - Toimeaine on tsetuksimab. Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 2 mg tsetuksimabi. - Abiained on naatriumdivesinikfosfaat, dinaatriumfosfaat, naatriumkloriid, süstevesi. Erbitux i müügiloa hoidja ja tootja on Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Saksamaa. 1. MIS RAVIM ON ERBITUX JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE Erbitux 2 mg/ml infusioonilahus on viaalides, mis sisaldavad 50 ml. Pakendis on 1 viaal. Tsetuksimab kuulub ravimite gruppi, mida nimetatakse monoklonaalseteks antikehadeks. Monoklonaalsed antikehad on valgud, mis tunnevad ära ja seonduvad teiste spetsiifiliste valkudega, mida nimetatakse antigeenideks. Tsetuksimab seondub epidermaalse kasvufaktori retseptoriga (epidermal growth factor receptor - EGFR), teatud kasvajarakkude pinnal paikneva antigeeniga. Seondumise tulemusena ei saa kasvajarakk enam kasvuks, paljunemiseks ja metastaseerumiseks vajalikke signaale. Erbitux i kasutatakse patsientide ravimiseks, kellel esineb EGFRiga jämesoole metastaatiline vähk. See on registreeritud kasutamiseks patsientidel, kes on eelnevalt saanud kemoteraapiat, sealhulgas ravimit nimetusega irinotekaan. Erbitux i kasutatakse kombinatsioonis ravimiga, mida nimetatakse irinotekaaniks. 2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE ERBITUX I KASUTAMIST Ärge kasutage Erbitux i: Ärge kasutage Erbitux i, kui teil on kunagi tekkinud raske ülitundlikkusreaktsioon (allergiline reaktsioon) tsetuksimabi suhtes. Palun lugege kindlasti ka irinotekaani pakendi infolehte. 19

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Erbitux: Erbitux võib põhjustada allergilisi kõrvaltoimeid. Nende kõrvaltoimete varajaste nähtude avastamiseks kontrollitakse teie seisundit regulaarselt iga infusiooni ajal ja vähemalt 1 tunni vältel pärast seda. Mõnikord võivad allergilised kõrvaltoimed tekkida ka hiljem. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil tekivad järgmised sümptomid: palavik, külmavärinad, lööve või hingamisraskused. Konsulteerige otsekohe arstiga, kui teil tekivad kiiresti astmataolised sümptomid (nt rasked hingamisraskused, häälekähedus, rääkimisraskus) või areneb kiirelt nõgestõbi või kui te minestate. Neil kõrvaltoimetel võivad olla tõsised tagajärjed ning need vajavad otsekohest tähelepanu. Ravi Erbitux iga tuleb sellisel juhul lõpetada. Seni on Erbitux i kasutamist uuritud ainult normaalse maksa- ja neerutalitlusega patsientidel. Erbitux i kasutamist ei ole uuritud ka patsientidel, kellel esinevad kõrvalekalded verepildis või lastel. Rasedus: Kui te olete rase, teavitage sellest oma arsti. Arst arutab teiega raseduse ajal Erbitux i kasutamisega seotud riske ja sellest saadavat kasu. Imetamine: Erbitux-ravi ajal ja ühe kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist ei tohi te last rinnaga toita. Autojuhtimine ja masinatega töötamine: Ärge juhtige autot ning hoiduge masinate või mehhanismide käsitsemisest, kui teil esinevad raviga seotud sümptomid, mis mõjutavad keskendumisvõimet ja reaktsioonikiirust. Kasutamine koos teiste ravimitega: Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. 3. KUIDAS ERBITUX I KASUTADA Erbitux-ravi ajal olete te vähivastaste ravimite kasutamises kogenud arsti järelvalve all. Erbitux i manustatakse tavaliselt veeniinfusiooni teel üks kord nädalas. Ravi kestus võib olla erinevatel patsientidel erinev ning seepärast arutab arst teiega, kui kaua te Erbitux i saate. Arstile või õele mõeldud üksikasjalikud juhised Erbitux i infusiooniks ettevalmistamise kohta on toodud selle pakendi infolehe lõpus (vt Käsitsemisjuhend ). Arst arvutab teile Erbitux i vajaliku annuse, mis sõltub kehapinna suurusest. Esimene annus on 400 mg/m 2 kehapinna kohta, mis infundeeritakse umbes 2 tunni vältel. Iga järgnev annus on 250 mg/m 2, mis infundeeritakse umbes 1 tunni vältel. Erbitux i infusioonikiirus ei tohi ületada 5 ml/min. Enne esimese annuse manustamist saate te allergiavastast ravimit (antihistamiinikumi), et vähendada allergilise reaktsiooni ohtu. Arst otsustab, kas selline eelravi on vajalik ka järgnevate annuste puhul. Iga infusiooni ajal ja vähemalt 1 tunni jooksul pärast seda kontrollitakse regulaarselt teie seisundit, et avastada võimaliku allergilise reaktsiooni varajasi tunnuseid. Irinotekaani ei tohi manustada enne 1 tunni möödumist Erbitux i infusiooni lõpust. 20

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED Nagu kõik ravimid, võib ka Erbitux põhjustada kõrvaltoimeid. Mõned teie poolt kogetavad kõrvaltoimed võivad olla tingitud kombineeritud ravist irinotekaaniga. Selliste kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, soole- ja suuõõne limaskesta põletik, palavik, valgete vereliblede vähenemine ja juuste väljalangemine. Seetõttu lugege palun läbi ka irinotekaani pakendi infoleht. Allergilised kõrvaltoimed Umbes 5 patsiendil 100-st võivad tekkida allergilised kõrvaltoimed. Kerge või mõõduka raskusega allergiliste kõrvaltoimete tüüpilisteks nähtudeks on palavik, külmavärinad, iiveldus, lööve ja hingamisraskused. Nendest sümptomitest tuleb arsti informeerida niipea kui võimalik. Arst võib kaaluda nende sümptomite ohjamiseks Erbitux i infusioonikiiruse vähendamist. Kui teil tekivad kiiresti astmataolised sümptomid (nt rasked hingamisraskused, häälekähedus, rääkimisraskus) või kiirelt arenev nõgestõbi või kui te minestate, võib tegemist olla raske allergilise kõrvaltoimega. Pidage otsekohe nõu oma arstiga, kuna neil kõrvaltoimetel võivad olla tõsised tagajärjed ning need vajavad otsekohest tähelepanu. Sellistel juhtudel tuleb ravi lõpetada. Kopsukahjustused Üldiseid hingamisraskusi esines 25 patsiendil 100-st. Silma kahjustused Umbes 5 patsiendil 100-st võib tekkida konjunktiviit. Nahareaktsioonid Enam kui 80 patsiendil 100-st võivad tekkida kõrvaltoimed naha poolt. Umbes 15 patsiendil 100-st võivad need nahareaktsioonid olla raskekujulised. Põhilised sümptomid on aknetaolised nahamuutused või küünte kahjustused, nt küünevallipõletik. Enamik neist kõrvaltoimetest ilmneb esimese ravinädala jooksul. Need kaovad tavaliselt aja jooksul pärast Erbitux-ravi lõppu, kuid vajalikuks võib ka osutuda Erbitux i annuse või manustamissageduse muutmine. Seetõttu tuleb laialdasest lööbest otsekohe oma arsti teavitada. Kui nahareaktsioonid ilmnevad uuesti pärast korduvat annuse vähendamist, siis arst otsustab, kas ravi tuleb lõpetada. 5. ERBITUX I SÄILITAMINE Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Hoida külmkapis (2 C...8 C). Mitte hoida sügavkülmas. Pärast avamist tuleb Erbitux i kasutada otsekohe. Mitte kasutada Erbitux i pärast etiketil ja pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu. 6. LISAINFO Infoleht on viimati kooskõlastatud {kuupäev} ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 21

Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale: Käsitsemisjuhend Erbitux i võib manustada tilguti, infusioonipumba või perfuusori abil. Seda ei tohi segada teiste veenisiseselt manustatavate ravimitega. Infusiooniks tuleb kasutada eraldi infusioonisüsteemi ning süsteem tuleb pärast infusiooni lõppu läbi loputada steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega. Erbitux on värvitu lahus, mis võib sisaldada preparaadiga seotud valkjaid ja amorfseid nähtavaid osakesi. Need osakesed ei mõjuta preparaadi kvaliteeti. Sellele vaatamata tuleb lahus manustamise ajal filtreerida läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri, mille pooride suurus on 0,2 µm või 0,22 µm. Erbitux on sobiv kasutamiseks koos polüetüleen-, etüülvinüülatsetaat- või polüvinüülkloriidkottidega, polüetüleenist, etüülvinüülatsetaadist, polüvinüülkloriidist, polübutadieenist või polüuretaanist infusioonikomplektidega, polüeetersulfoonist, polüamiidist või polüsulfoonist infusioonisüsteemi sees olevate filtritega. Erbitux on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni 20 tundi temperatuuril 25 C. Ent kuna preparaat ei sisalda antimikroobseid säilitusaineid ega bakteriostaatilisi aineid, on see ette nähtud otsekoheseks kasutamiseks. Infusiooniks ettevalmistamisel tuleb hoolega järgida aseptikanõudeid. Erbitux tuleb ette valmistada järgmiselt: Ravimi manustamine infusioonipumba või tilguti abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri: Võtke sobiv steriilne süstal (vähemalt 50 ml) ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux i. Süstige Erbitux steriilsesse tühjendatud pakendisse või kotti. Korrake seda protseduuri kuni on saavutatud kalkuleeritud kogus. Paigaldage infusioonisüsteemi sobiv filter ja täitke süsteem Erbitux iga enne infusiooni alustamist. Manustamiseks kasutage tilgutit või infusioonipumpa. Esimene annus on 400 mg/m 2 kehapinna kohta, mis infundeeritakse umbes 2 tunni vältel. Iga järgnev annus on 250 mg/m 2, mis infundeeritakse umbes 1 tunni vältel. Erbitux i infusioonikiirus ei tohi ületada 5 ml/min. Ravimi manustamine perfuusori abil läbi infusioonisüsteemi sees oleva filtri: Võtke sobiv steriilne süstal (vähemalt 50 ml) ja kinnitage selle külge sobiv nõel. Eemaldage viaalist vajalik kogus Erbitux i. Eemaldage nõel ja kinnitage süstal perfuusorisse. Võtke sobiv filter ja kinnitage see süsteemi külge. Ühendage infusioonisüsteem süstlaga ja alustage infusiooni pärast seda, kui süsteem on Erbitux iga täidetud. Korrake seda protseduuri kuni kalkuleeritud kogus on infundeeritud. Esimene annus on 400 mg/m 2 kehapinna kohta, mis infundeeritakse umbes 2 tunni vältel. Iga järgnev annus on 250 mg/m 2, mis infundeeritakse umbes 1 tunni vältel. Erbitux i infusioonikiirus ei tohi ületada 5 ml/min. Mõnikord võib filter infusiooni ajal ummistuda. Kui esinevad ummistuse tunnused, tuleb filter välja vahetada. 22