LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Kuvan 100 mg lahustuvad tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks lahustuv tablett sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi (vastab 77 mg sapropteriinile). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Lahustuv tablett. Valkjas kuni helekollane lahustuv tablett, mille ühele küljele on märgitud 177. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Kuvan on näidustatud hüperfenüülalanineemia (HPA) raviks fenüülketonuuriaga (PKU) täiskasvanutel ning 4-aastastel ja vanematel lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2). Kuvan on näidustatud ka tetrahüdrobiopteriini (BH4) puudulikkusega hüperfenüülalanineemia raviks täiskasvanutel ja lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2). 4.2 Annustamine ja manustamisviis Kuvan-ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused PKU ja BH4 puudulikkuse ravis. Kuvan tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena koos toiduga, iga päev samal ajal, eelistatult hommikul. Kuvan i võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll fenüülalaniini veretaseme üle ja selle tasakaal toidus. Kuna HPA on kas PKU või BH4 puudulikkuse tõttu tekkinud krooniline seisund, on Kuvan, juhul kui patsiendi reageerimine ravile on tõestatud, mõeldud pikaajaliseks kasutamiseks. Siiski on andmed Kuvan i pikaajalisest kasutamisest piiratud. Annustamine Kuvan on saadaval 100 mg tablettidena. Arvestuslik kehakaalul põhinev ööpäevane annus tuleb ümardada lähima 100-kordseni. Näiteks arvestuslik annus 401...450 mg tuleb ümardada alla kuni 400 mg-ni, mis vastab 4 tabletile. Arvestuslik annus 451 mg kuni 499 mg tuleb ümardada üles kuni 500 mg-ni, mis vastab 5 tabletile. PKU PKU-ga täiskasvanutel ja lastel on Kuvan i algannuseks 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Arsti poolt määratud adekvaatse fenüülalaniini taseme saavutamiseks ja säilitamiseks korrigeeritakse annust tavaliselt vahemikus 5 ja 20 mg/kg/ööpäevas. 2

BH4 puudulikkus BH4 puudulikkusega täiskasvanutel ja lastel on Kuvan i algannuseks 2 kuni 5 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Annust võib korrigeerida kuni 20 mg/kg-ni ööpäevas. Ravitoime optimeerimiseks võib olla vajalik jagada ööpäevane koguannus kaheks või kolmeks manustamiskorraks ning manustada ühtlaste intervallide järel ööpäeva jooksul. Ravivastuse kindlakstegemine On väga oluline alustada Kuvan-ravi nii vara kui võimalik, et vältida vere fenüülalaniini taseme pidevast suurenemisest tingitud neuroloogiliste häirete mittepöörduvaid kliinilisi ilminguid lastel ning kognitiivset defitsiiti ja psühhiaatrilisi häireid täiskasvanutel. Ravivastust hinnatakse pärast Kuvan i manustamist mõõdetud vere fenüülalaniini taseme languse alusel. Vere fenüülalaniini taset tuleks kontrollida enne ravi alustamist ja 1 nädal pärast Kuvan i soovitatava algannusega teostatud ravi. Kui fenüülalaniini tase ei ole piisavalt alanenud, võib Kuvan i annust igal nädalal suurendada kuni maksimaalselt 20 mg/kg-ni ööpäevas ning fenüülalaniini taset veres tuleb ühe kuu jooksul igal nädalal jälgida. Sellel perioodil peaks toiduga saadavad fenüülalaniini kogused olema konstantsed. Rahuldava ravivastuse all mõeldakse vere fenüülalaniini taseme 30 protsendilist langust või sellise vere fenüülalaniini taseme saavutamist, mille määras patsiendile tema raviarst. Patsiente, kes ühekuulise testimisperioodi jooksul ravile sellisel moel ei reageeri, tuleb lugeda ravile mittereageerivateks ja neid ei tohi Kuvan iga ravida. Kui on kindlaks tehtud, et patsient reageerib ravile Kuvan iga, võib ravivastusest lähtudes annust korrigeerida vahemikus 5 kuni 20 mg/kg/ööpäevas. Vere fenüülalaniini ja türosiini taset soovitatakse kontrollida üks või kaks nädalat pärast iga annuse korrigeerimist ja seejärel sageli jälgida. Kuvan iga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniini sisaldusega dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini ja türosiini taseme monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng). Manustamisviis Tabletid tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena, imendumise suurendamiseks koos toiduga ning iga päev samal ajal, eelistatult hommikul. Patsiente tuleks informeerida, et pudelis leiduvat kapslit kuivatusainega ei tohi sisse võtta. Määratud arv tablette tuleb asetada veega täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni. Tablettide lahustumine võib aega võtta paar minutit. Tablettide lahustumise kiirendamiseks võib need purustada. Lahuses võivad olla näha väikesed osakesed, mis ei mõjuta ravimi toimet. Lahus tuleb ära juua 15...20 minuti jooksul. Annuste puhul, mis jäävad alla 100 mg, tuleb üks tablett lahustada 100 ml vees ja manustada määratud annusele vastav kogus lahust. Õige lahusekoguse manustamise tagamiseks tuleb kasutada sobiva gradueeringuga täpset mõõtevahendit. Täiskasvanud Määratud arv tablette tuleb asetada 120 kuni 240 ml veega täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni. 3

Lapsed Määratud arv tablette tuleb asetada kuni 120 ml veega täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni. Annuse kohandamine Kuvan-ravi võib vähendada fenüülalaniini taset veres alla soovitud terapeutilise taseme. Soovitud terapeutilises vahemikus fenüülalaniini taseme saavutamiseks ja säilitamiseks võib osutuda vajalikuks sapropteriini annuse või toiduga saadava fenüülalaniini hulga korrigeerimine. Fenüülalaniini ja türosiini taset veres tuleb kontrollida, eriti lastel, üks kuni kaks nädalat pärast iga annuse korrigeerimist ning seejärel raviarsti juhendamisel sageli monitoorida. Kui Kuvan-ravi ajal täheldatakse ebaadekvaatset kontrolli vere fenüülalaniini taseme üle, tuleb enne Kuvan i annuse korrigeerimist üle vaadata, kuidas patsient väljakirjutatud ravist ja dieedist kinni peab. Kuvan-ravi tohib lõpetada ainult arsti järelevalve all. Vajalik võib olla patsiendi sagedasem jälgimine, kuna fenüülalaniini tase veres võib suureneda. Vere fenüülalaniini taseme säilitamiseks soovitud terapeutilises vahemikus võib olla vajalik dieedi muutmine. Patsientide erigrupid Kuvan it ei ole alla 4-aastastel lastel spetsiaalselt uuritud (vt lõik 5.1). Kuvan i kasutamise ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Ravimi määramisel eakatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Kuvan i kasutamise ohutust ja efektiivsust neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Ravimi määramisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Kuvan iga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniini sisaldusega dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini ja türosiini taseme monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng). Püsiv või korduv fenüülalaniin-türosiin-dihüdroksü-l-fenüülalaniini (DOPA) metaboolse raja düsfunktsioon võib põhjustada häireid organismi valkude ja neurotransmitterite sünteesis. Imikutel on pikaajaliselt madalat fenüülalaniini taset veres seostatud neuroloogiliste arenguhäiretega. Kuvan i võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll fenüülalaniini veretaseme üle ja selle tasakaal toidus. Haiguste ajal on soovitatav konsulteerida arstiga, kuna fenüülalaniini tase veres võib suureneda. Kuvan i pikaajalist kasutamist puudutavad andmed on piiratud. Ettevaatlik tuleb olla juhul, kui sapropteriini manustatakse patsientidele, kellel on eelsoodumus krampide tekkeks. Kliinilistes uuringutes, kus BH4 puudulikkusega patsientidele manustati sapropteriini, täheldati krampe ja krampide süvenemist. Seda ei täheldatud Kuvan i kliinilistes uuringus PKU-ga patsientidel. 4

Sapropteriini tuleks ettevaatusega kasutada patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt levodopat, kuna kombinatsioonravi sapropteriiniga suurendab erutuvust ja ärrituvust. Patsientide erigrupid Kuvan it ei ole alla 4-aastastel lastel spetsiaalselt uuritud (vt lõik 5.1). Kuvan i kasutamise ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Ravimi määramisel eakatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Kuvan i kasutamise ohutust ja efektiivsust neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimete uuringuid ei ole teostatud. Kuigi dihüdrofolaadi reduktaasi inhibiitorite (nt metotreksaadi, trimetoprimi) samaaegset manustamist ei ole uuritud, võivad sellised ravimid BH4 metabolismi häirida. Selliste ravimite ja Kuvan i samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. BH4 on lämmastikoksiidi süntetaasi kofaktor. Kuvan i samaaegsel manustamisel kõigi ravimitega, sh lokaalselt manustatavad, mis põhjustavad veresoonte laienemist lämmastikoksiidi (NO) metabolismi või toime mõjutamise teel (sh klassikalised NO doonorid (nt glütserüültrinitraat (GTN), isosorbiiddinitraat (ISDN), naatriumnitroprussiid (SNP), molsidomiin), fosfodiesteraasi tüüp 5 (PDE- 5) inhibiitorid ja minoksidiil), tuleb olla ettevaatlik. Ettevaatlik tuleb olla Kuvan i määramisel patsientidele, kellele manustatakse samaaegselt levodopat, kuna see võib suurendada erutuvust ja ärrituvust. 4.6 Rasedus ja imetamine Puuduvad kliinilised andmed Kuvan i kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule. Ema vere fenüülalaniini taset tuleb rangelt kontrollida nii enne rasedust kui selle ajal. Kui ema vere fenüülalaniini taset enne rasedust ja selle ajal ei kontrollita, võib see olla kahjulik nii emale kui lootele. Selles patsientide grupis on esmavaliku raviks arsti järelevalve all teostatav toiduga saadava fenüülalaniini koguse piiramine nii enne rasedust kui raseduse ajal. Kuvan i kasutamist tuleks kaaluda ainult juhul, kui range dieet vere fenüülalaniini taset piisavalt ei alanda. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik. Ei ole teada, kas sapropteriin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal ei tohiks Kuvan it kasutada. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. 4.8 Kõrvaltoimed Kõrvaltoimed tekkisid ligikaudu 35%-l 579 patsiendist, kes said kliinilistes uuringutes Kuvan iga sapropteriinvesinikkloriidi 5...20 mg/kg/ööpäevas. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks on peavalu ja nohu. Kuvan i pivotaalsetes kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid. 5

Esinemissagedused: väga sage ( 1/10) ja sage ( 1/100 kuni <1/10). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Organsüsteem Väga sage Sage Närvisüsteemi häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Ainevahetus- ja toitumishäired Lisainfo Peavalu Nohu Valu neelus ja kurgus Ninakinnisus Köha Kõhulahtisus Oksendamine Kõhuvalu Hüpofenüülalanineemia Ravi lõpetamisel võib tekkida nn, tagasilöögi fenomen, kus fenüülalaniini tase veres suureneb üle ravieelse taseme. 4.9 Üleannustamine Pärast sapropteriinvesinikkloriidi manustamist annuses, mis ületas maksimaalse annuse 20 mg/kg/ööpäevas, on täheldatud peavalu ja pearinglust. Üleannustamise ravi peaks olema suunatud sümptomite leevendamisele. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline grupp: Erinevad seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained; ATC-kood: A16AX07 Toimemehhanism Hüperfenüülalanineemiat (HPA) diagnoositakse kui vere fenüülalaniini taseme ebaharilikku suurenemist ning tavaliselt põhjustavad seda ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi (fenüülketonuuria, PKU, korral) või 6R-tetrahüdrobiopteriini (6R-BH4) biosünteesi või regenereerumisega (BH4 puudulikkuse korral) seotud ensüümide autosoomsed retsessiivsed mutatsioonid geenide kodeerimisel. BH4 puudulikkus on häirete grupp, mille põhjustajateks on mutatsioonid või deletsioonid geenides, mis kodeerivad ühte viiest BH4 biosünteesi või ümbertöötlemisega seotud ensüümist. Mõlemal juhul ei ole võimalik fenüülalaniini efektiivselt aminohappeks türosiiniks transformeerida ja see viib fenüülalaniini taseme suurenemisele vereplasmas. Sapropteriin on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, mis on hüdroksülaaside kofaktoriks fenüülalaniini, türosiini ja trüptofaani puhul. BH4 vastusega PKU-ga patsientidel soovitakse Kuvan i manustamisega suurendada defektse fenüülalaniini hüdroksülaasi aktiivsust ja seeläbi suurendada või taastada fenüülalaniini oksüdatiivset metabolismi, mis oleks küllaldane vere fenüülalaniini taseme vähendamiseks või säilitamiseks, fenüülalaniini edasise akumulatsiooni ärahoidmiseks või vähendamiseks ja toiduga saadava fenüülalaniini suhtes tolerantsuse suurendamiseks. BH4 puudulikkusega patsientidel soovitakse Kuvan i manustamisega asendada BH4 mitteküllaldast taset ja seeläbi taastada fenüülalaniini hüdroksülaadi aktiivsust. 6

Kliiniline efektiivsus Kuvan i III faasi kliiniline arendusprogramm sisaldas 2 randomiseeritud ja platseebokontrollitud uuringut PKU-ga patsientidel. Nende uuringute tulemused näitavad Kuvan i efektiivsust vere fenüülalaniini taseme langetamisel ja tolerantsuse suurendamisel toiduga saadava fenüülalaniini suhtes. 88 patsiendil, kelle PKU ei olnud hästi kontrollitud ja kelle veres tuvastati sõeluuringul suurenenud fenüülalaniini tase, vähendas sapropteriindivesinikkloriid annuses 10 mg/kg/ööpäevas vere fenüülalaniini taset võrreldes platseeboga märkimisväärselt. Algtasemel oli vere fenüülalaniini sisaldus Kuvan i grupis ja platseebogrupis sarnane: vere fenüülalaniini algtasemed ± keskmised standardhälbed (SD) olid vastavalt 842,7 ± 299,6 μmol/l ja 888,3 ± 323,1 μmol/l. Pärast 6-nädalast uuringuperioodi oli vere fenüülalaniini taseme keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega 235,9 ± 257,0 μmol/l sapropteriiniga ravitud grupis (n=47), võrreldes suurenemisega 2,9 ± 239,5 μmol/l võrra platseebogrupis (n=41) (p<0,001). 41,9% (13/31) sapropteriiniga ravitud patsientidest ja 13,2% (5/38) platseeboga ravitud patsientidest, kelle vere fenüülalaniini tase oli algtasemel 600 µmol/l, langes vere fenüülalaniini tase 6-nädalase uuringuperioodi lõpuks tasemele < 600 µmol/l (p=0,012). Eraldiseisvas 10-nädalases platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 45 PKU-ga patsienti, kelle vere fenüülalaniini taset kontrolliti piiratud hulgal fenüülalaniini sisaldava stabiilse dieedi abil (vere fenüülalaniini tase uuringusse arvamisel 480 μmol/l), vahekorras 3:1 saama kas sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas (n=33) või platseebot (n=12). Pärast 3- nädalast ravi sapropteriinidivesinikkloriidiga annuses 20 mg/kg/ööpäevas vähenes vere fenüülalaniini tase märkimisväärselt; vere fenüülalaniini taseme keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega oli selles grupis 148,5 ±134,2 μmol/l (p<0,001). Pärast 3 nädalat jätkasid nii sapropteriini-grupi kui platseebogrupi patsiendid piiratud fenüülalaniini sisaldusega dieeti ja toiduga manustatava fenüülalaniini kogust suurendati või vähendati, kasutades standardseid fenüülalaniini lisandeid, et säilitada fenüülalaniini plasmataset <360 μmol/l. Tolerantsus toiduga saadava fenüülalaniini suhtes sapropteriini-grupis erines märkimisväärselt võrreldes platseebogrupiga. Toiduga saadava fenüülalaniini tolerantsuse keskmine suurenemine ± SD oli 17,513 ±13,268 mg/kg/ööpäevas grupis, kus patsientidele manustati sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas, võrreldes platseebogrupiga, kus vastav näitaja oli 3,259 ± 5,291 mg/kg/ööpäevas (p=0,006). Sapropteriini-grupis oli toiduga saadava fenüülalaniini üldine tolerantsus ± SD sapropteriinidivesinikkloriidi manustamise ajal annuses 20 mg/kg/ööpäevas 38,406 ± 21,606 mg/kg/ööpäevas võrreldes 15,660 ± 7,159 mg/kg/ööpäevas, mida täheldati enne ravi. Lapsed Kuvan it ei ole alla 4-aastastel lastel spetsiaalselt uuritud, ehkki avaldatud kirjandusandmed näitavad, et rohkem kui 600 PKU-ga last vanuses 0 4 aastat olid eksponeeritud ravile registreerimata BH4 ravimiga, sh vähemalt 35 last said ravi 2 kuud. Maksimaalne kasutatud ööpäevane annus oli 20 mg/kg kehakaalu kohta. Piiratud hulk uuringuid on läbi viidud BH4 puudulikkusega alla 4-aastastel lastel, kasutades sama toimeaine (sapropteriini) teist ravimvormi või registreerimata BH4 ravimit. 5.2 Farmakokineetilised omadused Imendumine Sapropteriin imendub pärast lahustuva tableti suukaudset manustamist ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (c max ) saavutatakse tühja kõhu korral 3 kuni 4 tunni jooksul. Toit mõjutab sapropteriini imendumise kiirust ja ulatust. Sapropteriini imendumine on parem pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega toidukorda võrreldes tühja kõhuga ning selle tulemusel saavutatakse keskmiselt 40 85% kõrgem maksimaalne plasmakontsentratsioon 4 kuni 5 tunni jooksul pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus või biosaadavus inimestel pärast suukaudset manustamist ei ole teada. 7

Jaotumine Mittekliinilistes uuringutes hinnati biopteriini üldisi ja vähenenud kontsentratsioone ning selle alusel võis väita, et sapropteriin jaotus peamiselt neerudesse, neerupealistesse ja maksa. Pärast radioaktiivse märgisega sapropteriini intravenoosset manustamist rottidele leiti, et radioaktiivne ühend jaotus ka loodetesse. Pärast ravimi intravenoosset manustamist näidati rottidel biopteriini eritumist rinnapiima. Pärast sapropteriindivesinikkloriidi suukaudset manustamist rottidele annuses 10 mg/kg biopteriini üldise kontsentratsiooni suurenemist loodetes ega rinnapiimas ei täheldatud. Biotransformatsioon Sapropteriindivesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas dihüdrobiopteriiniks ja biopteriiniks. Kuna sapropteriindivesinikkloriid on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, on mõistlik eeldada, et see allub samasugusele metabolismile, sh 6R-BH4 regeneratsioonile. Eliminatsioon Rottidel eritus sapropteriindivesinikkloriid pärast intravenoosset manustamist peamiselt uriiniga. Pärast suukaudset manustamist eritub see peamiselt roojaga ja väike kogus eritub ka uriiniga. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Farmakoloogilise ohutuse (KNS-i, hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi ning kuse-suguelundkonna) ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Pärast sapropteriindivesinikkloriidi korduvat suukaudset manustamist maksimaalsetes inimestele soovitatavates või veidi suuremates annustes täheldati rottidel neerude morfoloogia mikroskoopilise muutuste (kogumistorukeste basofiilia) esinemissageduse suurenemist. Leiti, et sapropteriin on bakterirakkudes kergelt mutageenne ning hiina hamstri kopsu ja munasarja rakkudes täheldati kromosoomide struktuurilise aberratsiooni suurenemist. Samas ei ole sapropteriin genotoksilist toimet näidatud in vitro testides inimese lümfotsüütidel ning samuti in vivo hiire mikrotuumade testis. Hiirtel teostatud suukaudses kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud tumorigeenset aktiivsust, kui ravimit manustati annuses kuni 250 mg/kg/ööpäevas (12,5- kuni 50-kordsed inimeste ravis kasutatavad annused). Oksendamist täheldati nii farmakoloogilise ohutuse kui kroonilise toksilisuse uuringutes. Oksendamist seostati sapropteriini sisaldava lahuse ph-ga. Rottidel ja küülikutel ei leitud kindlaid tõendeid teratogeense aktiivsuse kohta annustes, mis ületasid soovitatavat inimestel kasutatavat kehapindalal põhinevat annust ligikaudu 3 ja 10 korda. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Mannitool (E421) Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba Krospovidoon tüüp A Askorbiinhape (E300) Naatriumstearüülfumaraat Riboflaviin (E101) 8

6.2 Sobimatus Ei ole kohaldatav. 6.3 Kõlblikkusaeg 2 aastat. 6.4 Säilitamise eritingimused Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel lapsekindla korgiga. Pudelid on suletud alumiiniumkattega. Iga Kuvan i pudel sisaldab väikest plastiktuubi kuivatusainega (silikageel). Iga pudel sisaldab 30, 120 või 240 tabletti. Pappkarbis on 1 pudel. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks Hävitamine Erinõuded puuduvad. Käsitlemine Patsiente tuleb informeerida, et pudelis leiduvat kapslit kuivatusainega ei tohi sisse võtta. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Merck KGaA Frankfurter Str. 250 64293 Darmstadt Saksamaa 8. MÜÜGILOA NUMBRID EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel http://www.emea.europa.eu. 9

LISA II A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST B. MÜÜGILOA TINGIMUSED 10

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress Merck KGaA Frankfurter Str.250 64293 Darmstadt Saksamaa B. MÜÜGILOA TINGIMUSED MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA - PIIRANGUD Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim. TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST Ei ole kohaldatav. MUUD TINGIMUSED Ravimite ohutusseiresüsteem Müügiloa hoidja peab tagama, et on olemas funktsioneeriv ravimite ohutusseiresüsteem (nagu seda on kirjeldatud müügiloa taotluse versioonis 4.0 moodulis 1.8.1) enne preparaadi turule jõudmist ja sel ajal, kui preparaat on turul. Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja kohustub läbi viima uuringuid ja täiendavaid ravimiohutuse-alaseid tegevusi, mis on detailselt toodud ravimite ohutusseireplaanis (nagu on kokku lepitud riskijuhtimiskava (RMP) versioonis 1.3 müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 ja kõikides järgnevates RMP uuendustes, mille on kinnitanud CHMP). Vastavalt CHMP riskijuhtimiskava juhistele inimestel kasutatavate ravimite osas peab RMP uuenduse esitama samaaegselt järgmise perioodilise ohutusaruandega (PSUR). Lisaks peab uuendatud RMP esitama: kui saadakse uut informatsiooni, mis võib mõjutada kehtivat ohutuse spetsifikatsiooni, ravimite ohutusseireplaani või riskide vähendamisega seotud tegevusi 60 päeva jooksul pärast olulise ravimite ohutusseire või riskide vähendamisega seotud tähiseni jõudmist EMEA nõudmisel 11

LISA III PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT 12

A. PAKENDI MÄRGISTUS 13

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED KARP JA PUDELI ETIKETT 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Kuvan 100 mg lahustuvad tabletid Sapropteriindivesinikkloriid 2. TOIMEAINE SISALDUS Üks lahustuv tablett sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi (vastab 77 mg sapropteriinile). 3. ABIAINED 4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS 30 lahustuvat tabletti 120 lahustuvat tabletti 240 lahustuvat tabletti 5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE Suukaudne, pärast lahustamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. 6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. 7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL) Iga Kuvan i pudel sisaldab väikest plastiktuubi kuivatusainega (silikageel). Ärge võtke sisse tuubi või selle sisu. 8. KÕLBLIKKUSAEG Kõlblik kuni: 9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. 14

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE 11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS Merck KGaA Frankfurter Str. 250 64293 Darmstadt Saksamaa 12. MÜÜGILOA NUMBRID EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/003 13. PARTII NUMBER Partii nr: 14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED Retseptiravim. 15. KASUTUSJUHEND 16. INFORMATSIOON BRAILLE KIRJAS (PUNKTKIRJAS) kuvan 15

B. PAKENDI INFOLEHT 16

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Kuvan 100 mg lahustuvad tabletid Sapropteriindivesinikkloriid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. - Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased. - Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile. Infolehes antakse ülevaade: 1. Mis ravim on Kuvan ja milleks seda kasutatakse 2. Mida on vaja teada enne Kuvan i võtmist 3. Kuidas Kuvan it võtta 4. Võimalikud kõrvaltoimed 5. Kuidas Kuvan it säilitada 6. Lisainfo 1. MIS RAVIM ON KUVAN JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE Kuvan on kehaomase aine tetrahüdrobiopteriini (BH4) sünteetiline koopia. Organism vajab BH4, et kasutada aminohapet fenüülalaniini selleks, et ehitada teist aminohapet, mida nimetatakse türosiiniks. Kuvan it kasutatakse hüperfenüülalanineemia (HPA) või fenüülketonuuria (PKU) raviks - fenüülalaniini tavatult suur tase veres võib olla kahjulik. Kuvan vähendab seda taset mõnedel patsientidel, kes reageerivad BH4-le ja võimaldab suurendada dieediga saadava fenüülalaniini kogust. Kuvan it kasutatakse ka päriliku haiguse BH4 puudulikkuse raviks, mille korral organism ei suuta toota piisavalt BH4. BH4 väga madala taseme tõttu ei kasutata fenüülalaniini korralikult ja selle tase tõuseb, põhjustades kahjulikke toimeid. Asendades BH4, mida organism ise ei saa toota, vähendab Kuvan fenüülalaniini kahjulikku liiga veres ja suurendab taluvust toiduga saadava fenüülalaniini suhtes. 2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE KUVAN I VÕTMIST Ärge võtke Kuvan it kui te olete allergiline (ülitundlik) sapropteriini või Kuvan i mõne koostisosa suhtes. Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Kuvan Te peate nõu pidama oma arstiga: - kui teie laps, kellele Kuvan välja kirjutati, on noorem kui 4-aastane - kui te olete 65-aastane või vanem - kui teil on probleemid neerude või maksaga - kui te olete haige. Soovitatav on haiguse ajal pidada nõu arstiga, kuna fenüülalaniini tase veres võib tõusta - kui teil on eelsoodumus krampide tekkeks - kui te kasutate mõnda ravimit, mis on kirjas lõigus Võtmine koos teiste ravimitega Kui teid ravitakse Kuvan iga, kontrollib arst teie verd, et kindlaks teha, kui palju fenüülalaniini ja türosiini see sisaldab ja võib vajadusel otsustada Kuvan i annust või dieeti korrigeerida. 17

Te peate arsti poolt soovitatud dieedist kinni pidama. Ärge tehke oma dieedis muutusi ilma arstiga eelnevalt nõu pidamata. Võtmine koos teiste ravimitega Te peate nõu pidama oma arstiga, kui te võtate: - levodopat (kasutatakse Parkinsoni tõve ravis) - dihüdrofolaatreduktaasi inhibiitoreid (nt metotreksaat, trimetoprim) - aineid, sh paikselt manustatavaid, mis põhjustavad veresoonte laienemist lämmastikoksiidi (NO) ainevahetuse või toime mõjutamise teel, sh klassikalised NO doonorid (nt glütserüültrinitraat (GTN), isosorbiiddinitraat (ISDN), naatriumnitroprussiid (SNP), molsidomiin), fosfodiesteraasi tüüp 5 (PDE-5) inhibiitorid ja minoksidiil. Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. Kuvan i võtmine koos toidu ja joogiga Kuvan it tuleb võtta koos toiduga, iga päev ühel ja samal kellaajal, eelistatult hommikul. Rasedus ja imetamine Puuduvad andmed Kuvan i kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule. Kui ema vere fenüülalaniini taset enne rasedust ja selle ajal ei kontrollita, võib see olla kahjulik nii emale kui lootele. Rasestumise korral ütleb teie arst teile, kuidas fenüülalaniini taset piisavalt kontrollida. Selles patsientide grupis on esmavaliku raviks arsti järelevalve all teostatav toiduga saadava fenüülalaniini koguse piiramine nii enne rasedust kui selle ajal. Kuvan i kasutamist tuleks kaaluda ainult juhul, kui range dieet vere fenüülalaniini taset piisavalt ei alanda. Öelge oma arstile kindlasti, kui te olete rase või toidate last rinnaga, kui te arvate, et olete rase või plaanite rasestuda või last rinnaga toitma hakata. Rinnaga toitmise ajal ei tohiks te Kuvan it võtta. Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga. Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Eeldatavalt Kuvan ei mõjuta autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet. 3. KUIDAS KUVAN IT VÕTTA Võtke Kuvan it alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arstiga. Annustamine PKU PKU ga täiskasvanutel ja lastel on Kuvan i tavaline algannus 10 mg/kg kehakaalu kohta. Võtke lahustuvad tabletid sisse ühekordse ööpäevase annusena, imendumise parandamiseks koos toiduga, iga päev samal kellaajal ning eelistatult hommikul. Teie arst võib sõltuvalt teie seisundist teie annust korrigeerida, tavaliselt vahemikus 5...20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. BH4 puudulikkus BH4 puudulikkusega täiskasvanutel ja lastel on Kuvan i tavaline algannus 2 kuni 5 mg/kg kehakaalu kohta. Võtke lahustuvad tabletid sisse ühekordse ööpäevase annusena, imendumise parandamiseks 18

koos toiduga, iga päev samal kellaajal ning eelistatult hommikul. Teie arst võib sõltuvalt teie seisundist teie annust suurendada kuni annuseni 20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Parima ravitoime saavutamiseks võib olla vajalik jagada ööpäevane koguannus kaheks või kolmeks annuseks ning manustada ühtlaste intervallide järel ööpäeva jooksul. Allolev tabel on näide, kuidas arvutada sobivat annust: Manustamisviis Kehakaal (kg) Tablettide arv (Kuvan i annus 10 mg/kg) Tablettide arv (Kuvan i annus 20 mg/kg) 10 1 2 20 2 4 30 3 6 40 4 8 50 5 10 Täiskasvanud Asetage tabletid veega täidetud tassi või klaasi (120 kuni 240 ml) ja segage kuni lahustumiseni. Lapsed Määratud arv tablette tuleb asetada veega täidetud tassi või klaasi (kuni 120 ml) ja segada kuni lahustumiseni. Väiksemate kui 100 mg annuste korral lahustatakse 1 tablett 100 ml vees. Arsti juhiste kohaselt manustate te ainult teatud koguse lahust, mis vastab sobivale annusele. Selleks tuleb kasutada sobiva gradueeringuga täpset mõõtevahendit. Tablettide lahustumine võib aega võtta paar minutit. Tablettide lahustumise kiirendamiseks võite te need purustada. Lahuses võib näha väikseid osakesi, kuid need ei mõjuta ravimi toimet. Jooge Kuvan i lahus söögi ajal, iga päev samal kellaajal, eelistatult hommikul, 15 kuni 20 minuti jooksul pärast valmistamist. Pange tähele, et te ei võtaks sisse pudelis leiduvat kapslit kuivatusainega. Kui te võtate Kuvan it rohkem kui ette nähtud Kui te võtate Kuvan it rohkem, kui teile on määratud, võivad teil tekkida kõrvaltoimed, sh peavalu ja pearinglus. Kui te võtate Kuvan it rohkem, kui teile on määratud, peaksite te otsekohe pöörduma oma arsti või apteekri poole. Kui te unustate Kuvan it võtta Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te lõpetate Kuvan i võtmise Ärge lõpetage ravi ilma oma arstiga eelnevalt konsulteerimata, kuna teie vere fenüülalaniini tase võib suureneda. Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga. 4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED Nagu kõik ravimid, võib ka Kuvan põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. Kõrvaltoimete esinemissagedust määratletakse järgnevalt: - väga sage: esineb enam kui ühel kasutajal 10-st - sage: esineb 1...10 kasutajal 100-st 19

- aeg-ajalt: esineb 1...10 kasutajal 1000-st - harv: esineb 1...10 kasutajal 10 000-st - väga harv: esineb vähem kui ühel kasutajal 10 000-st - ei ole teada: esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata Väga sageli esinevad kõrvaltoimed: peavalu ja nohu. Sageli esinevad kõrvaltoimed: kurguvalu, ninaturse või -kinnisus, köha, kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu ja liiga madal fenüülalaniini tase vereanalüüsis. Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile. 5. KUIDAS KUVAN IT SÄILITADA Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas. Ärge kasutage Kuvan it pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pudelil ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale. Hoida temperatuuril kuni 25 C. Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult. Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda. 6. LISAINFO Mida Kuvan sisaldab - Toimeaine on sapropteriindivesinikkloriid. Üks tablett sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi (vastab 77 mg sapropteriinile). - Abiained on mannitool (E421), kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba), krospovidoon tüüp A, askorbiinhape (E300), naatriumstearüülfumaraat ja riboflaviin (E101). Kuidas Kuvan välja näeb ja pakendi sisu Kuvan on saadaval lahustuvate tablettidena. Lahustuvad tabletid on valkjad kuni helekollased tabletid, mille ühele küljele on märgitud,177. Ravim on saadaval lapsekindla korgiga pudelites, mis sisaldavad 30, 120 või 240 tabletti. Igas pudelis on väike plastiktuub kuivatusainega (silikageel). Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. Müügiloa hoidja ja tootja Merck KGaA Frankfurter Str. 250 64293 Darmstadt Saksamaa Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. 20

België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: +32-2-686 07 11 България MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI 1000 Любляна, Словения Teл: +386 1 560 3 800 Česká republika Merck spol.s.r.o Zděbradská 72 CZ-251 01 Říčany- Jažlovice Tel. +420 323619211 Danmark E. Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: +45 35253550 Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D-64289 Darmstadt Tel: +49-6151-6285-0 Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas, Leedu Tel: +370 37320603 Ελλάδα Merck A.E. Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR-151 23 Μαρούσι Αθήνα T: +30-210-61 65 100 España Merck Farma y Química, S.L. María de Molina, 40 E-28006 Madrid Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00 Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32-2-686 07 11 Magyarország Merck Kft. Bocskai út 134-146. H-1113 Budapest Tel: +36-1-463-8100 Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: +356-21-343270/1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan 41-61 NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: +31-20-6582800 Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen 2 1470 Lørenskog Tlf: +47 67 90 35 90 Österreich Merck GesmbH. Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel: +43 1 57600-0 Polska Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 178 02-486 Warszawa Polska Tel.: +48 22 53 59 700 Portugal Merck, s.a. Rua Alfredo da Silva, 3-C P-1300-040 Lisboa Tel: +351-21-361 35 00 21

France Merck Lipha Santé s.a.s. 37, rue Saint-Romain F-69379 Lyon cedex 08 Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024 Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200 Ísland Gróco ehf. Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: +354-568-8533 Italia Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 I-00176 Roma Tel: +39-06-70 38 41 Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY-225 78, Λευκωσία Τηλ: +357-22677038 Latvija Merck Serono Pārstāvniecība C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kauņa, Lietuva Tel: +370 37320603 România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: +386 1 560 3 800 Slovenija MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 1 560 3 800 Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tuhovská 3 SK-831 06 Bratislava Tel: + 421 2 49 267 111 Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI-02240 Espoo Puh/Tel: +358-9-8678 700 Sverige E. Merck AB S-195 87 Stockholm Tel: +46-8-562 445 00 United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel: +44-20 8818 7200 Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT-44287 Kaunas Tel: +370 37320603 Infoleht on viimati kooskõlastatud Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel http://www.emea.europa.eu. Samuti on seal viited teistele kodulehtedele harvaesinevate haiguste ja ravi kohta. 22