LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Norvir, 80 mg/ml peroraalne lahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Norvir peroraalne lahus sisaldab 80 mg/ml ritonaviiri. Abiained vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Peroraalne lahus. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Norvir on näidustatud HIV 1 nakkusega patsientide (täiskasvanud ning 2 aastased ja vanemad lapsed) raviks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Proteaasi inhibiitoriga ravitud patsientidele ritonaviiri valimisel tuleb lähtuda viirusresistentsuse testi tulemusest ja senisest ravist. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Täiskasvanud: Norvir lahust manustatakse suu kaudu ja soovitatavalt koos toiduga. Norvir lahuse soovitatud annus on 600 mg (7,5 ml) kaks korda päevas suu kaudu. Ravimi taluvust aitab parandada, kui tõsta ritonaviiri annuseid ravi alustamisel järk järgult. Ühte proteaasi inhibiitorit sisaldav kombinatsioonravi täiskasvanutele: ravi alustatakse annusega 300 mg (3.75 ml) kaks korda päevas esimesel kolmel päeval. Järgneva kuni 14 päeva jooksul tõstetakse annust 100 mg (1.25 ml) kaupa kaks korda päevas kuni annuseni 600 mg kaks korda päevas. Patsientidele tohib annuseid 300 mg kaks korda päevas manustada kuni 3 päeva. Kahte proteaasi inhibiitorit sisaldav kombinatsioonravi: kliinilised kogemused terapeutilistes annustes ritonaviiri ja teise proteaasi inhibiitoriga on vähesed. Ritonaviir pärsib ulatuslikult enamike kasutusel olevate proteaasi inhibiitorite metabolismi. Seetõttu tuleb ritonaviiri valimisel kahte ravimit sisaldavasse kombinatsioonravi skeemi alati arvestada kasutatavate ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ja ohutusandmeid. Selle ravimklassi toimeainete vahel esineb ulatuslikult ristresistentsust. Kaaluda tuleks nende kahe proteaasi inhibiitori kasutamist, mille resistentsusprofiil kattuks kõige vähem. Käsitletud asjaoludest tuleb juhinduda, kui ritonaviiri kasutatakse nendes raviskeemides. Ritanoviir toimib farmakokineetiliste mehhanismide kaudu teiste proteaasi inhibiitorite toime tugevdajana. Kliinilises praktikas on HIV-infektsiooniga täiskasvanutel ritonaviiri (madalas annuses: 100 200 mg üks või kaks korda ööpäevas) sageli kasutatud teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, et vastavate proteaasi inhibiitorite plasmakontsentratsioone suurendada. Täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet. Vt ka lõik 4.5. Ritonaviiri ja sakvinaviiri koos kasutamiseks tuleb annust ettevaatlikult tiitrida, alustades ritonaviiri annusega 300 mg kaks korda päevas. 2
Ritonaviiri ja indinaviiri koos kasutamiseks tuleb annust ettevaatlikult tiitrida, alustades ritonaviiri annusega 200 mg kaks korda päevas, mida tõstetakse kahe nädala jooksul 100 mg kaupa kaks korda päevas kuni saavutatakse annus 400 mg kaks korda päevas. Kasutamine lastel (kaheaastased ja vanemad): Norvir lahuse soovitatud annus lastele on 350 mg/m ² suu kaudu kaks korda päevas. Mitte ületada annust 600 mg kaks korda päevas. Algannuseks on 250 mg/m ², mida tõstetakse kahe või kolmepäevaste intervallidega 50 mg/m ² kaks korda päevas. Võimaluse korral tuleks annus manustada kalibreeritud mõõtesüstlaga. Norvir lahuse kibedat maitset saab vähendada, kui segada ravimit piimakakaoga. Annustamisjuhised lastele Kehapindala* (m ² ) 250 mg/m ² kaks korda päevas 300 mg/m ² kaks korda päevas 350 mg/m ² kaks korda päevas 0,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg) 0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg) 1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg) 1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg) 1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg) * kehapindala (BSA) saab arvutada järgmise valemi abil BSA (m ² ) = (pikkus (cm) X kehakaal (kg) / 3600) Annuseid vahepealsete kehapindalade kohta, mida ei ole tabelis äratoodud, saab arvutada järgnevate valemite abil: manustamiseks vajaliku lahusekoguse (ml) arvutamiseks tuleb kehapindala korrutada 3,1 ga annuse 250 mg/m ² ; 3,8 ga 300 mg/m ² ja 4,4 ga 350 mg/m ² puhul Neerupuudulikkus: hetkel puuduvad spetsiifilised andmed selle patsientide populatsiooni kohta ja seetõttu ei saa vastavaid annustamissoovitusi esitada. Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudega, ei ole tõenäoline toimeaine märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Maksapuudulikkus: ritonaviir metaboliseeritakse ja eritatakse organismist peamiselt maksa kaudu. Farmakokineetilised andmed näitavad, et kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega patsientide ravimisel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Norvir lahust ei tohi manustada raske maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3). Ritonaviiri peab manustama HIV nakkuse ravi kogemustega arst. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus ritonaviiri või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Raske maksapuudulikkusega patsiendid. In vitro ja in vivo uuringute põhjal on ritonaviir tugev CYP3A ja CYP2D6 vahendatud biotransformatsiooni reaktsioonide pärssija. Peamiselt kirjandusandmetele tuginedes võib oodata, et ritonaviir suurendab oluliselt järgnevate ravimite plasmakontsentratsioone: amiodaroon, astemisool, bepridiil, bupropioon, tsisapriid, klosapiin, dihüdroergotamiin, enkainiid, ergotamiin, flekainiid, meperidiin, pimosiid, piroksikaam, propafenoon, propoksüfeen, kinidiin ja terfenadiin. Nende toimeainete kasutamisel võivad tekkida südamerütmi häired, veremuutused, krambid ja muud tõsised kõrvaltoimed. Lisaks on ritonaviiri ja ergotamiini või dihüdroergotamiini koos manustamisega seostatud ergotamiini ägedat mürgistust perifeerse vasospasmi ja isheemia tekkega. Neid ravimeid ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviiriga. Lisaks põhjustab ritonaviir tõenäoliselt ka järgnevate olulist metabolisatsiooni läbivate rahustite ja hüpnootikute tõusu: klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, midasolaam ja triasolaam. Eriti tugeva sedatsiooni ja hingamisdepressiooni ohu tõttu ei tohi neid ravimeid manustada samaaegselt ritonaviiriga. 3
Ritonaviiri ja rifabutiini kooskasutamine on vastunäidustatud rifabutiini seerumikontsentratsiooni mitmekordse tõusu kliinilise mõju (näiteks uveiidi teke) tõttu. Harilikku naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada ritonaviiri võtmise ajal, kuna kaasneb risk ritonaviiri plasmakontsentratsioonide ja kliiniliste toimete vähenemiseks (vt lõik 4.5). 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Eelnevalt olemasoleva haigusega patsiendid: Neeruhaigus: olulise neerufunktsiooni häirega patsientide kohta ritonaviiri farmakokineetika ja ohutuse andmed puuduvad. Maksahaigus: raske maksahaigusega patsientidel ei ole Norviri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Norvir on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ). Kroonilise B või C hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi, on suurem risk tõsiste ja eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B või C hepatiidiviiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Maksafunktsiooni häirega (sh äge krooniline hepatiit) patsientidel esineb retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb seetõttu jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui nendel patsientidel ilmneb viiteid maksahaiguse süvenemisele, tuleks kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Hemofiilia: proteaasi inhibiitoritega ravitud A ja B hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh. spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt verehüübimisfaktorit VIII. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest. Ritonaviiri ohutust ja efektiivsust alla 2 aastastele lastele ei ole kinnitatud. Inimeste kohta käivaid andmeid ritonaviiri ja retroviirusevastaste ravimite (va zidovudiin ja didanosiin) kombinatsiooni farmakokineetika kohta ei ole saadaval. Kuigi piiratud arvul patsientidel kasutatud zaltsitabiini või stavudiiniga kombinatsioonravi ei ole kliinilises praktikas seostatud soovimatute kõrvaltoimetega, tuleks ritonaviiri manustamisel koos teiste nukleosiidi analoogidega hoolikalt jälgida ravi mõju ja ohutust. Kõhulahtisuse korral tuleb patsiente eriti hoolikalt jälgida. Suhteliselt sage kõhulahtisuse esinemine ritonaviir ravi ajal võib vähendada ritonaviiri või samaaegselt kasutatavate ravimite imendumist ja efektiivsust (ravisoostumuse vähenemise tõttu). Ritonaviiri kasutamisest tingitud raskekujuline püsiv oksendamine ja/või kõhulahtisus võib samuti vähendada neerufunktsiooni. Neerukahjustusega patsientide ravimisel soovitatakse jälgida neerufunktsiooni. Ühes farmakokineetika uuringus näidati, et ritonaviir pärsib ulatuslikult sakvinaviiri metabolismi, mille tulemusena sakvinaviiri plasmakontsentratsioonid tõusevad oluliselt (vt lõik 4.5). Mõlema ravimi puhul seostati suuremaid annuseid kui 400 mg kaks korda päevas kõrvaltoimete sagenemisega. Norvir peroraalne lahus sisaldab alkoholi (43 mahu%), seetõttu tuleks vältida Norviri kasutamist koos disulfiraami või disulfiraami taolisi reaktsioone põhjustavate ravimitega (näiteks metronidasool). Proteaasi inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on kirjeldatud suhkurtõve esmakordset avaldumist, hüperglükeemia teket või olemasoleva suhkurtõve korral haiguse ägenemist. Osadel nendest patsientidest oli hüperglükeemia raskekujuline ning mõnel juhul tekkis ketoatsidoos. Paljudel 4
patsientidel esines kaasuvaid haigusi, milledest osade puhul oli vajalik suhkurtõve või hüperglükeemia tekkega seostatud ravimite kasutamine. Kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV patsientidel seostatud keha rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia). Praeguseks ei ole nende tüsistuste hilistagajärjed veel teada. Toimemehhanism on ebaselge. Oletatakse seoseid vistseraalse lipomatoosi ja PI de ning lipoatroofia ja nukleosiid pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suurenenud riski lipodüstroofia tekkeks on seostatud nii individuaalsete (näiteks kõrgem vanus) kui ka ravimiga seotud mõjuteguritega (näiteks pikemaajaline retroviirusevastane ravi ja sellega kaasuvad ainevahetushäired). Arstliku läbivaatuse käigus peab patsienti uurima ka rasvade ümberjaotumisele viitavate kehaliste muutuste osas. Kaaluda tuleks vajadust seerumi lipiidide ja tühja kõhu veresuhkru määramiseks. Seerumilipiidide häired tuleb korrigeerida kliinilistele näitajatele vastavalt (vt lõik 4.8). Eriline ettevaatus on vajalik sildenafiili määramisel ritonaviir ravil olevale patsiendile. Ritonaviiri ja sildenafiili koosmanustamine suurendab sildenafiili kontsentratsioone (11 kordne AUC suurenemine) ja põhjustab sildenafiiliga seotud kõrvaltoimeid, sh hüpotensioon, sünkoop, nägemishäired ja pikenenud erektsioon (vt ka lõik 4.5). HMG CoA reduktaasi inhibiitorite simvastatiini ja lovastatiini ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A4 isoensüümist. Seetõttu ei soovitata Norviri samaaegset kasutamist simvastatiini või lovastatiiniga, kuna suureneb risk müopaatia (sh rabdomüolüüs) tekkeks. Samuti on ettevaatus vajalik, kui Norviri võetakse koos atorvastatiiniga, mille ainevahetus sõltub vähem isoensüümist CYP3A4. Kui on näidustatud ravi HMG CoA reduktaasi inhibiitoriga, soovitatakse kasutada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5). 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Vt ka lõik 4.3 Vastunäidustused. Ritonaviir on väga afiinne mitmete tsütokroom P450 (CYP) isovormide suhtes järgmises järjestuses: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Lisaks lõigus Vastunäidustused loetletud ravimitele teatakse või arvatakse, et järgmiste ravimite/ravimklasside metabolisatsioon toimub samade tsütokroom P450 isoensüümide poolt: immunosupressandid (näiteks tsüklosporiin, takrolimus), makroliidid (näiteks erütromütsiin), erinevad steroidid (näiteks deksametasoon, prednisoloon), teised HIV proteaasi inhibiitorid, delavirdiin, mitte sedateeriva toimega antihistamiinid (näiteks loratidiin), buspiroon, kaltsiumi kanalite antagonistid, osad tritsüklilised antidepressandid (näiteks desipramiin, imipramiin, amitriptüliin, nortriptüliin), muud antidepressandid (näiteks fluoksetiin, paroksetiin, sertraliin), neuroleptikumid (näiteks haloperidool, risperidoon, tioridasiin), seenevastased ained (näiteks itrakonasool), morfinomimeetikumid (näiteks fentanüül), karbamasepiin, tolbutamiid, amfetamiin ja amfetamiini derivaadid. Kuna nende ravimite sisaldus seerumis võib oluliselt suureneda, tohib neid kasutada koos ritonaviiriga ainult võimalike riskide ja oodatava kasu hoolikal hindamisel. Nende ravimite ja ritonaviiri koos kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist. Suukaudse antikoagulandi varfariini kontsentratsioonid võivad samaaegsel manustamisel koos ritonaviiriga muutuda ja oluliselt langeda. See viib sageli antikoagulatsiooni vähenemisele, mistõttu on soovitatav jälgida hüübimisnäitajaid. Samaaegne harilikku naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide kasutamine võib vähendada ritonaviiri kontsentratsioone seerumis. Põhjuseks on ravimit metaboliseerivate ensüümide aktiveerimine hariliku naistepuna poolt. Harilikku naistepuna sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada koos ritonaviiriga. Kui patsient juba tarvitab harilikku naistepuna, tuleb selle võtmine peatada ja võimaluse korral kontrollida viiruste hulka veres. Vajadusel korrigeerida ritonaviiri annust. Hariliku naistepuna aktiveeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast selle manustamise katkestamist. Morfiini ja ritonaviiri samaaegse kasutamise kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Morfiini ainevahetusele (glükuronidatsioon) tuginedes võib oodata madalamaid morfiini tasemeid. 5
Norviri samaaegne kasutamine SUURENDAB järgmiste ravimite AUC d (kontsentratsioonikõvera alune pindala): Klaritromütsiin: kuna klaritromütsiini terapeutiline laius on suur, ei ole normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul annuste langetamine vajalik. Neerupuudulikkusega patsientide puhul tuleks kaaluda annuste kohandamist järgnevalt: kreatiniini kliirensi (CL CR ) 30 60 ml/min puhul tuleb klaritromütsiini annuseid vähendada 50%, CL CR < 30 ml/min puhul tuleb klaritromütsiini annuseid vähendada 75%. Norviriga samaaegselt ei tohi kasutada suuremat klaritromütsiini annust kui 1 g päevas. Desipramiin: kombineeritud ravi saavate patsientide puhul tuleb kaaluda desipramiini annuse langetamist. Rifabutiin ja selle aktiivne metaboliit 25 O-desatsetüülrifabutiin: ritonaviiriga samaaegne kasutamine suurendas mitmekordselt rifabutiini ja selle aktiivse metaboliidi 25-O-desatsetüülrifabutiini AUC-d, mis avaldus kliiniliselt. Seetõttu on ritonaviiri ja rifabutiini kooskasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Sakvinaviir: patsientidel teostatud farmakokineetika uuringu andmed näitavad, et samaaegsel ritonaviiri 400 mg kaks korda päevas manustamisel suureneb mitmekordselt sakvinaviiri püsiseisundi tase veres (AUC, 17 korda; C max, 14 korda tõus). Mõlema ravimi puhul seostati suuremaid kui 400 mg kaks korda päevas annuseid kõrvaltoimete sagenemisega. HIV-infektsiooniga patsientidel on ritonaviiri ning Invirase ja Fortovase kombineeritud kasutamisel (annustes 1000/100 mg kaks korda ööpäevas) sakvinaviiri süsteemne ekspositsioon 24 tunni kestel suurem kui Fortovase kasutamisel 1200 mg 3 korda ööpäevas. Täiendava informatsiooni saamiseks lugege Invirase ja Fortovase ravimi omaduste kokkuvõtet. Indinaviir: ritonaviir pärsib indinaviiri CYP3A vahendatud metabolismi. Tervetele vabatahtlikele kaks korda päevas 200 400 mg ritonaviiri ja ühekordselt 400 600 mg indinaviiri koos manustamisel suurenes AUC 185%...475%, C max 21%...110% ja C 8h 11 33 korda võrreldes ainult indinaviiri annuste 400 mg 600 mg manustamisega. 400 mg ritonaviiri ja 400 mg indinaviiri kaks korda päevas koosmanustamine söögikorra ajal andis sarnase indinaviiri AUC, C min neljakordse tõusu ja C max 50%...60% languse võrreldes isikutega, kes manustasid 800 mg indinaviiri kolm korda päevas tühja kõhuga. Ritonaviiri ja indinaviiri koosmanustamisel indinaviiri kontsentratsioon plasmas suureneb. Indinaviiri annuste 800 mg kaks korda päevas või suuremate manustamine koos ritonaviiriga võib suurendada riski neerukivitõve tekkeks. Vajalik on adekvaatne hüdratsioon ja patsientide jälgimine. Nelfinaviir: koostoimed ritonaviiri ja nelfinaviiri vahel hõlmavad tõenäoliselt nii tsütokroom P450 pärssimist kui ka induktsiooni. Samaaegne 400 mg ritonaviiri kaks korda päevas võtmine suurendab M8 kontsentratsioone (nelfinaviiri põhimetaboliit) ja selle tulemusena on nelfinaviiri kontsentratsioonide tõus väiksem. Uuringus 10 patsiendiga saadi 750 mg nelfinaviiri ja 400 mg ritonaviiri kaks korda päevas võtmisel pisut suurem nelfinaviiri AUC (160%), C max (121%) ja C trough (123%) võrreldes varasemate nelfinaviiri 750 mg kolm korda päevas monoteraapia kasutamisel saadud näitajatega. M8 AUC tõusis 347%. Amprenaviir: ritonaviiriga koos võtmisel amprenaviiri kontsentratsioonid suurenevad seoses tsütokroom P450 isoensüümide vahendatud amprenaviiri metabolismi pärssimisega. Ritonaviiri booster annuste manustamisel koos amprenaviiriga suurenevad amprenaviiri AUC ja C min kliiniliselt olulisel määral, mõju maksimaalsele kontsentratsioonile on erinev. Ritonaviiri ja amprenaviiri kombineerimisel täiskasvanutel tuleb mõlema ravimi annuseid vähendada (amprenaviiri annus 600 mg kaks korda ööpäevas ja ritonaviiri annus 100 mg kaks korda ööpäevas). Täiendava informatsiooni saamiseks lugege Agenerase ravimi omaduste kokkuvõtet. 6
Efavirens: tervetele vabatahtlikele 500 mg ritonaviiri kaks korda päevas ja 600 mg efavirensi üks kord päevas samaaegsel manustamisel suurenes efavirensi püsiseisundi AUC 21%. Täheldati samaaegset ritonaviiri AUC suurenemist 17%. Selle raviskeemi läbinud patsientidel esineb sagedamini kõrvaltoimeid (näiteks pearinglus, iiveldus, paresteesia) ja laborianalüüside kõrvalekaldeid (maksaensüümide aktiivsuse tõus). Nevirapiin: ritonaviiri terapeutiliste annuste samaaegne manustamine ei muuda ritonaviiri või nevirapiini plasmatasemeid kliiniliselt olulisel määral. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuda nevirapiini ravimi omaduste kokkuvõttega. Delavirdiin: delavirdiin on CYP3A-vahendatud metabolismi inhibiitor. Ühes avaldatud uuringus delavirdiini kliiniliste annuste 400 mg kolm korda päevas samaaegsel manustamisel ritonaviiriga 600 mg 2 korda päevas (n = 12 HIV-infektsiooniga patsienti) tõusis ritonaviiri C max püsitase ja AUC umbkaudu 50 % ja C min umbes 75%.Tuginedes võrdlusele varasemate andmetega ei tundu delavirdiini farmakokineetika ritonaviiri poolt mõjutatud olevat. Kasutades kombinatsiooni delavirdiiniga tuleb kaaluda ritonaviiri annuse vähendamist. Sildenafiil: sildenafiili 100 mg ühekordse annuse samaaegsel manustamisel 500 mg ritonaviiriga kaks korda päevas põhjustas püsiseisundi juures sildenafiili C max suurenemist 300% (4 korda) ja sildenafiili plasma AUC suurenemist 1000% (11 korda). 24 tundi pärast sildenafiili manustamist oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ligikaudu 200 ng/ml võrreldes 5 ng/ml ga, kui sildenafiili manustati üksinda. Sildenafiil ei mõjuta ritonaviiri farmakokineetikat. Nende andmete põhjal ei soovitata sildenafiili kasutamist koos ritonaviiriga ja ühelgi juhul ei tohiks sildenafiili annus ületada 25 mg 48 tunni jooksul (vt ka lõik 4.4). Ketokonasool: ritonaviiri ja ketokonasooli samaaegne manustamine suurendas oluliselt ketokonasooli sisaldust plasmas: keskmine AUC 0-24 suurenes 3.4 korda ja C max suurenes 1,6 korda. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 2,7 tunnilt 13,2 tunnini. Mõlema näitaja olulise suurenemise tõttu tohib ketokonasooli annuseid 200 mg päevas kasutada samaaegselt ritonaviiriga ainult riskide ja kasu hindamisel. Sellel koostoimel võivad olla tõsised mõjud seedetrakti ja maksale. Alprasolaam: pärast 10 päevast ritonaviiri annuste tiitrimist 500 mg ni kaks korda päevas ei muutunud samaaegselt manustatud alprasolaami AUC kliiniliselt oluliselt. Ühes avaldatud uuringus põhjustas lühiajaline ritonaviiri manustamine (200 mg kaks korda päevas 2 päeva) alprasolaami AUC 2,5 kordset suurenemist. Alprasolaami võib manustada ritonaviiri pikaajalise ravi ajal (> 10 päeva). Ettevaatus on vajalik alprasolaami manustamisel ritonaviir ravi esimestel päevadel, kui alprasolaami metabolismi induktsioon ei ole veel alanud. Triasolaam: ühe avaldatud uuringu põhjal põhjustas ritonaviiri ja triasolaami lühiajaline koos võtmine väga olulist (> 20 korda) triasolaami AUC suurenemist. Need andmed kinnitavad, et triasolaami ja ritonaviiri ei tohi koos manustada (vt lõik 4.3). Zolpideem: ühes avaldatud uuringus põhjustas zolpideemi ja ritonaviiri lühiajaline koos manustamine zolpideemi AUC vähest (< 30%) suurenemist. Nendele andmetele tuginedes võib zolpideemi ja ritonaviiri koos manustada, kui hoolikalt jälgitakse liigse sedatiivse toime teket. Fusidiinhape: ritonaviiri ja fusidiinhappe koos manustamine suurendab märkimisväärselt fusidiinhappe ja ritonaviiri plasmakontsentratsioone. HMG CoA reduktaasi inhibiitorid: HMG CoA reduktaasi inhibiitorite simvastatiini ja lovastatiini ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A4 isoensüümist, mistõttu suureneb nende kontsentratsioon Norviriga koos võtmisel oluliselt. Müopaatia riski suurenemise tõttu (sh rabdomüolüüs) ei soovitata Norviri samaaegset kasutamist simvastatiini või lovastatiiniga. Atorvastatiini ainevahetus sõltub vähem isoensüümist CYP3A4. Norvir iga kooskasutamisel tuleks kasutada võimalikult madalat atorvastatiini annust. Pravastatiini ja fluvastatiini ainevahetus ei sõltu isoensüümist CYP3A4 ja koostoimeid proteaasi inhibiitoritega ei ole oodata. Kui on näidustatud ravi HMG CoA reduktaasi inhibiitoriga, soovitatakse kasutada pravastatiini või fluvastatiini. 7
Buspiroon: ritonaviiri ja buspirooni samaaegsel manustamisel on ritonaviiri seostatud buspirooni kõrvaltoimete (nt neuroloogiliste või psühhiaatriliste häirete) ohu suurenemisega. Seda nähtust on võimalik seletada buspirooni CYP3A-sõltuva metabolismi inhibeerimisega ritonaviiri poolt ning sellest tuleneva kliiniliselt olulise buspirooni kontsentratsiooni suurenemisega. Ritonaviiri ja buspirooni samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik ning patsienti tuleb kliiniliselt jälgida. Norviri samaaegne kasutamine VÄHENDAB järgmiste ravimite AUC d: Zidovudiin (AZT) ja didanosiin (ddi): zidovudiin ja ddi mõjutavad ritonaviiri farmakokineetikat vähesel määral või üldsegi mitte. Ritonaviir vähendas zidovudiini keskmist AUC d ligikaudu 25% uuringus, mille kestus ei olnud piisav ritonaviiri püsiseisundi saavutamiseks. Ritonaviir vähendas ddi keskmist AUC d 13%, kui ravimit võeti 2,5 tunni möödumisel ritonaviiri võtmisest. AZT või didanosiini annuste muutmine ei ole Norvir ravi ajal tavaliselt vajalik. Siiski peaks ritonaviiri ja didanosiini manustama 2,5 tunnise vahega, et vältida sobimatust. Puuduvad farmakokineetika andmed teiste retroviirusevastaste ravimitega (va zidovudiin ja ddi) kombineerimise kohta inimestel (vt ka lõik 4.4). Etinüülöstradiool: kuna ritonaviiri samaaegsel manustamisel suukaudsete kontratseptiivide fikseeritud kombinatsiooniga põhjustas etinüülöstraadiooli AUC keskmise näitaja langust 41%, tuleks kaaluda etinüülöstradiooli sisaldavate peroraalsete kontratseptiivide annuste suurendamist või mõne alternatiivse rasestumisvastase meetodi kasutamist. Teofülliin: vajalik võib olla teofülliini annuse tõstmine, kuna samaaegne kasutamine ritonaviiriga põhjustas teofülliini AUC langust ligikaudu 45%. Sulfametoksasooli/trimetoprimi fikseeritud kombinatsioon: Norviri ja sulfametoksasooli/trimetoprimi koosmanustamine põhjustas sulfametoksasooli AUC langust 20% ja trimetoprimi AUC suurenemist 20%. Sulfametoksasooli/trimetoprimi annuste muutmine ei peaks samaaegse Norvir ravi ajal olema vajalik. Metadoon: ritonaviiri ja metadooni koos manustamisel vähenes metadooni keskmine AUC 36%. Metadooni annuse suurendamine võib ritonaviiriga koos manustamisel olla vajalik, olenedes patsiendi vastusreaktsioonist. Meperidiin: ritonaviiri korduvannuste manustamisel koos meperidiini ühekordse suukaudse annusega vähenes meperidiini AUC 62% ja normeperidiini AUC 47%. Annuse suurendamist ja meperidiini ning ritonaviiri pikaajalist kasutamist ei soovitata seoses metaboliidi normeperidiini kontsentratsiooni suurenemisega, millel on nii analgeetiline kui ka KNS stimuleeriv toime (näiteks krambid). Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudele, tuleb arvestada terapeutiliste ja toksiliste toimete suurenemisega seondumiskohtadelt väljatõrjumise tõttu. Ritonaviiri võtmisel koos disopüramiidi, meksiletiini, nefasadooni või fluoksetiiniga on teatatud kardiaalsetest ja neuroloogilistest juhtudest. Koostoimeid ei saa välistada. Ritonaviiri (peamiselt kõrgetes annustes) manustamisel koos flutikasoonpropionaadiga on teatatud Cushingi sündroomi tekkest ja neerupealiste funktsiooni pärssimisest. 4.6 Rasedus ja imetamine Rottidel ega küülikutel ei ole raviga seotud väärarengute teket täheldatud. Rottidel kirjeldati toksilist toimet loote arengule (embrüoletaalsus, loote kehakaalu vähenemine, luustumise hilinemine, seedetrakti arengu muutused, sh testiste laskumise hilinemine) peamiselt emale toksiliste annuste juures. Küülikutel esines toksilisi toimeid loote arengule (embrüoletaalsus, väiksem pesakond ja loote kehakaalu vähenemine) emale toksiliste annuste juures. Puuduvad uuringud rasedatel naistel. 8
Käesolevat ravimit tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab selgelt võimalikud riskid. Pole teada, kas käesolev ravim eritub rinnapiima. Rinnapiima eritumist ei ole loomkatsetuste käigus uuritud, kuid siiski näitas üks uuring rottidega vähest mõju järeltulijate arengule laktatsiooni ajal, mis viitab ritonaviiri eritumisele rinnapiima nendel liikidel. HIV infektsiooniga naistel ei soovitata mitte ühelgi juhul last rinnaga toita, et hoida ära HIV ülekannet. 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Norviri toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb auto juhtimisel või masinatega töötamisel arvestada, et ritonaviiri kõrvaltoimeteks võivad olla somnolentsus ja pearinglus. Norvir peroraalne lahus sisaldab alkoholi (43%). 4.8 Kõrvaltoimed Kliinilistes uuringutes (faas II/III) on 1033 patsiendil sagedusega 2% teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mille seos ritonaviiriga on võimalik, tõenäoline või teadmata: Arvatavate esinemissageduste klassifikatsioon: Väga sage (> 1/10) Sage (> 1/100, < 1/10) Aeg ajalt (> 1/1,000, < 1/100) Harv (> 1/10,000, < 1/1,000) Väga sageli esines iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, asteeniat, maitsetundlikkuse muutusi, suuümbruse ja perifeerset paresteesiat. Nende kõrvaltoimete teke tundus olevat selgelt ritonaviiri võtmisega seotud. Närvisüsteemi häired: sageli teatatud kõrvaltoimeteks olid pearinglus, paresteesia, hüperesteesia, somnolentsus, unetus ja ärevus. Südame häired: sageli esines vasodilatatsiooni. Respiratoorsed häired: sageli teatati farüngiidist ja köhast. Seedetrakti häired: väga sageli teatati kõhuvalust. Sageli esinenud kõrvaltoimeteks olid düspepsia, isutus, paikne neeluärritus, kõhupuhitus, suukuivus, röhitised ja haavandid suus. Lihas skeleti ja sidekoe kahjustused: sageli teatati kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse tõusust ja lihasevalust. Müosiiti esines harva. Harva on kirjeldatud rabdomüolüüsi teket seoses proteaasi inibiitorite kasutamisega, eelkõige kombinatsioonis nukleosiidi analoogidega. Naha ja nahaaluskoe kahjustused: sageli teatati nahalööbest, nahasügelemisest ja higistamisest. Kirjeldatud on allergilisi reaktsioone, sh nõgestõbi, kerged nahalööbed, bronhospasm ja angioödeem. Harvadel juhtudel on esinenud anafülaksiat ja Stevens Johnsoni sündroomi. Muud häired: väga sageli on esinenud peavalu. Sageli kirjeldati palavikku, valu ja kehakaalu langust. Teatatud on trombotsütopeeniast, krambihoogudest ja menoraagiast. 9
Esinenud on dehüdratsiooni, millega tavaliselt kaasnevad seedetrakti sümptomid ja mõnikord hüpotensioon, minestus või neerupuudulikkus. Minestust, ortostaatilist hüpotensiooni ja neerupuudulikkust on kirjeldatud ka ilma dehüdratsioonita. Ainult ritonaviiri või ritonaviiri koos teiste retroviiruse vastaste ravimitega saanud patsientidel on täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu viis korda üle normi või normi ülemise piiri, kliinilist hepatiiti ja ikterust. Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud keharasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV patsientidel, sh perifeerse ja näopiirkonna rasvkoe kadu, intraabdominaalse ja vistseraalse rasvkoe hulga suurenemine, rinnanäärmete hüpertroofia ja rasvkoe kuhjumine dorsotservikaalselt ( härja turi ). Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia (vt lõik 4.4). Hüperglükeemiat on kirjeldatud nii diabeedi anamneesiga kui ka diabeedi anamneesita patsientidel. Põhjuse ja toime suhet ei ole selgeks tehtud. Hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia ja hüperurikeemia olid selgelt seotud ritonaviir raviga. Norvir ravi saavatel patsientidel, sh hüpertriglütserideemiaga patsientidel, on täheldatud pankreatiiti, mis on osadel juhtudel lõppenud surmaga. Kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel võib olla suurem risk triglütseriidide tõusu ja pankreatiidi tekkeks. Pankreatiiti tuleks kahtlustada kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või pankreatiidile viitavate laborianalüüside kõrvalekalded (näiteks seerumi lipaaside või amülaaside aktiivsuse tõus). Nende kaebuste või sümptomitega patsientide seisundit tuleb hinnata ja Norvir ravi katkestada, kui pankreatiidi diagnoos on kinnitatud. Kliiniline keemia: Sageli olid kõrged järgmised näitajad: gamma glutamüül transpeptidaas (GGT), kreatiniini fosfokinaas (CPK), triglütseriidid, alaniini transaminaas (SGPT); aspartaadi transaminaas (SGOT), amülaas, uurea. Sageli teatati madalast kaaliumi väärtusest ning vaba ja T 4 türoksiini langusest. Aeg ajalt kirjeldati kõrget veresuhkru taset, madalat kaltsiumi taset ning kõrget magneesiumi, kõrget üldbilirubiini ja kõrget alkaalse fosfataasi taset. Hematoloogia: Sageli esinevateks näitajateks olid madal valgevereliblede arv (WBC), madal hemoglobiin, madal neutrofiilide ja suurenenud eosinofiilide arv. Aeg ajalt teatatud kõrvaltoimeteks oli suurenenud valgevereliblede arv, suurenenud neutrofiilide arv ja protrombiini aja pikenemine. 4.9 Üleannustamine Andmed ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Üks patsient võttis kliinilise uuringu ajal 1500 mg ritonaviiri päevas kaks päeva ja teatas paresteesia tekkest, mis möödus pärast annuse langetamist. Teatatud on ühest neerupuudulikkuse juhust, millega kaasnes eosinofiilia. Loomadel täheldatud toksilisuse nähtudena (hiired ja rotid) on kirjeldatud aktiivsuse vähenemist, ataksiat, düspnoed ja treemoreid. Spetsiifiline antidoot ritonaviiri üleannustamise vastu puudub. Ritonaviiri üleannustamise puhul kasutatakse üldist toetavat ravi, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Seoses lahustuvuse ja võimaliku transintestinaalse eliminatsiooniga on soovitatav üleannustamise ravis 10
kasutada ka maoloputust ja aktiivsöe manustamist. Kuna ritonaviiri metaboliseeritakse ulatuslikult maksas ja ta on suures osas valkudele seondunud, ei aita dialüüs tõenäoliselt ravimit olulisel määral organismist eemaldada. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, ATC kood: J05A E03 Ritonaviir on suukaudselt toimiv peptidomimeetiline HIV 1 ja HIV-2 aspartüülproteaaside inhibiitor. HIV proteaasi inhibeerimise tulemusena tekib ensüüm, mis ei ole võimeline töötlema gag-pol polüproteiini eellast. Selle tulemusena toodetakse HIV osakesi, mille morfoloogia on ebaküps ja mis ei suuda nakatada uusi rakke. Ritonaviiril on selektiivne afiinsus HIV-proteaasi suhtes ja vähene pärssiv toime inimese aspartüülproteaasidesse. In vitro andmed näitavad, et ritonaviir toimib kõikidesse HIV tüvedesse, mida on uuritud erinevatel transformeeritud ja primaarsetel inimese rakuliinidel. Ritonaviiri kontsentratsioon, mis pärsib 50% ja 90% viiruse replikatsioonist in vitro, on vastavalt ligikaudu 0,02 µm ja 0,11 µm. Sama tugev toime leiti nii AZT tundlike kui ka AZT-resistentsete HIV tüvede puhul. Uuringud, kus mõõdeti ritonaviiri otsest tsütotoksilisust mitmetesse rakuliinidesse, ei näidanud otsest toksilisust kontsentratsioonidel kuni 25 µm, mille tulemusena oli in vitro terapeutiline indeks vähemalt 1000. Resistentsus In vitro on selekteeritud ritonaviir-resistentseid HIV-1 isolaate. Resistentsete isolaatide tundlikkus ritonaviiri suhtes oli langenud ja genotüübi analüüs näitas, et resistentsus oli seotud peamiselt HIV-1 proteaasi spetsiifiliste aminohapete asendustega koodonitel 82 ja 84. Kliiniliste isolaatide tundlikkust ritonaviiri suhtes uuriti kontrollitud kliinilistes uuringutes. Osadel ritonaviiri monoteraapiat saanud patsientidel tekkisid HIV tüved, mille tundlikkuse ritonaviiri suhtes oli langenud. Genotüüpsed ja fenotüüpsed seeriaanalüüsid näitasid, et tundlikkus ritonaviiri suhtes vähenes korrapäraselt ja astmeliselt. Lähtemutatsioonid tekkisid positsioonil 82 metsiktüüpi valiinist tavaliselt alaniiniks või fenüülalaniiniks (V82A/F). In vivo isoleeritud viiruse tüved, millele puudusid muutused koodonil 82, ei omanud vähenenud tundlikkust ritonaviiri suhtes. Ristresistentsus teiste retroviirusevastaste ravimite suhtes Kuuelt patsiendilt ritonaviir ravi ajal saadud HIV isolaatide rida näitas ritonaviiri suhtes tundlikkuse langust in vitro, kuid puudus vastav tundlikkuse vähenemine sakvinaviiri suhtes in vitro kui võrrelda vastavate algisolaatidega. Siiski näitasid nendest patsientidest kahelt pärit isolaadid indinaviiri suhtes tundlikkuse vähenemist in vitro (8 korda). Ristresitentsus ritonaviiri ja pöörd transkriptaasi inhibiitorite suhtes ei ole tõenäoline, kuna nende toime märklaudadeks olevad ensüümid on erinevad. Üks in vitro uuritud AZT resistentne HIV isolaat säilitas täieliku tundlikkuse ritonaviiri suhtes. Kliinilise farmakodünaamika andmed Ritonaviiri toimet (üksi või koos teiste retroviirusevastaste ainetega) haiguse aktiivsuse bioloogilistesse markeritesse, nagu CD4 rakkude arv ja viiruse RNA, on hinnatud mitmetes HIV 1 nakkusega patsientidel läbiviidud uuringutes. Kõige olulisemad uuringud on äratoodud järgnevalt. Täiskasvanud Kontrollitud uuringus raviti ritonaviiriga (annuste tõstmisel) HIV 1 nakkusega patsiente, kes olid eelnevalt saanud ulatuslikku ravi nukleosiidi analoogidega ja kelle CD4 rakkude algväärtus oli 100 raku/µl. Uuring näitas suremuse ja AIDSist tingitud tüsistuste vähenemist. 16 nädala möödudes oli ritonaviiri grupis keskmine HIV RNA taseme muutus algväärtusest 0,79 log 10 (maksimaalne 11
langus keskmiselt: 1.29 log 10 ) võrreldes kontrollgrupis saadud muutusega 0,01 log 10. Selles uuringus olid kõige sagedamini kasutatud nukleosiidideks zidovudiin, stavudiin, didanosiin ja zaltsitabiin. Uuringus kergema staadiumi HIV 1 nakkusega patsientidel (CD4 200 500 rakku/µl), kes ei olnud eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi, vähendas ritonaviir kombinatsioonis zidovudiiniga või ilma viiruse hulka plasmas ja suurendas CD4 arvu. Ritonaviiri monoteraapia toime osutus ettearvamatult vähemalt sama tugevaks kui kombineeritud ravi, seda leidu ei ole seni adekvaatselt seletatud. Keskmine muutus algväärtusega võrreldes rohkem kui 48 nädala möödudes oli HIV RNA tasemete osas järgmine: 0.88 log 10 ritonaviiri grupis vs 0.66 log 10 ritonaviiri + zidovudiini grupis vs 0.42 log 10 zidovudiini grupis. Suure viiruse hulga puhul tuleks kaaluda ritonaviir ravi jätkamist võimaliku resistentsuse tekke tõttu, nagu kirjeldatud lõigus 4.1 Näidustused. Avatud uuringus 32 retroviirusevastast ravi mittesaanud HIV 1 nakkusega patsiendil vähendas ritonaviiri ja zidovudiini või zaltsitabiini kombinatsioon viiruse hulka veres (keskmine langus 20. nädalal 1.76 log 10 ). Lapsed Avatud uuringus HIV nakkusega kliiniliselt stabiilsetel lastel esines pärast 48 nädalast ravi statistiliselt oluline erinevus (p = 0.03) RNA määratavate tasemete osas, mis rääkis kolmikravi kasuks (ritonaviir, zidovudiin ja lamivudiin). Uuringud parima kombinatsiooni leidmiseks ja ritonaviiri pikaajalise efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks on veel käimas. 5.2 Farmakokineetilised omadused Ritonaviiri parenteraalne ravimvorm puudub ja seetõttu ei ole imendumise ulatust ja absoluutset biosaadavust kindlaks tehtud. Ritonaviiri farmakokineetikat korduvannuste manustamisel uuriti täiskõhuga täiskasvanud HIV positiivsetel vabatahtlikel. Korduvannuste puhul on ritonaviiri kuhjumine pisut väiksem kui üksikannuse puhul oodatud. Seda seoses kliirensi (Cl/F) ajast ja annusest sõltuva suurenemisega. Ritonaviiri minimaalsed kontsentratsioonid vähenesid aja jooksul (tõenäoliselt ensüümide aktivatsiooni tulemusena), kuid see langus stabiliseerus teise nädala lõpuks. Püsiseisundi juures annuse 600 mg kaks korda päevas võtmisel olid maksimaalne kontsentratsioon (C max ) ja läbiv kontsentratsioon (C trough ) vastavalt 11,2 ± 3,6 ja 3,7 ± 2,6 µg/ml (keskmine ± SD). Üle 12 tunnise annustamisintervalli puhul oli AUC 12h 77.5 +/ 31.5 µg h/ml. Ritonaviiri poolväärtusaeg (t 1/2 ) oli ligikaudu 3 5 tundi. Püsiseisundi kliirens oli annusega 600 mg kaks korda päevas ravitud patsientidel keskmiselt 8.8 ± 3.2 l/h. Renaalne kliirens oli keskmiselt alla 0,1 l/h ja suhteliselt muutumatu kogu annusevahemikus. Aeg maksimaalse kontsentratsiooni (T max ) saavutamiseks jäi annuste tõstmisel ligikaudu 4 tunniks muutumatuks. Ritonaviiri farmakokineetika on annusest sõltuv. Annuse suurenedes tõusid AUC ja C max proportsionaalsest enam. Toiduga koos võtmisel on ritonaviiri saadavus suurem kui tühja kõhuga võtmisel. Naiste ja meeste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi AUC ja C max väärtuste osas. Ritonaviiri farmakokineetilised näitajad ei olnud statistiliselt oluliselt seotud kehakaalu või keha lihasmassiga. Hetkel saadaolevad andmed ei võimalda teha spetsiifilisi soovitusi eesmärgiks olevate plasmatasemete osas. Maksafunktsiooni langusega patsiendid: ritonaviiri korduvannuste manustamisel tervetele vabatahtlikele (500 mg kaks korda päevas) ja kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega isikutele (400 mg kaks korda päevas) ei erinenud ritonaviiri saadavus pärast annuse normaliseerumist gruppide vahel oluliselt. 12
Ritonaviiri jaotusruumala (V B /F) oli ligikaudu 20 40 l pärast ühekordset 600 mg annust. Ritonaviiri seonduvus valkudega oli inimesel ligikaudu 98-99%. Ritonaviir seondub sarnase afiinsusega nii inimese alfa 1 happe glükoproteiinile (AAG) kui ka inimeses seerumi albumiinile (HSA). Plasmavalkudele seonduvus on kontsentratsioonide vahemikus 0.1 100 µg /ml. Kudedesse jaotumise uuringud 14 C märgistatud ritonaviiriga näitasid, et rottidel saavutati suurimad kontsentratsioonid maksas, neerupealistes, pankreases, neerudes ja kilpnäärmes. Rottide lümfisõlmedes mõõdetud koe ja plasma vaheline suhe oli ligikaudu 1, mis viitab ritonaviiri jaotumisele lümfaatilisse koesse. Ritonaviir jõuab ajju minimaalselt. Ritonaviiri puhul on täheldatud ulatuslikku metaboliseerumist maksa tsütokroom P450 süsteemi poolt, seda peamiselt isoensüüm CYP3A4 ja vähesemal määral CYP2D6 poolt. Loomkatsed ja samuti in vitro eksperimendid inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ritonaviir läbis peamiselt oksüdatiivse metabolismi. Inimestel on kindlaks tehtud neli ritonaviiri metaboliiti. Peamiseks metaboliidiks on isopropüültiasooli oksüdeerimisel saadud metaboliit (M 2), mille viirusevastane aktiivsus on sarnane lähteravimile. M 2 metaboliidi AUC oli ligikaudu 3% lähteravimi AUC st. Inimestel läbiviidud uuringud radioaktiivselt märgistatud ritonaviiriga näitasid, et ritonaviiri eliminatsioon toimus peamiselt üle hepatobiliaarsüsteemi, ligikaudu 86% radioaktiivselt märgistatud toimeainest sedastati väljaheitest, millest osa on tõenäoliselt imendumata ritonaviir. Nendes uuringutes ei leitud, et renaalne eliminatsioon oleks ritoanviiri peamiseks eritumisteeks. Need andmed on kooskõlas loomkatsetuste tulemustega. Püsiseisundi farmakokineetilisi omadusi hinnati HIV nakkusega üle kahe aasta vanustel lastel, kes said 250 mg/m ² 400 mg/m ² ritonaviiri kaks korda päevas. Lastele 350 400 mg/m ² ritonaviiri manustamisel kaks korda päevas saadud ritonaviiri kontsentratsioonid olid võrreldavad täiskasvanutele 600 mg (ligikaudu 330 mg/m ² ) ritonaviiri kaks korda päevas manustamisel saadud näitajatega. 5.3 Prekliinilised ohutusandmed Kroonilise toksilisuse uuringutes loomadega olid peamisteks sihtorganiteks maks, silma võrkkest, kilpnääre ja neerud. Maksamuutused hõlmasid maksarakke, sapiteid ning fagotsüüte ja sellega kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. Võrkkesta pigmentepiteeli hüperplaasiat ja võrkkesta degeneratsiooni on täheldatud kõikides närilistega läbiviidud uuringutes, kuid mitte koerte puhul. Ultrastrukturaalsete uuringute põhjal võivad need võrkkesta muutused olla tekkinud sekundaarsena fosfolipoidoosile. Kliinilistes uuringutes ei ole aga inimestel ilmnenud ravimist tingitud muutusi silmades. Kõik kilpnäärme muutused taandusid pärast ritonaviiri võtmise lõpetamist. Kliinilised uuringud inimestel pole näidanud kliiniliselt olulisi muutusi kilpnäärme talitluse testides. Neerumuutuste alla kuulusid neerutorukeste degeneratsioon, krooniline põletik ja proteinuuria rottidel. Need arvatakse olevat seotud liigispetsiifilise spontaanse haigusega. Kliinilistes uuringutes ei ole samuti täheldatud kliiniliselt olulisi neeruhäireid. Ritonaviiri ei peetud mutageenseks ega klastogeenseks in vitro ja in vivo uuringutes, sh Ames i bakteriaalne pöördmutatsiooni uuring S. typhimurium ja E. coli mikroobidel, hiire lümfoomi uuring, hiire mikronukleuse test ja kromosomaalse aberratsiooni test inimese lümfotsüütidel. Pikaajalised kartsinogeensuse uuringud ritonaviiriga hiirtel ja rottidel näitasid tumorogeenset toimet, mis on spetsiifiline nendele liikidel ja mida ei peeta inimeste puhul oluliseks. 6. FARMATSEUTILISED ANDMED 6.1 Abiainete loetelu Norvir peroraalne lahus sisaldab: alkohol, puhastatud vesi, polüoksüül 35 kastoorõli, propüleenglükool, veevaba sidrunhhape, sahhahriinnaatrium, piparmündiõli, karamelliaroom ja värvaine E110. 13
6.2 Sobimatus Norvir peroraalset lahust ei tohi veega lahjendada. 6.3 Kõlblikkusaeg 6 kuud. 6.4 Säilitamise eritingimused Norvir peroraalset lahust tuleb hoida temperatuuril kuni 25 C. Mitte kasutada pärast pudelil märgitud kõlblikkusaja lõppu. Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas. Enne kasutamist tugevasti loksutada. Kui pärast loksutamist on lahuses silmaga nähtavaid osakesi või sadet, peab patsient võtma järgmise annuse ja seejärel pöörduma arsti poole ravimi uuendamiseks. Hoida liigse kuumuse eest kaitstult. 6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu Norvir peroraalne lahus on saadaval merevaigukollases mitmeannuselises polüetüleentereftalaadist (PET) pudelites suurusega 90 ml. Iga pakend sisaldab viis 90 ml pudelit (450 ml). Mõõtekorgil on märked 3,75 ml (300 mg annus), 5 ml (400 mg annus), 6,25 ml (500 mg annus) ja 7,5 ml (600 mg annus) juures. 6.6 Kasutamis ja käsitsemisjuhend ja hävitamise juhend Mõõtekork või suusüstal tuleb kohe pärast kasutamist puhastada kuuma vee ja seebiga. Kohesel puhastamisel ravimijäägid eemalduvad. Enne kasutamist peab mõõtevahend olema kuiv. 7. MÜÜGILOA HOIDJA Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Ühendkuningriik 8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID) EU/1/96/016/001 9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV 27.08.2001 10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV 14
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Norvir, 100 mg pehmekapslid. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga Norvir pehmekapsel sisaldab 100 mg ritonaviiri. Abiained vt lõik 6.1. 3. RAVIMVORM Pehmekapsel. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Norvir on näidustatud HIV 1 nakkusega patsientide (täiskasvanud ning 2 aastased ja vanemad lapsed) raviks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Proteaasi inhibiitoriga ravitud patsientidele ritonaviiri valimisel tuleb lähtuda viirusresistentsuse testi tulemusest ja senisest ravist. 4.2 Annustamine ja manustamisviis Täiskasvanud: Norvir pehmekapsleid manustatakse suu kaudu ja soovitatavalt koos toiduga. Norvir pehmekapslite soovitatud annus on 600 mg (6 kapslit) kaks korda päevas suu kaudu. Ravimi taluvust aitab parandada, kui tõsta ritonaviiri annuseid ravi alustamisel järk järgult. Ühte proteaasi inhibiitorit sisaldav kombinatsioonravi täiskasvanutele: ravi alustatakse annusega 300 mg (3 kapslit) kaks korda päevas esimesel kolmel päeval. Järgneva kuni 14 päeva jooksul tõstetakse annust 100 mg (1 kapsel) kaupa kaks korda päevas kuni annuseni 600 mg kaks korda päevas. Patsientidele tohib annuseid 300 mg kaks korda päevas manustada kuni 3 päeva. Kahte proteaasi inhibiitorit sisaldav kombinatsioonravi: kliinilised kogemused terapeutilistes annustes ritonaviiri ja teise proteaasi inhibiitoriga on vähesed. Ritonaviir pärsib ulatuslikult enamike kasutusel olevate proteaasi inhibiitorite metabolismi. Seetõttu tuleb ritonaviiri valimisel kahte ravimit sisaldavasse kombinatsioonravi skeemi alati arvestada kasutatavate ravimite farmakokineetilisi koostoimeid ja ohutusandmeid. Selle ravimklassi toimeainete vahel esineb ulatuslikult ristresistentsust. Kaaluda tuleks nende kahe proteaasi inhibiitori kasutamist, mille resistentsusprofiil kattuks kõige vähem. Käsitletud asjaoludest tuleb juhinduda, kui ritonaviiri kasutatakse nendes raviskeemides. Ritanoviir toimib farmakokineetiliste mehhanismide kaudu teiste proteaasi inhibiitorite toime tugevdajana. Kliinilises praktikas on HIV-infektsiooniga täiskasvanutel ritonaviiri (madalas annuses: 100 200 mg üks või kaks korda ööpäevas) sageli kasutatud teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, et vastavate proteaasi inhibiitorite plasmakontsentratsioone suurendada. Täiendava informatsiooni saamiseks lugege vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet. Vt ka lõik 4.5. Ritonaviiri ja sakvinaviiri koos kasutamiseks tuleb annust ettevaatlikult tiitrida, alustades ritonaviiri annusega 300 mg kaks korda päevas. 15
Ritonaviiri ja indinaviiri koos kasutamiseks tuleb annust ettevaatlikult tiitrida, alustades ritonaviiri annusega 200 mg kaks korda päevas, mida tõstetakse kahe nädala jooksul 100 mg kaupa kaks korda päevas kuni saavutatakse annus 400 mg kaks korda päevas. Kasutamine lastel (kaheaastased ja vanemad): Norvir pehmekapslite soovitatud annus lastele on 350 mg/m ² suu kaudu kaks korda päevas. Mitte ületada annust 600 mg kaks korda päevas. Algannuseks on 250 mg/m ², mida tõstetakse kahe või kolmepäevaste intervallidega 50 mg/m ² kaks korda päevas (palun tutvu Norvir 80 mg/ml peroraalse lahuse ravimi omaduste kokkuvõttega) Vanematel lastel võib säilitusannuse manustamisel minna peroraalselt lahuselt üle pehmekapslitele. Peroraalselt lahuselt pehmekapslitele üleminek lastel. Peroraalse lahuse annus Kapslite annused 175 mg (2.2 ml) kaks korda päevas 200 mg hommikul ja 200 mg õhtul 350 mg (4.4 ml) kaks korda päevas 400 mg hommikul ja 300 mg õhtul 437.5 mg (5.5 ml) kaks korda päevas 500 mg hommikul ja 400 mg õhtul 525 mg (6.6 ml) kaks korda päevas 500 mg hommikul ja 500 mg õhtul Ritonaviiri ohutus ja efektiivsus üle kaheaastastele lastele ei ole tõestatud. Neerupuudulikkus: hetkel puuduvad spetsiifilised andmed selle patsientide populatsiooni kohta ja seetõttu ei saa vastavaid annustamissoovitusi esitada. Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudega, ei ole tõenäoline toimeaine märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Maksapuudulikkus: ritonaviir metaboliseeritakse ja eritatakse organismist peamiselt maksa kaudu. Farmakokineetilised andmed näitavad, et kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega patsientide ravimisel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Norvir i ei tohi manustada raske maksapuudulikkusega patsientidele (vt lõik 4.3). Ritonaviiri peab manustama HIV nakkuse ravi kogemustega arst. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus ritonaviiri või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Raske maksapuudulikkusega patsiendid. In vitro ja in vivo uuringute põhjal on ritonaviir tugev CYP3A ja CYP2D6- vahendatud biotransformatsiooni reaktsioonide pärssija. Peamiselt kirjandusandmetele tuginedes võib oodata, et ritonaviir suurendab oluliselt järgnevate ravimite plasmakontsentratsioone: amiodaroon, astemisool, bepridiil, bupropioon, tsisapriid, klosapiin, dihüdroergotamiin, enkainiid, ergotamiin, flekainiid, meperidiin, pimosiid, piroksikaam, propafenoon, propoksüfeen, kinidiin ja terfenadiin. Nende toimeainete kasutamisel võivad tekkida südamerütmi häired, veremuutused, krambid ja muud tõsised kõrvaltoimed. Lisaks on ritonaviiri ja ergotamiini või dihüdroergotamiini koos manustamisega seostatud ergotamiini ägedat mürgistust perifeerse vasospasmi ja isheemia tekkega. Neid ravimeid ei tohi kasutada samaaegselt ritonaviiriga. Lisaks põhjustab ritonaviir tõenäoliselt ka järgnevate olulist metabolisatsiooni läbivate rahustite ja hüpnootikute tõusu: klorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, midasolaam ja triasolaam. Eriti tugeva sedatsiooni ja hingamisdepressiooni ohu tõttu ei tohi neid ravimeid manustada samaaegselt ritonaviiriga. Ritonaviiri ja rifabutiini kooskasutamine on vastunäidustatud rifabutiini seerumikontsentratsiooni mitmekordse tõusu kliinilise mõju (näiteks uveiidi teke) tõttu. Harilikku naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada ritonaviiri võtmise ajal, kuna kaasneb risk ritonaviiri plasmakontsentratsioonide ja kliiniliste toimete vähenemiseks (vt lõik 4.5). 16
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Eelnevalt olemasoleva haigusega patsiendid: Neeruhaigus: olulise neerufunktsiooni häirega patsientide kohta ritonaviiri farmakokineetika ja ohutuse andmed puuduvad. Maksahaigus: raske maksahaigusega patsientidel ei ole Norviri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Norvir on raske maksapuudulikkusega patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3 ). Kroonilise B või C hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi, on suurem risk tõsiste ja eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B või C hepatiidiviiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega. Maksafunktsiooni häirega (sh äge krooniline hepatiit) patsientidel esineb retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb seetõttu jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui nendel patsientidel ilmneb viiteid maksahaiguse süvenemisele, tuleks kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Hemofiilia: proteaasi inhibiitoritega ravitud A ja B hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh. spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt verehüübimisfaktorit VIII. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest. Ritonaviiri ohutust ja efektiivsust alla 2 aastastele lastele ei ole kinnitatud. Inimeste kohta käivaid andmeid ritonaviiri ja retroviirusevastaste ravimite (va zidovudiin ja didanosiin) kombinatsiooni farmakokineetika kohta ei ole saadaval. Kuigi piiratud arvul patsientidel kasutatud zaltsitabiini või stavudiiniga kombinatsioonravi ei ole kliinilises praktikas seostatud soovimatute kõrvaltoimetega, tuleks ritonaviiri manustamisel koos teiste nukleosiidi analoogidega hoolikalt jälgida ravi mõju ja ohutust. Kõhulahtisuse korral tuleb patsiente eriti hoolikalt jälgida. Suhteliselt sage kõhulahtisuse esinemine ritonaviir ravi ajal võib vähendada ritonaviiri või samaaegselt kasutatavate ravimite imendumist ja efektiivsust (ravisoostumuse vähenemise tõttu). Ritonaviiri kasutamisest tingitud raskekujuline püsiv oksendamine ja/või kõhulahtisus võib samuti vähendada neerufunktsiooni. Neerukahjustusega patsientide ravimisel soovitatakse jälgida neerufunktsiooni. Ühes farmakokineetika uuringus näidati, et ritonaviir pärsib ulatuslikult sakvinaviiri metabolismi, mille tulemusena sakvinaviiri plasmakontsentratsioonid tõusevad oluliselt (vt lõik 4.5). Mõlema ravimi puhul seostati suuremaid annuseid kui 400 mg kaks korda päevas kõrvaltoimete sagenemisega. Norvir pehmekapslid sisaldavad alkoholi (12 massi%), seetõttu tuleks vältida Norviri kasutamist koos disulfiraami või disulfiraami taolisi reaktsioone põhjustavate ravimitega (näiteks metronidasool). Proteaasi inhibiitoreid kasutavatel patsientidel on kirjeldatud suhkurtõve esmakordset avaldumist, hüperglükeemia teket või olemasoleva suhkurtõve korral haiguse ägenemist. Osadel nendest patsientidest oli hüperglükeemia raskekujuline ning mõnel juhul tekkis ketoatsidoos. Paljudel patsientidel esines kaasuvaid haigusi, milledest osade puhul oli vajalik suhkurtõve või hüperglükeemia tekkega seostatud ravimite kasutamine. Kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV patsientidel seostatud keha rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia). Praeguseks ei ole nende tüsistuste hilistagajärjed veel teada. Toimemehhanism on ebaselge. Oletatakse seoseid vistseraalse lipomatoosi ja PI de ning lipoatroofia ja pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suurenenud riski lipodüstroofia tekkeks on seostatud nii individuaalsete (näiteks kõrgem vanus) kui ka ravimiga seotud mõjuteguritega (näiteks pikemaajaline retroviirusevastane ravi 17