LEIUTISE ALA LEIUTISE EELDUS

Väljavõte

1

2

3

4 LEIUTISE ALA Käesolev leiutis käsitleb ühendeid, mis moduleerivad kinaase, ja nende ühendite kasutamist. Konkreetsetes teostusviisides vaadeldakse haiguste näidustusi, mis on ravitavad kinaasiaktiivsuse moduleerimisega, kasutades käesoleva leiutise kohaseid ühendeid. LEIUTISE EELDUS Siin toodud informatsioon on ette nähtud ainuüksi lugeja abistamiseks käesoleva leiutise mõistmisel. Ei siin toodud informatsioon ega tsiteeritud viited ei ole tunnistatavad olemasoleva tehnika tasemeks käesoleva leiutise suhtes. Retseptorproteiinkinaasid reguleerivad võtmesignaali transduktsioonikaskaade, mis kontrollivad või on kaasatud pletooraga seotud füsioloogilistesse funktsioonidesse, kaasaarvatud raku kasv ja vohamine, raku diferentsiatsioon, raku areng, raku pooldumine, raku adhesioon, reaktsioon stressile, lühiajalise kontakti poolt vahendatud aksoni suunamine, transkriptsiooni regulatsioon, hälbiv mitogenees, angiogenees, ebanormaalsed endoteliaalsete rakk-rakk või rakk-maatriks interaktsioonid vaskulaarse arengu käigus, põletik, lümfohematopoeetiliste tüvirakkude aktiivsus, protektiivne immuunsus konkreetsete bakterite vastu, allergiline astma, hälbivad koespetsiifilised reaktsioonid JNK signaali transduktsiooni raja aktiveerimisel, raku transformatsioon, mälu, apoptoos, konkurentne aktiivsusest sõltuv sünapsi modifikatsioon neuromuskulaarses sünapsis, haiguse immunoloogiline vahendamine ja kaltsiumi regulatsioon. Konkreetsete haigusseisundite hulka, mis on seotud proteiinkinaaside kõrvalekalduva regulatsiooniga, kuuluvad piiranguteta, Aperti sündroom, akuutne müeloidne leukeemia, AIDS-i pioolt indutseeritud mitte-hodgkini lümfoom, Alzheimeri tõbi, amüotroofiline lateraalne skleroos, artriit, astma, ateroskleroos, atoopiline dermatiit, autoimmuunsed haigused, bakteriaalne infektsioon, kusepõie vähk, rinnavähk, kesknärvisüsteemi vähk, käärsoole vähk, endomeetriumi vähk, munajuha vähk, gastrointestinaalse trakti vähk, munasarja vähk, südamepuudulikkus, krooniline müeloidne leukeemia, käärsoole kartsinoom, kolorektaalne vähk, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (COPD - chronic obstructive pulmonary disease), Crouzoni tõbi, diabeet, diabeet, nefropaatia, emfüseem, endometrioos, epidermoidne vähk, fibrootilised haigused, gastrointestinaalne stromaalne tuumor (GIST - gastrointestinal stromal tumor), glomerulonefriit, Gravesi tõbi, pea vigastus, hepatotsellulaarne kartsinoom, Hirschsprungi tõbi, inimese glioomid, immunodefitsiidiga seotud haigused, põletikulised tervisehäired,

5 isheemiline rabandus, Jackson-Weissi sündroom, leiomüosarkoom, leukeemiad, süsteemne erütematoosne luupus, pahaloomuline melanoom, pahaloomuline nefroskleroos, mastotsütoos, nuumrakkudega seotud tuumorid, käärsoole melanoom, MEN2 sündroomid, metaboolsed haigused, migreen, multiipelskleroos, müeloproliferatiivsed haigused, nefriit, neurodegeneratiivsed haigused, neurotraumaatilised haigused, mitteväikeserakukine kopsuvähk, organi transplantaadi hülgamine, osteoporoos, valu, Parkinsoni tõbi, Pfeifferi sündroom, polütsüstiline neeruhaigus, primaarne lümfoödeem, eesnäärme vähk, psoriaas, vaskulaarne restenoos, reumatoidne artriit, naha ja kudede armistumine, selektiivne T-raku defekt (STD - selective T-cell defect), tõsine kombineeritud immunodefitsiit (SCID - severe combined immunodeficiency), väikeserakuline kopsuvähk, seljaaju kahjustus, skvamoosrakuline kartsinoom, süsteemne erütematoosne luupus, testikulaarne vähk, trombootilise mikroangiopaatia sündroomid, Wegeneri granulomatoos, X-liiteline agammaglobulineemia, viirusinfektsioon, diabeetiline retinopaatia, alopeetsia, erektiilne düsfunktsioon, kollatähni degeneratsioon, krooniline lümfotsüütiline leukeemia (CLL - chronic lymphocytic leukemia), müelodüsplastiline sündroom (MDS), neurofibromatoos ja tuberoosne skleroos. Järelikult eksisteerib vajadus lisa ühendite ja nende ühendite kasutamise meetodite järele, mis on ette nähtud retseptorvalgu kinaaside aktiivsuse moduleerimiseks. Käesolev patenditaotlus on suguluses järgmiste publitseeritud patenditaotlustega: WO , US , WO , US , WO , US , ja WO WO 04/0166 avalikustab pürrolo-[2,3b]-püridiinühendid kui Itk proteiinkinaasi inhibiitorid, mis erinevad siin taotletud ühenditest selle poolest, et nad sisaldavad aromaatset heterotsüklilist tsüklit 2. asendis ja neil on teistsugused asendajad pürrolopüridiini tsükli asendis 3. LEIUTISE OLEMUS Käesolev leiutis käsitleb ühendeid, mis toimivad üldiselt proteiinkinaasidele, kaasaarvatud Ab1, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK, CDK6, CHK1, c-raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3α, Gsk3β, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK-beeta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kdr, Kit, LCK, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC-beeta, PKC-teeta, Plk1, Pyk2, Ret, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, Yes, ja/või

6 3 Zap70, kaasarvatud ükskõik millised nende kinaaside mutatsioonid, kuid ei ole piiratud nendega, ja nende kasutamist selliste haiguste ja vaevuste ravil, mis on seotud selle kinaasi aktiivsuse regulatsiooniga. Konkreetselt käsitleb käesolev leiutis allpool kirjeldatud ühendeid, valemiga III. Seega, käesolev leiutis esitleb ühendeid, mis on ette nähtud kasutamiseks ravimeetodites, kaasaarvatud proteiin kinaaside modulatsioon, aga ka uudseid ühendeid, mis võivad olla kasutatud ravimeetodites, mis on seotud proteiinkinaaside modulatsiooniga. Siin on avalikustatud ühendid valemiga IIIm, mille struktuur on 1 2 Valem IIIm, ja nende soolad, milles: -R 81 on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad vesinik-, halogeen-, valikuliselt asendatud madalam alküül-, valikuliselt asendatud madalam alkenüül-, valikuliselt asendatud madalam alkenüül-, valikuliselt asendatud tsükloalküül-, valikuliselt asendatud heterotsükloalküül-, valikuliselt asendatud arüül-, valikuliselt asendatud heteroarüül-, -OH, -NH 2, -CN, -NO 2, -C(O)OH, -S(O) 2 NH 2, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -OR 68, -SR 68, -NR 69 R 69, -C(O)R 68, -C(S)R 68, -C(O)OR 68, -C(O)NR 69 R 68, -C(S)NR 69 R 68, -S(O) 2 NR 69 R 68, -NR 69 C(O)R 68, -NR 69 C(S)R 68, -NR 69 S(O) 2 R 68, -NR 69 C(O)NH 2, -NR 69 C(O)NR 69 R 68, -NR 69 C(S)NH 2, -NR 69 C(S)NR 69 R 68, -NH 69 S(O) 2 NH 2, -NR 69 S(O) 2 NR 69 R 68, -S(O)R 68 ja -S(O) 2 R 68 ; -R 83 on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad vesinik-, fluoro- ja kloro-; -R 112 on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad valikuliselt asendatud C alküülrühm, valikuliselt asendatud arüülrühm, valikuliselt asendatud heteroarüülrühm ja -NR 79 R 80 ; -R 68

7 on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad valikuliselt asendatud madalam alküül-, valikuliselt asendatud madalam alkenüül-, kuid tingimusel, et kui -R 68 on valikuliselt asendatud madalam alkenüülrühm, siis ükski tema süsinikuaatom ei ole seotud aatomiga N, S, O, või rühmaga S(O), S(O) 2, C(O) või C(S), mis kuuluvad rühmadesse -OR 68, -SR 68, -NR 69 R 68, -C(O)R 68, -C(S)R 68, -C(O)OR 68, -C(O)NR 69 R 68, -C(S)NR 69 R 68, - S(O) 2 NR 69 R 68, -NR 69 C(O)R 68, -NR 69 C(S)R 68, -NR 69 S(O) 2 R 68, -NR 69 C(O)NH 2, -NR 69 C(O)NR 69 R 68, -NR 69 C(S)NR 2, -NR 69 C(S)NR 69 R 68, -NR 69 S(O) 2 NH 2, -NR 69 S(O) 2 NR 69 R 68, -S(O)R 68, või -S(O) 2 R 68, valikuliselt asendatud madalam alkenüül-, tingimusel, et kui -R 68 on valikuliselt asendatud madalam alkenüülrühm, siis ükski selle alküüni süsinikuaatom ei ole seotud aatomiga N, S, O, või rühmaga S(O), S(O) 2, C(O) või C(S), mis kuuluvad rühmadesse -OR 68, -SR 68, -NR 69 R 68, -C(O)R 68, -C(S)R 68, -C(O)OR 68, -C(O)NR 69 R 68, -C(S)NR 69 R 68, -S(O) 2 NR 69 R 68, -NR 69 C(O)R 68, -NR 69 C(S)R 68, -NR 69 S(O) 2 R 68, -NR 69 C(O)NH 2, -NR 69 C(O)NR 69 R 68, -NR 69 C(S)NH 2, -NR 69 C(S)NR 69 R 68, -NR 69 S(O) 2 NH 2, -NR 69 S(O) 2 NR 69 R 68, -S(O)R 68, või -S(O) 2 R 68, valikuliselt asendatud tsükloalküül-, valikuliselt asendatud heterotsükloalküül-, valikuliselt asendatud arüül- ja valikuliselt asendatud heteroarüülrühm; -R 69 on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad vesinik- ja valikuliselt asendatud madalam alküülrühm; ja -R 79 ja -R 80 on on teineteisest sõltumatult vesinik- või valikuliselt asendatud madalam alküül-, või moodustavad rühmad -R 79 ja -R 80 kombinatsioonis lämmastikuaatomiga, millega nad seotud on, valikuliselt asendatud -7 lülilise heterotsükloalküülrühma. Mõningates valemiga IIIm ühendite teostusviisides on rühm -R 81 valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad vesinik-, halogeen-, valikuliselt asendatud madalam alküül-, valikuliselt asendatud madalam alkenüül-, valikuliselt asendatud madalam alkenüül-, valikuliselt asendatud tsükloalküül-, valikuliselt asendatud heterotsükloalküül-, valikuliselt asendatud arüül-, valikuliselt asendatud heteroarüül-, -CN, -S(O) 2 NH 2, -C(O)NH 2, -OR 68, -SR 68, -NR 69 R 68, -C(O)R 68, -C(S)R 68, -C(O)NR 69 R 68, -S(O) 2 NR 69 R 68, -NR 69 C(O)R 68, -NR 69 S(O) 2 R 68, -S(O)R 68, ja -S(O) 2 R 68. Ühendid valemiga IIIm ja kõik selle alateostusviisid, mis on siin detailides toodud, võivad olla kasutatud selliste subjektide raviks, kes kannatavad ükskõik millise siin vaadeldud proteiinkinaasi poolt vahendatud haiguse või seisundi all.

8 Mõningatest eelpool mainitud ühendite teostusviisidest on välja arvatud ühendid, milles N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom), O või S on seotud süsinikuaatomiga, mis on samuti seotud aatomitega N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom), O, või S; või kus N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom), O, C(S), C(O), või S(O) n (n on 0-2) on seotud alkenüülrühma alkeeni süsinikuaatomiga või seotud alkünüülrühma alküüni süsinikuaatomiga; järelikult, mõningates teostusviisides on ühendid, mis sisaldavad järgnevaid sidemeid, on välja arvatud käesolevast leiutisest: -NR-CH 2 -NR-, -O-CH 2 -NR-, -S-CH 2 -NR-, -NR-CH 2 -O-, -O-CH 2 -O-, -S-CH 2 -O-, -NR-CH 2 -S-, -O-CH 2 -S-, -S-CH 2 -S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH- NR-, -NR-C C-, -C C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C C-, -C C-O-, -S(O) CH=CH-, -CH=CH-S(O) 0-2 -, -S(O) O-2 -C C-, -C C-S(O) 0-2 -, -C(O)-CH=CH-, -CH CH- C(O)-, -C C-C(O)-, või -C(O)-C C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C C-C(S)-, või -C(S)-C C-. Mis puutub siin käsitlevatesse ühenditesse, siis ühendi või ühendite rühma spetsifikatsioon sisaldab ka selle (nende) ühendi(te) farmatseutiliselt vastuvõetavaid soolasid, kui selgelt teisiti ei ole öeldud. Mis puutub valemiga IIIm ühenditesse, neid sisaldavatesse komplektidesse, nende kasutamise meetoditesse, siis eelduseks on võetud, et need sisaldavad, kui teisiti öeldud ei ole, kõiki nende alateostusviise. Ühest aspektist käsitleb käesolev leiutis valemiga IIIm ühendi kasutamist medikamendi valmistamiseks, mis on ette nähtud selliste haiguste või seisundite raviks loomsetel subjektidel, mis on seotud proteiinkinaasidega, milles see kasutamine sisaldab efektiivse koguse valemiga IIIm ühendi ja kõigi selle alateostusviiside manustamist subjektile. "Ravi," "teraapia" ja muud taolised terminid viitavad materjali, näiteks, valemiga IIIm ühendi manustamist, koguses, mis on efektiivne selleks, et ära hoida, leevendada või kahandada ühte või enamat haiguse või seisundi sümptoomi, s.o, näidustust, ja/või pikendada ravitava subjekti elulemust. Termin "proteiinkinaasiga seotud haigus või seisund" viitab haigusele või seisundile, milles proteiinkinaasi bioloogiline funktsioon mõjustab ebasoodsalt haiguse või seisundi arengut ja/või kulgu, ja/või milles proteiinkinaasi modulatsioon muudab haiguse või seisundi arengut, kulgu ja/või selle sümptoome. Proteiinkinaasi poolt vahendatud haiguseks või seisundiks on haigus või seisund, mille puhul proteiinkinaasi modulatsioon on terapeutiliselt kasulik, näiteks, milles ravi proteiinkinaasi inhibiitoritega, kaasaarvatud siin kirjeldatud ühendid, on terapeutiliselt kasulik subjektile, kes kannatab sellise haiguse või seisundi või selle riski all. Ühest

9 aspektist, selline kasutamine sisaldab efektiivse koguse valemiga IIIm ühendi manustamist subjektile kombinatsioonis ühe või enama teise teraapiaga, mis on ette nähtud selle haiguse või seisundi raviks. Ühest aspektist käsitleb käesolev leiutis valemiga IIIm ühendi kasutamist medikamendi valmistamisel, mis on ette nähtud Raf proteiinkinaasi poolt vahendatud haiguse või seisundi raviks loomses subjektis, milles see kasutamine sisaldab efektiivse koguse valemiga IIIm ühendi manustamist subjektile. Terminid "Raf proteiinkinaasi poolt vahendatud haigus või seisund," "Raf-i poolt vahendatud haigus või seisund" ja muu taoline viitab haigusele või seisundile, milles Raf- kinaasi, kaasaarvatud selle mis tahes mutatsioonide bioloogiline funktsioon mõjustab selle haiguse või seisundi arengut ja/või kulgu ja/või mille puhul Raf proteiinkinaasi modulatsioon muudab selle haiguse või seisundi arengut, kulgu ja/või sümptoome. Raf proteiinkinaasi alla käivad B-Raf, B-Raf ja c-raf-1 mutatsioonid ning c-raf-1 mutatsioonid, kuid ei ole nendega piiratud. Mõningates teostusviisides on Raf proteiinkinaasiks B-Raf mutatsioon V600E. Järgmistes teostusviisides on leiutisekohaseks haiguseks või seisundiks vähk, mida on võimalik ravida, kasutades B-Raf mutandi V600E inhibiitorit. Raf proteiinkinaasi poolt vahendatud haiguseks või seisundiks on haigus või seisund, mille puhul Raf-i inhibeerimine annab terapeutiliselt kasuliku efekti, näiteks, mille puhul ravi Raf inhibiitoritega, kaasaarvatud siin kirjeldatud ühendid, annab kasuliku raviefekti, sellise haiguse või seisundi v,õi selle riski all kannatavale subjektile. Ühest aspektist sisaldab leiutisekohane kasutamine efektiivse koguse valemiga IIIm ühendi manustamist subjektile kombinatsioonis ühe või enama teise, sellise haiguse puhul ette nähtud haiguse või seisundi raviga. Ühest aspektist, leiutisekohane meetod sisaldab efektiivse koguse valemiga IIIm ühendi manustamist subjektile kombinatsioonis ühe või enama teise teraapiaga, mida selle haiguse ravil kasutatakse. Raf proteiinkinaasi alla käivad B-Raf, B-Raf mutatsioonid, ja c- Raf-1 ning c-raf-1 mutatsioonid, kuid ei ole nendega piiratud. Mõningates teostusviisides on Raf proteiinkinaasiks B-Raf mutatsioon V600E. Järgmistes teostusviisides on leiutisekohaseks haiguseks või seisundiks vähk, mida on võimalik ravida, kasutades B-Raf mutandi V600E inhibiitorit. Mõningates teostusviisides on ühend valemiga IIIm Raf kinaasi inhibiitor ja selle IC 0 on väiksem, kui 00 nm, väiksem, kui 0 nm, väiksem, kui 0 nm, väiksem, kui nm, väiksem, kui nm, väiksem, kui nm, või väiksem, kui 1 nm, mõõdetuna üldtunnustatud Raf kinaasi aktiivsuse müütmise testis. Mõningates teostusviisides on

10 valemiga IIIm ühendi IC 0, mõõdetuna B-Raf, c-raf 1, või B-Raf V600E mutandi suhtes, väiksem, kui 00 nm, väiksem, kui 0 nm, väiksem, kui 0 nm, väiksem, kui nm, väiksem, kui nm, väiksem, kui nm, või väiksem, kui 1 nm. Mõningates teostusviisides inhibeerib ühend valemiga IIIm selektiivselt ühte Raf kinaasi, võrreldes ühe või enama teise Raf kinaasiga. Mõningates teostusviisides inhibeerib ühend valemiga IIIm selektiivselt Raf kinaasi mutatsiooni, võrreldes metsikut tüüpi kinaasiga, näiteks, B- Raf V600E-d võrreldes metsikut tüüpi B-Raf-ga. Lisaks ükskõik millisele eelpool mainitud teostusviisile, käesoleva leiutise kohane ühend inhibeerib ka kinaasi mutatsiooni efekte, kaasaarvatud mutatsiooni, mis on seotud sellise haigusseisundiga, nagu vähk, kuid piirdumata nendega. Näiteks, B-Raf V600B mutant on esindatud kõrge protsendina mõningates vähivormides, sellistes, nagu melanoom, käesoleva leiutise kohased ühendid aga inhibeerivad selle mutandi kinaasiaktiivsust. Lisaks ükskõik millisele eelnevatest teostusviisidest võib käesoleva leiutise kohane ühend selektiivselt inhibeerida ühte kinaasi võrreldes ühe või enama teise kinaasiga, kus eelistatavalt see inhibeerimine on selektiivne ükskõik millise teise kinaasi suhtes, kas siin arutatud kinaasi või mõnede teiste kinaaside suhtes. Mõningates teostusviisides võib leiutisekohane ühend selektiivselt inhibeerida selle kinaasi leiutisekohaseid mutatsiooniefekte, võrreldes metsikut tüüpi kinaasiga, näiteks, B-Raf-i V600E-d, võrreldes metsikut tüüpi B-Raf-ga. Mõningates teostusviisides võib leiutisekohane ühend selektiivselt inhibeerida Fms-i Kit suhtes. Ühtede kinaaside selektiivne inhibeerimine võrreldes teistega on selline, et ühtede kinaaside IC 0 võib olla vähemalt ligikaudu 2 korda, aga ka korda, ka korda, aga korda, ka 0 korda, või vähemalt ligikaudu umbes 0 korda väiksem, kui ükskõik millise teise kinaasi IC 0, mõõdetuna üldtunnustatud kinaasi aktiivsuse testiga. Teisest aspektist esitleb käesolev leiutis kompositsioone, mis sisaldavad terapeutiliselt efektiivset kogust vähemalt ühte valemiga IIIm ühendit ja vähemalt ühte farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat, täidisainet ja/või lahjendajat. See kompositsioon võib sisaldada mitut erinevat farmakoloogiliselt aktiivset ühendit, mis võib sisalda mitut valemiga IIIm ühendit, või võib sisaldada vähemalt ühte valemiga IIIm ühendit koos vähemalt ühe ühendiga, mis on terapeutiliselt efektiivne samadel haiguse näidustustel. Ühest aspektist, vähemalt üks valemiga IIIm ühend ja vähemalt üks ühend, mis on terapeutiliselt efektiivne sama haiguse näidustuse puhul, annavad sünergistliku efekti neile

11 haiguse näidustustele. Ühest aspektist sisaldab leiutisekohane kompositsioon ühte või enamat valemiga IIIm ühendit, mis on efektiivsed vähi ravil, ja ühte või enamat teist ühendit, mis on efektiivsed vähi ravil, milles need ühendid on lisaks sünergistlikult efektiivsed selle vähi ravil. Ühest aspektist esitleb käesolev leiutis sellise valemiga IIIm ühendit sisaldava kompositsiooni kasutamist medikamendi valmistamiseks, mis on ette nähtud haiguse või seisundi raviks, mis on vahendatud B-Raf, c-raf-1 või B-Raf V600E poolt, kompositsiooni efektiivse koguse manustamisel subjektile. Ühest aspektist käsitleb käesolev leiutis valemiga IIIm ühendit sisaldava kompositsiooni kasutamist medikamendi valmistamiseks, mis on ette nähtud haiguse või seisundi raviks, mis on vahendatud B-Raf, c-raf-1, või B-Raf V600E-ga, efektiivse koguse kompositsiooni manustamisega subjektile, kombinatsioonis ühe või enama teise sobiv teraapiaga, mis on ette nähtud selle haiguse raviks. Ühest aspektist käsitleb käesolev leiutis sellise kompositsiooni kasutamist, mis sisaldab ühendit valemiga IIIm, medikamendi valmistamiseks, mis on ette nähtud vähi raviks, mis on vahendatud B-Raf V600E mutandi poolt, efektiivse koguse kompositsiooni manustamisega subjektile kombinatsioon ühe või enama sobiva vähivastase teraapiaga, näiteks, sellisega, nagu ühe või enama kemoterapeutilise ravimiga. Eelistatud teostusviisis esitleb käesolev leiutis kompositsiooni, mis sisaldab valemiga IIIm ühendi kasutamist medikamendi valmistamiseks, mis on ette nähtud vähi raviks efektiivse koguse kompositsiooni manustamisega subjektile kombinatsioonis ühe või enama sobiva kemoterapeutilise agensiga. Ühest aspektist, üks või enam sobivat kemoterapeutilist agensit on valitud alküleerimisagensidest, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, adoselesiin, altretamiin, biselesiin, busulfaan, karboplaatina, karbokvuoon, karmustiin, klorambutsiil, tsisplaatina, tsüklofosfamiid, dakarbasiin, estramustiin, fotemustiin, hepsulfaam, ifosfamiid, improsulfaan, irofulveen, lomustiin, mehloretamiin, melfalaan, oksaliplatin, piposulfaan, semustiin, streptosotsiin, temosolomiid, tiotepa ja treosulfaan; antibiootikumidest, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, bleomütsiin, daktinomütsiin, daunorubitsiin, doksorubitsiin, epirubitsiin, idarubitsiin, menogariil, mitomütsiin, mitoksantroon, neokartsinostatiin, pentostatiin ja plikamütsiin; antimetaboliitidest, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, asatsitidiin, kapetsitabiin, kladribiin, klofarabiin, tsütarabiin, detsitabiin, floksuridiin, fludarabiin, -fluorouratsiil, ftorafuur, gemtsitabiin, hüdroksüuurea, merkaptopuriin, metotreksaat, nelarabiin, pemetrekseed, raltitrekseed, tioguaniin ja trimetreksaat;

12 immunoteraapiatest monoklonaalsete antikehadega, mille hulka kuuluvad teraapiad preparaadiga alemtusumab, bevatsisumab, tsetuksimab, galiksimab, gemtusumab, panitumumab, pertuzumab, rituksimab, tositumomab, trastusumab ja 90 Y ibritumomab tiuksetaan, kuid ei ole nendega piiratud; hormoonidega või hormooni antagonistidega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, anastrosool, androgeenid, busereliin, dietüülstilbestrool, eksemestaan, flutamiid, fulvestrant, gosereliin, idoksifeen, letrosool, leuproliid, magestrool, raloksifeen, tamoksifeen ja toremifeen; taksaanidega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, DJ-927, dotsetakseel, TPI 287, paclitakseel ja DHA-paklitakseel; retinoididega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, alitretinoiin, beksaroteen, fenretiniid, isotretinoiin ja tretinoiin; alkaloididega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, etoposiid, homoharringtoniin, teniposiid, vinblastiin, vinkristiin, vindesiin ja vinorelbiin; antiangiogeensete agensitega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, AE-941 (GW786034, Neovastat), ABT-, 2- metoksüestradiool, lenalidomiid ja talidomiid; topoisomeraasi inhibiitoritega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, amsakriin, edotekariin, eksatekaan, irinotekaan (ka aktiivne metaboliit SN-38 (7-etüül--hüdroksükamptotetsiin)), rubitekaan, topotekaan ja 9-aminokamptotetsiin; kinaasiinhibiitoritega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, erlotiniib, gefitiniib, flavopiridool, imatiniib mesülaat, lapatiniib, sorafeniib, sunitiniibi malaat, AEE-788, AG , AMG 706, AMN7, BMS-3482, BMS , UCN-01 (7-hüdroksüstaurosporiin) ja vatalaniib; sihtmärksignaali transduktsiooni inhibiitoritega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, bortesomiib, geldanamütsiin ja rapamütsiin; bioloogilise vastuse modifikaatoritega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, imikvimood, interferoon-α, ja interleukiin-2; ja teiste kemoterapeutiliste agensitega, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, 3- AP (3-amino-2-karboksüaldehüüdtiosemikarbasoon), aminoglutetimiid, asparaginaas, brüostatiin-1, tsilengitiid, E7389, iksabepiloon, prokarbasiin, sulindak, temsiroliimus, tipifarniib. Eelistatavalt sisaldab see vähiravi meetod efektiivse koguse valemiga I (enam eelistatavalt, valemiga III ja veelgi enam eelistatavalt valemitega IIIj, IIIk või IIIm) ühendit sisaldava kompositsiooni manustamist subjektile kombinatsioonis kemoterapeutilise agensiga, mis on valitud järgmistest agensitest: -fluorouratsiil, karboplaatina, dakarbasiin, gefitiniib, oksaliplaatina, paklitakseel, SN-38, temosolomiid, vinblastiin, bevatisumab, tsetuksimab või erlotiniib. Teisest aspektist esitleb käesolev leiutis kompositsioone, mis sisaldavad

13 terapeutiliselt efektiivset kogust valemiga IIIm ühendit ja vähemalt ühte farmatseutiliselt vastuvõetavat kandjat, täidisainet ja/või lahjendajat. See kompositsioon võib sisalda mitut erinevat farmakoloogiliselt aktiivset ühendit, mille hulka võib kuuluda mitu valemiga IIIm ühendit. Eelmise aspektiga seotud aspektist esitleb käesolev leiutis komplekti, mis sisaldab siin kirjeldatud leiutisekohast kompositsiooni. Mõningates teostusviisides on see kompositsioon pakitud, näiteks, viaali, pudelisse või kolbi, mis võib olla edasi pakitud, näiteks, karpi, ümbrikusse või kotti; see kompositsioon on heaks kiidetud USA toidu- ja ravimiinspektsiooni poolt või analoogse reguleeriva asutuse poolt manustamiseks imetajale, näiteks, inimesele; see kompositsioon on heaks kiidetud manustamiseks imetajale, näiteks, inimesele, kellel on proteiinkinaasi poolt vahendatud haigus või seisund; käesoleva leiutise kohane komplekt sisaldab kirjalikke näpunäiteid selle kasutamiseks ja/või teisi viiteid sellele, et see kompositsioon on sobiv või heaks kiidetud manustamiseks imetajale, näiteks, inimesele proteiinkinaasi poolt vahendatud haiguse või seisundi raviks; ja see kompositsioon on pakitud ühikdoosi või üksiku doosivormina, näiteks, ravimkuulikese kujulise, kapslikujulise või muu taolise üksiku doosina. Ühest aspektist võivad valemiga IIIm ühendid olla kasutatud medikamendi valmistamisel, mis on ette nähtud B-Raf poolt vahendatud haiguse või seisundi raviks, mis on valitud haiguste rühmast, millesse kuuluvad sellised neuroloogilised haigused, nagu isheemiline rabandus, multiinfarktne dementsus, pea vigastus, seljaaju vigastus, Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi; neoplastilised haigused, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, melanoom, glioom, sarkoom, kartsinoom (näiteks, kopsu, rinna, pankrease, neeru), lümfoom (näiteks, histiotsüütiline lümfoom) ja kilpnäärme vähk, kopsuvähk (näiteks, väikeserakuline kopsuvähk), maksavähk, rinnavähk, munasarjavähk ja käärsoolevähk, neurofibromatoos, müelodüsplastiline sündroom, leukeemia, tuumori angiogenees; neuropaatilise või põletikulise päritoluga valu, mis sisaldab teravat valu, kroonilist valu ja migreeni; kardiovaskulaarsed haigused, mille hulka kuuluvad südamepuudulikkus, südame hüpertroofia, tromboos (näiteks, trombootilise mikroangiopaatia sündroomid), ateroskleroos, reperfusioonikahjustus; põletikud, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, psoriaas, polütsüstiline neeruhaigus (PKD - polycystic kidney disease), artriit ja autoimmused haigused ja seisundid, osteoartriit, endometrioos, armistumine, vaskulaarne restenoos, fibrootilised häired, reumatoidne artriit, põletikuline soolehaigus (IBD - inflammatory bowel disease); immunodefitsiitsed

14 haigused, organi transplantaadi hülgamine, transplantaat peremehe vastureaktsioon; neeru või eesnäärme haigused, mille hulka kuuluvad diabeetiline nefropaatia, nefroskleroos, glomerulonefriit, eesnäärme hüperplaasia; metaboolsed häired, ülekaalulisus; infektsioonid, mille hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, Helicobacter pylori ja Influenza virus, palavik, sepsis; pulmonaarsed haigused, mille hulka kuuluvad krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (COPD - chronic obstructive pulmonary disease) ja akuutne repiratoorne distress-sündroom (ARDS - acute respiratory distress syndrome); sellised geneetilised arenguhäired, nagu Noonani sündroom, Costello sündroom, (faciocutaneoskeletal syndrome), leopardi sündroom, CFC (cardiofaciocutaneous) sündroom ja neuraalharja sündroomist tingitud ebanormaalsused, mis põhjustavad kardiovaskulaarseid, skeleti, soolestiku, naha, juuste ja endokriinseid haiguseid. Eelmisega seotud aspektist võivad valemiga IIIm ühendid olla kasutatud medikamendi valmistamisel, mis on ette nähtud c-raf-1 poolt vahendatud haiguse või seisundi raviks, mis on valitud rühmast, millesse kuuluvad kolorektaalne, munasarja, kopsu- ja neeruraku kartsinoom, akuutne müeloidne leukeemia, müelodüsplastilised sündroomid, tuumori angiogenees ja neuroendokriinsed tuumorid, sellised, nagu medullaarne kilpnäärmevähk, kartsinoid, väikeserakuline kopsuvähk ja feokromotsütoom. Lisa aspektid ja teostusviisid tulevad ilmsiks järgnevast detailsest kirjeldusest ja lisatud patendinõudlusest. EELISTATUD TEOSTUSVIISIDE DETAILNE KIRJELDUS Siin on kasutatud järgmiseid definitsioone, kui teisiti selgelt öeldud ei ole: "Halogeen-" viitab halogeeniradikaalidele, s.o, kloro- (Cl), fluoro- (F), bromo- (Br) või jodo- (I) radikaalile. "hüdroksüül-" või "hüdroksü-" viitab rühmale -OH. "tiool-" viitab rühmale -SH. "madalam alküülrühm" üksinda või kombinatsioonis tähendab alkaanist tuletatud radikaali, mis sisaldab alates 1 kuni 6 süsinikuaatomit (kui teisiti öeldud ei ole), milliste hulka kuuluvad mittehargneva ahelaga alküülrühmad või hargnevad alküülrühmad. Mittehargneva ahelaga või hargneva ahelaga alküülrühm on kinnitatud ükskõik millises selle kättesaadavas punktis, et tulemuseks oleks stabiilne ühend. Paljudes teostusviisides on selleks madalamaks alküülrühmaks mittehargnev või hargnev alküülrühm, mis sisaldab 1-6, 1-4 või 1-2, süsinikuaatomit, selline, nagu metüül-, etüül-, propüül-, isopropüül-,

15 butüül-, t-butüülrühm ja muu taoline. "Asendatud madalam alküülrühm" tähendab madalamat alküülrühma, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, milles need asendajad on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad -F, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O)2NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR o, -SR o, -OC(O)R o, -OC(S)R o, -C(O)R o, -C(S)R o, -C(O)OR o, -C(S)OR o, -S(O)R o, -S(O) 2 R o, -C(O)NHR o, -C(S)NHR o, -C(O)NR o, -C(S)NR o R o, -S(O) 2 NHR o, -S(O)2NR o R o, -C(NH)NHR o, -C(NH)NR p R c, -NHC(O)R o, -NHC(S)R o, NR o C(O)R o, NR o C(S)R o, -NHS(O) 2 R o, -NR o S(O) 2 R o, -NHC(O)NHR o, -NHC(S)NHR o, -NR o C(O)NH 2, -NR o C(S)NH 2, -NR o C(O)NHR o, -NR o C(S)NHR o, NHC(O)NR o R o, -NHC(S)NR o R o, -NR o C(O)NR o R o, -NR o C(S)NR o R o, -NHS(O) 2 NHR o, -NR o S(O) 2 NH 2, -NR o S(O) 2 NHR o, -NHS(O) 2 NR o R o, -NR o S(O) 2 NR o R o, -NHR o, -NR o R o, -R e, -R f ja -R g. Lisaks sellele, võimalikud asendusrühmad võivad omakorda sisaldada selliseid asendusrühmi, nagu on siin näidatud, näiteks, valemiga III ühendite kirjelduses, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend., näiteks, "fluoroasendatud madalam alküülrühm" tähendab madalamat alküülrühma, mis on asendatud ühe või enama fluoroaatomiga, näiteks, sellist, nagu perfluoroaküül-, kus see madalam alküülrühm on eelistatavalt asendatud 1, 2, 3, 4 või fluoroaatomiga, ka 1, 2, või 3 fluoroaatomiga. Kuigi, eelduseks on võetud, et need asendusrühmad on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga nii, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, kui valikuliselt asendatud alküülrühmaks on -R sellises molekuliosas, nagu -OR (näiteks, alkoksü-), -SR (näiteks, tioalküül-), -NHR (näiteks, alküülamino-), -C(O)NHR, ja muu taoline, alküülrühma -R asendus on selline, et asendus sellel alküülrühma süsinkuaatomil, mis on seotud selle molekuliosa ükskõik millise aatomiga O, S, või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom), välistab asendused, mille tulemusena ükskõik milline aatomeid O, S või N sisaldav asendusrühm (välja arvatud siis, kui N on heteroarüültsükli aatom)võiks seostuda ükskõik millise O, S või N aatomit sisaldava osamolekuliga "C 2-6 -alküül-" tähendab madalamat alküülrühma, mis sisaldab 2-6 süsinikuaatomit. "Asendatud C 2-6 -alküül-" tähendab valikuliselt asendatud madalamat alküülrühma, mis sisaldab 2-6 süsinikuaatomit. "Asendatud metüülrühm" tähendab metüülrühma, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, 1, 2, või 3 asendajaga, milles need asendajad on valitud vastavalt valikuliselt

16 asendatud madalamale alküülrühmale. "Madalam alkenüül-" üksinda või kombinatsioonis, tähendab mittehargnevat või hargnevat süsivesinikrühma, mis sisaldab 2-6 süsinikuaatomit (kui teisiti öeldud ei ole) ja vähemalt ühte, eelistatavalt 1-3, enam eelistatavalt 1-2, enim eelistatavalt ühte, süsiniksüsinik kaksiksidet. Süsinik-süsinik kaksiksidemed võivad sisalduda kas mittehargnevas ahelas või selle hargnevas osas. Madalamate alkenüülrühmade näidete hulka kuuluvad etenüül-, propenüül-, isopropenüül-, butenüül- ja muu taoline rühm. "Asendatud madalam alkenüülrühm" tähendab madalamat alkenüülrühma, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, milles need asendajad on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad -F, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, OR o, -SR o, -OC(O)R o, -OC(S)R o, -C(O)R o, -C(S)R o, -C(O)OR o, -C(S)OR o, -S(O)R o, -S(O) 2 R o, -C(O)NHR o, -C(S)NHR o, -C(O)NR o R o, -C(S)NR o R o, -S(O) 2 NHR o, -S(O) 2 NR o R o, -C(NH)NHR o, -C(NH)NR p R c, -NHC(O)R o, -NHC(S)R o, -NR o C(O)R o, -NR o C(S)R o, -NHS(O) 2 R o, -NR o S(O) 2 R o, -NHC(O)NHR o, -NHC(S)NHR o, -NR o C(O)NH 2, -NR o C(S)NH 2, -NR o C(O)NHR o, -NR o C(S)NHR o, -NHC(O)NR o R o, -NHC(S)NR o R o, -NR C(O)NR o R o, -NR o C(S)NR o R o, -NHS(O) 2 NHR o, -NR o S(O) 2 NH 2, NR o S(O) 2 NHR o, -NHS(O) 2 NR o R o, -NR o S(O) 2 NR o, -NHR o, -NR o R o, -R d, -R f, ja -R g. Lisaks sellele, võimalikud asendusrühmad võivad omakorda sisaldada selliseid asendusrühmi, nagu siin näidatud, näiteks, valemiga III ühendite kirjelduses, mis on kinnitatud ükskõik millisele kättesaadavale aatomile, et tulemuseks oleks stabiilne ühend., näiteks, "fluoroasendatud madalam alkenüülrühm" tähendab madalamat alkenüülrühma, mis on asendatud ühe või enama fluoriaatomiga, kus see madalam alküülrühm on eelistatavalt asendatud 1, 2, 3, 4 või fluoriaatomiga, ka 1, 2, või 3 fluoriaatomiga. Kuigi, eelduseks on võetud, et need asendusrühmad on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, asendused alkenüülrühmal on sellised, et -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)- 2 -, -O-, -S- või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom), ei ole seotud alkeeni enda süsinikuaatomiga. Edasi, kui alkenüül on asendajaks teisel molekuliosal või rühmal -R sellises molekuliosas, nagu -OR, -NHR, -C(O)R ja muu taoline, siis asendus sellel molekuliosal on selline, et ükskõik milline selle rühmadest -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O) 2 -,

17 O-, -S-, või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom) ei ole seotud are alkenüülasendaja või rühma -R süsinikuaatomiga. Lisaks sellele, kui alkenüülrühm on asendajaks teisel molekuliosal või rühmal -R, sellises molekuliosas, nagu -OR, -NHR, -C(O)NHR ja muu taoline, siis alkenüülrühma -R asendus on selline, et asendus alkenüülrühma süsinikul on seotud molekuliosa ükskõik millise aatomiga O, S, või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom)välistab asendused, mille tulemusena ükskõik milline aatomeid O, S või N sisaldav asendusrühm (välja arvatud siis, kui N on heteroarüültsükli aatom)võiks seostuda ükskõik millise O, S või N aatomit sisaldava osamolekuliga. "Alkenüülrühma süsinik" viitab ükskõik millisele süsinikuaatomile alkenüülrühmas, kas selle küllastatud osas või süsinik-süsinik kaksiksideme osas. "Alkeeni süsinik" viitab süsinikuaatomile alkenüülrühma sees, mis on süsinik-süsinik kaksiksideme osaks. "Madalam alkünüülrühm" üksinda või kombinatsioonis tähendab mittehargnevat või hargnevat süsivesinikrühma, mis sisaldab 2-6 süsinikuaatomt (kui teisiti öeldud ei ole), mis sisaldab vähemalt ühte, eelistatavalt ühte, süsinik-süsinik kolmiksidet. Alkünüülrühmade näidete hulka kuuluvad etünüül-, propünüül-, butünüülrühm ja muu taoline. "Asendatud madalam alkünüül" tähendab madalamat alkünüülrühma, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, milles need asendajad on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad -F, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR o, -SR o, -OC(O)R o, -OC(S)R o, -C(O)R o, -C(S)R o, -C(O)OR o, -C(S)OR o, -S(O)R o, -S(O) 2 R o, -C(O)NHR o, -C(S)NHR o, -C(O)NR o R o, -C(S)NR o R o, -S(O) 2 NHR o, -S(O) 2 NR o R o, -C(NH)NHR o, -C(NH)NR p R c, -NHC(O)R o, -NHC(S)R o, -NR o C(O)R o, -NR o C(S)R o, -NHS(O) 2 R o, -NR o S(O) 2 R o, -NHC(O)NHR o, -NHC(S)NHR o, -NR o C(O)NH 2, -NR o C(S)NH 2, -NR o C(O)NHR o, -NR o C(S)NHR o, -NHC(O)NR o R o, -NHC(S)NR o R o, -NR o C(O)NR o R o, -NR o C(S)NR o R o, -NHS(O) 2 NHR o, -NR o S(O) 2 NH 2, -NR o S(O) 2 NHR o, -NHS(O) 2 NR o R o, -NR o S(O) 2 NR o R o, -NHR o, -NR o R o, -R d, -R e, ja -R g. Edasi, võimalikud asendusrühmad võivad sisaldada selliseid loetletud asendusrühmi, nagu siis on näidatud, näiteks, valemiga III ühendite kirjelduses, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, näiteks, "fluoroasendatud madalam alkünüül-" tähendab madalamat alkünüülrühma, mis

18 on asendatud ühe või enama fluoriaatomiga, kus see madalam alkünüülrühm on eelistatavalt asendatud 1, 2, 3, 4 või fluoriaatomiga, ka 1, 2, või 3 fluoriaatomiga. Kuigi, eelduseks on võetud, et need asendusrühmad on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, asendused alkünüülrühmades on sellised, et -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -O-, -S- või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom) ei ole seotud selle alküünsüsinikuga. Lisaks sellele, kui alkünüülrühm on asendajaks teisel molekuliosal või rühma -R sellises molekuliosas, nagu -OR, -NHR, -C(O)R ja muu taoline, siis asendus selles molekuliosas on selline, et ükskõik milline selle -C(O)-, -C(S)-,-S(O)-, -S(O) 2 -, -O-, -S-, või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom) ei ole seotud alküünsüsinikuga alkünüülasendajas või rühmas -R. Edasi, kui alkünüülrühm on asendajaks teisel molekuliosal või rühmal -R sellises molekuliosas, nagu -OR, -NHR, -C(O)NHR ja muu taoline, siis asendus alkünüülrühmal -R on selline, et asendus alkünüülsüsinikul, mis on seotud ükskõik millise molekuliosa aatomiga O, S või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom), välistab asendajad, mis annaksid tulemusena selle asendaja ükskõik millise O, S, või N (väljaarvatud juhtudel, kui N on heteroarüültsükli aatom) mis oleks seotud ükskõik millise alkünüülsüsinikuga, mis on seotud selle molekuliosa ükskõik millise O, S, või N aatomiga. "Alkünüülsüsinik" viitab ükskõik millisele süsinikuaatomile alkünüülrühmas, kas selle küllastatud osas või süsinik-süsinik kolmiksideme osas. "Alküünsüsinik" viitab süsinikuaatomile alkünüülrühmas, mis on osaks süsinik-süsinik kolmiksidemest. "Tsükloalküül-" viitab küllastatud või küllastamata, mittearomaatsele monotsüklilisele, bitsüklilisele või tritsüklilisele süsiniktsükkelsüsteemile, mis koosneb 3-, ka 3-8, enam eelistatavalt 3-6 tsüklilülist tsükli kohta, sellisele, nagu tsüklopropüül-, tsüklopentüül-, tsükloheksüül-, adamantüülrühm ja muu taoline. "Asendatud tsükloalküül- " on tsükloalküülrühm, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on kinnitatud ükskõik millisele kättesaadavale aatomile, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, milles nimetatud asendajad on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad halogeen-, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O) 2 R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NR R, -C(S)NR R, -S(O) 2 NHR, -S(O) 2 NR R, -C(NH)MHR, -C(NH)NR p R c, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NR C(O)R, -NR C(S)R, NHS(O) 2 R, NR S(O) 2 R, -NHC(O)NHR,

19 NHC(S)NHR, -NR C(O)NH 2, -NR C(S)NH 2, -NR C(O)NHR, -NR C(S)NHR, -NHC(O)NR R, NHC(S)NR R, -NR C(O)NR R, -NR C(S)NR R, NHS(O) 2 NHR, -NR S(O) 2 NH 2, -NR S(O) 2 NHR, -NHS(O) 2 NR R, -NR S(O) 2 NR R, -NHR, -NR R, -R d, -R c, -R f ja -R g. "Heterotsükloalküül-" viitab küllastatud või küllastamata mittearomaatsele tsükloalküülrühmale, milles on kuni aatomit, milles 1 kuni 3 süsinikuaatomit selles tsüklis on asendatud heteroaatomitega O, S või N, ja on valikuliselt kondenseeritud bensovõi -6 tsüklilüli sisaldava heteroarüülrühmaga. Samuti on ette nähtud, et see heterotsükloalküülrühm sisaldab oksüdeeritud S või N aatomit, sellisel kujul, nagu, nagu sulfinüül-, sulfonüül- ja tertsiaarse tsüklilämmastiku N-oksiid. Samuti on ette nähtud, et see mõiste heterotsükloalküül- hõlmab ühendeid, nagu laktoonid ja laktaamid, milles tsüklisüsinik võib olla oksoasendatud, s.o see tsükli süsinikuaatom kuulub karbonüülrühma. Heterotsükloalküültsükli kinnituspunktiks on selline süsiniku- või lämmstikuaatom, et tulemusena saadakse stabiilne tsükkel. Heterotsükloalküülrühmade näidete hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, morfolino, tetrahüdrofuranüül-, dihüdropüridinüül-, piperidinüül-, pürrolidinüül-, pürrolidonüül-, piperasinüül-, dihüdrobensofurüül-, ja dihüdroindolüülrühm. "Asendatud heterotsükloalküülrühmaks" on heterotsükloalküülrühm, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, milles asendajad on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad halogeen-, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2. -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O) 2 R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NR R, -C(S)NR R, -S(O) 2 NHR, -S(O) 2 NR R, -C(NH)NHR, -C(NH)NR p R c, -NHC(O)R, -NHC(S)R, -NR C(O)R, NR C(S)R, -NHS(O) 2 R, NR S(O) 2 R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, NR C(O)NH 2, -NR C(S)NH 2, -NR C(O)NHR, -NR C(S)NHR, -NHC(O)NR R, -NHC(S)NR R, -NR C(O)NR R, -NR C(S)NR R, -NHS(O) 2 NHR, -NR S(O) 2 NH 2, -NR S(O) 2 NHR, -NHS(O) 2 NR R, -NR S(O) 2 NR R, NHR, -NR R, -R d, -R e, -R f, ja -R g. "Arüül-" üksinda või kombinatsioonis, viitab monotsüklilisele või bitsüklilisele tsükkelsüsteemile, mis hõlmab selliseid aromaatseid süsivesinikrühmi, nagu fenüül- või naftüülrühm, mis võib olla valikuliselt kondenseeritud eelistatavalt -7, enam eelistatavalt -6, tsüklilülilise tsükloalküüliga. "Arüleen-" on divalentne arüülrühm. "Asendatud

20 arüülrühmaks" on arüül-, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomiga, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, milles need asendajad on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad halogeen-, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O) 2 R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NR R, -C(S)NR R, -S(O) 2 NHR, -S(O) 2 NR R, -C(NH)NHR, -C(NH)NR p R c, -NHC(O)R, -NHC(S)R, NR C(O)R, NR C(S)R, -NHS(O) 2 R, -NR S(O) 2 R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -R CC(O)NH 2, -NR C(S)NH 2, -NR C(O)NHR, -NR C(S)NHR, NHC(O)NTR R, -NHC(S)NR R, -NR C(O)NR R, NR C(S)NR R, -NHS(O) 2 NHR, -NR S(O) 2 NH 2, -NR S(O) 2 NHR, -NHS(O) 2 NR R, -NR S(O) 2 NR R, -NHR, -NR R, -R d, -R c, -R f ja -R g. "Asendatud arüleenrühm" on divalentne asendatud arüülrühm. "Heteroarüül-" üksinda või kombinatsioonis viitab monotsüklilisele aromaatsele tsükkelstruktuurile, mis sisaldab või 6 tsükliaatomit, või bitsüklilisele aromaatsele rühmale, mis sisaldab 8 kuni aatomit, mis sisaldab ühte või enamat, eelistatavalt 1-4, enam eelistatavalt 1-3, veelgi enam eelistatavalt 1-2, heteroaatomit, mis on sõltumatult valitud rühmast, millesse kuuluvad O, S, ja N. On ette nähtud, et heteroarüül- sisaldab ka oksüdeeritud S või N aatomit, sellisl kujul, nagu sulfinüül-, sulfonüül ja tertsiaarse tsüklilämmastiku N-oksiidina. Heteroarüültsüklistruktuuri kinnituspunktiks on süsiniku- ja lämmastikuaatom, nii et moodustuks stabiilne ühend. Heteroarüülrühmade näidete hulka kuuluvad, kuid ei ole nendega piiratud, püridinüül-, püridasinüül-, pürasinüül-, kinaoksalüül-, indolisinüül-, benso[b]tienüül-, kinasolinüül-, purinüül-, indolüül-, kinolinüül-, pürimidinüül-, pürrolüül-, pürasolüül-, oksasolüül-, tiasolüül-, tienüül-, isoksasolüül-, oksatiadiasolüül-, isotiasolüül-, tetrasolüül-, imidasolüül-, triasolüül-, furanüül-, bensofurüül- ja indolüülrühm. "Lämmastikku sisaldav heteroarüül-" viitab heteroarüülrühmale, milles ükskõik milliseks heteroatomiks on N. "Heteroarüleenrühmaks" on divalentne heteroarüülrühm. "Asendatud heteroarüülrühmaks" on heteroarüülrühm, mis on sõltumatult asendatud, kui teisiti öeldud ei ole, ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, kaa 1, 2, või 3 asendajaga, mis on kinnitatud ükskõik millise kättesaadava aatomi külge, et tulemuseks oleks stabiilne ühend, milles need asendajad on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad halogeen-, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2,

21 C(NH)NH 2, -OR, -SR, -OC(O)R, -OC(S)R, -C(O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(S)OR, -S(O)R, -S(O) 2 R, -C(O)NHR, -C(S)NHR, -C(O)NR R, -C(S)NR R, -S(O) 2 NHR, -S(O) 2 NR R, -C(NH)NHR, -C(NH)NR p R c, -NHC(O)R, -NHC(S)R, NR C(O)R, -NR C(S)R, -NHS(O) 2 R, -NR S(O) 2 R, -NHC(O)NHR, -NHC(S)NHR, -NR C(O)NH 2, -NR C(S)NH 2, -NR C(O)NHR, -NR C(S)NHR, -NHC(O)MR R, -NHC(S)NR R, -NR C(O)NR R, -NR C(S)NR R, -NHS(O) 2 NHR, -NR S(O) 2 NH 2, -NR S(O) 2 NHR, -NHS(O) 2 NR R, NR S(O) 2 NR R, -NHR, -NR R, -R d, -R c, -R f, ja -R g. "Asendatud heteroarüleenrühm" on divalentne asendatud heteroarüülrühm. Muutujaid -R, -R p, -R c, -R d, -R e, -R f ja -R g, mida on kasutatud käesolevas kirjelduses valikuliste asendajate alküül-, alkenüül-, alkenüül-, tsükloalküül-, heterotsükloalküül-, arüül- ja heteroarüülrühm suhtes, on defineeritud järgmiselt: iga -R, -R p ja -R c on teineteisest sõltumatult valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad -R d, -R e, -R f ja -R g, või -R p ja -R c kombinatsioonis lämmastikuaatomiga, millega nad seotud on moodustavad - kuni 7-lülilise heterotsükloalküülrühma või - või 7-lülilise lämmastikku sisaldava heteroarüülrühma, milles - kuni 7-lülilise heterotsükloalküülrühm või - või 7-lülilise lämmastikku sisaldav heteroarüülrühm on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad halogeen-, -NO 2, -CN, -OH, -NH 2, -OR u, -SR u, -NHR u, -NR u R u, -R x, ja -R y ; iga -R d on sõltumatult madalam alküülrühm, milles see madalam alküülrühm on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2 või 3 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad fluoro, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2. -OR k, -SR k, -OC(O)R k, -OC(S)R k, -C(O)R k, -C(S)R k, -C(O)OR k, -C(S)OR k, -S(O)R k, -S(O) 2 R k, -C(O)NHR k, -C(S)NHR k, -C(O)NR k R k, -C(S)NR k R k, -S(O) 2 NHR k, -S(O) 2 NR k R k, -C(NH)NHR k, -CWNR m R n, -NHC(O)R k, NHC(S)R k, -NR k C(O)R k, -NR k C(S)R k, -NHS(O) 2 R k, -NR k S(O) 2 R k, NHC(O)NHR k, -NHC(S)NHR k, -NR k C(O)NH 2, -NR k C(S)NH 2, -NR k C(O)NHR k, -NR k C(S)NHR k, NHC(O)NR k R k, NHC(S)NR k R k, NR k C(O)NR k R k, NR k C(S)NR k R k, -NHS(O) 2 NHR k, -NR k S(O) 2 NH 2, -NR k S(O) 2 NHR k, -NHS(O) 2 NR k R k, -NR k S(O) 2 NR k R k, - NHR k, -NR k R k, -R i ja R j ; iga -R e on sõltumatult madalam alkenüülrühm, milles see madalam alkenüülrühm on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2 või 3

22 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad fluoro, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR k, -SR k, -OC(O)R k, -OC(S)R k, -C(O)R k, -C(S)R k, -C(O)OR k, -C(S)OR k, -S(O)R k, -S(O) 2 R k, -C(O)NHR k, -C(S)NHR k, -C(O)NR k R k, -C(S)NR k R k, -S(O) 2 NHR k, -S(O) 2 NR k R k, -C(NH)NHR k, -C(NH)NR m R n, -NHC(O)R k, -NHC(S)R k, -NR k C(O)R k, -NR k C(S)R k, -NHS(O) 2 R k, -NR k S(O) 2 R k, -NHC(O)NHR k, -NHC(S)NHR k, -NR k C(O)NH 2, -NR k C(S)NH 2, -NR k C(O)NHR, -NR k C(S)NHR k, -NHC(O)NR k R k, -NHC(S)NR k R k, -NR k C(O)NR k R k, -NR k C(S)NR k R k, -NHS(O) 2 NHR k, -NR k S(O) 2 NH 2, -NR k S(O) 2 NHR k, -NHS(O) 2 NR k R k, -NR k S(O) 2 NR k R k, -MHR k, -NR k R k, -R h ja -R j ; iga -R f on üksteisest sõltumatult madalam alkenüülrühm, milles see madalam alkünüülrühm on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2 või 3 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad fluoro, -OH, NH 2, NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2- -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR k, -SR k, -OC(O)R k, -OC(S)R k, -C(O)R k, -C(S)R k, -C(O)OR k, -C(S)OR k, -S(O)R k, -S(O) 2 R k, -C(O)NHR k, -C(S)NHR k, -C(O)NR k R k, -C(S)NR k R k, -S(O) 2 NHR k, -S(O) 2 NR k R k -C(NH)NHR k, -C(NH)NR m R n, -NHC(O)R k, -NHC(S)R k, NR k C(O)R k, -NR k (S)R k, -NHS(O) 2 R k, -NR k S(O) 2 R k, -NHC(O)NHR k, NHC(S)NHR k, -NR k C(O)NH 2, -NR k C(S)NH 2, -NR k C(O)Nhr k, -NR k C(S)NHR k, -NHC(O)NR k R k, -NHC(S)NR k R k, -NR k C(O)NR k R k, -NR k -C(S)NR k R k, -NHS(O) 2 NHR k, -NR k S(O) 2 NH 2, -NR k S(O) 2 NHR k, -NHS(O) 2 NR k R k, -NR k S(O) 2 NR k R k, -NHR k -N k R k, -R h ja -R j ; iga -R g on sõltumatult valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad tsükloalküül-, heterotsükloalküül-, arüül-, ja heteroarüülrühm, milles tsükloalküül-, heterotsükloalküül-, arüül- ja heteroarüülrühm on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2 või 3 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad halogeen-, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR k, -SR k, -OC(O)R k, -OC(S)R k, -C(O)R k, -C(S)R k, -C(O)OR k, -C(S)OR k, -S(O)R k, -S(O) 2 R k, -C(O)NHR k, -C(S)NHR k, -c(o)nr k R k, -C(S)NR k R k, -S(O) 2 NHR k, -S(O) 2 NR k R k, -C(NH)NHR k, -C(NH)NR m R n, -NHC(O)R k, NHC(S)R k, -NR k C(O)R k -NR k C(S)R k, -NHS(O) 2 R k, -NR k S(O) 2 R k, -NHC(O)NHR k, -NHC(S)NHR k, -Nk k C(O)NH 2, -NR k C(S)NH 2, -NR k C(O)NHR k, -NR k C(S)NHR k, -NHC(O)NR k R k, NHC(S)NR k R k, -NR k C(O)NR k R k,

23 NR K C(S)NR k R k, -NHS(O) 2 NHR k, -NR k S(O) 2 NH 2, NR k S(O) 2 NHR k, -NHS(O) 2 NR k R k, -NR k S(O) 2 NR k R k, NHR k, -NR k R k, -R h, -R i, ja -R j ; milles -R k, -R m ja -R n on igal esinemise juhul teineteisest sõltumatult valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad -R h, -R i ja -R j, või moodustavad -R m ja -R n kombinatsioonis lämmastikuaatomiga, millega nad seotud, - kuni 7-lülilise heterotsükloalküülrühma või - või 7-lülilise lämmastikku sisaldava heteroarüülrühma, milles see - kuni 7-lülilise heterotsükloalküül- või - või 7-lülilise lämmastikku sisaldav heteroarüülrühm on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad halogeen-, -NO 2, -CN, -OH, -NH 2, OR u, -SR u, -NHR u, -NR u R u, -R x ja -R y ; milles iga -R h on sõltumatult madalam alküülrühm, mis on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2, või 3 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad fluoro, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR r, -SR r, -OC(O)R r, -OC(S)R r, -C(O)R r, -C(S)R r, -C(O)OR r, -C(S)OR r, -S(O)R r, -S(O) 2 R r, -C(O)NHR r, -C(S)NHR r, -C(O)NR r R r, -C(S)NR r R r, -S(O) 2 NHR r, -S(O) 2 NR r R r, -C(NH)NHR r, -C(NH)NR s R t, -NHC(O)R r, -NHC(S)R r, -NR r C(O)R r, -NR r C(S)R r, -NHS(O) 2 R r, -NR r S(O) 2 R r, -NHC(O)NHR r, -NHC(S)NHR r, NR r C(O)NH 2, -NR r C(S)NH 2, -NR r C(O)NHR r, NR r C(S)NHR r, -NHC(O)NR r R r, -NHC(S)NR r R r, -NR r C(O)NR r R r, -NR r C(S)NR r R r, -NHS(O) 2 NHR r, -NR r S(O) 2 NH 2, -NR r S(O) 2 NHR r, -NHS(O) 2 NR r R r, -NR r S(O) 2 NR r R r, -NHR r, -NR r R r, -R i ja -F j ; milles iga -R i on sõltumatult valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad madalam alkenüül ja madalam alkenüül-, milles madalam alkenüül- või madalam alkünüül- on valikuliselt asendatud ühe või enama, eelistatavalt 1, 2, 3, 4 või, ka 1, 2 või 3 asendajaga, mis on valitud rühmadest, mille hulka kuuluvad fluoro, -OH, -NH 2, -NO 2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH 2, -C(S)NH 2, -S(O) 2 NH 2, -NHC(O)NH 2, -NHC(S)NH 2, -NHS(O) 2 NH 2, -C(NH)NH 2, -OR r, -SR r, -OC(O)R r, -OC(S)R r, -C(O)R r, -C(S)R r, -C(O)OR r, -C(S)OR r, -S(O)R r, -S(O) 2 R r, -C(O)NHR r, -C(S)NHR r, -C(O)NR r R r, -C(S)NR r R r, -S(O) 2 NHR r, -S(O) 2 NR r R r, -C(NH)NHR r, -C(NH)NR s R t, -NHC(O)R r, NHC(S)R r, -NR r C(O)R r, -NR r C(S)R r, -NHS(O) 2 R r, -NR r S(O) 2 R r, -NHC(O)NHR r, -NHC(S)NHR r, -NR r C(O)NH 2, NR r C(S)NH 2, -NR r C(O)NHR r, -NR r C(S)NHR r, -NHC(O)NR r R r, -NHC(S)NR r R r, -NR r C(O)NR r R r, -NR r C(S)NR r R r, -NHS(O) 2 NHR r, -NR r S(O) 2 NH 2, -NRS(O) 2 NHR r, -NHS(O) 2 NR r R r, -NR r S(O) 2 NR r R r, -NHR r, -NR r R r ja -R j ;