Ravimpreparaatide väljatöötamise tulevikusuunad

Suurus: px
Alustada lehe näitamist:

Download "Ravimpreparaatide väljatöötamise tulevikusuunad"

Väljavõte

1 View metadata, citation and similar papers at core.ac.uk brought to you by CORE provided by Journals from University of Tartu Ravimpreparaatide väljatöötamise tulevikusuunad Peep Veski Tartu Ülikooli farmaatsia instituut Kui veel eelmise sajandi kaheksakümnendatel aastatel räägiti ja kirjutati revolutsioonist ravimpreparaatide arengus 21. sajandil ning seostati seda eelkõige bioloogiateadustes toimuvate murranguliste avastustega, siis praegu ollakse kaugeleulatuvate prognooside tegemisel ettevaatlikum. Konkreetsete vajaduste (seega ka eesmärkide) kõrval on tajutavad ka arengusuunad, mis põhinevad senistel tulemustel. Eelkõige puudutab see viit olulist valdkonda: raviained, abiained, raviainete ja abiainete füüsikalised omadused, ravimivorm, tehnoloogilised võtted. Väga täpselt on aga formuleeritud need võtmeküsimused, mille lahendamine on ravimpreparaatide väljatöötamise edasiseks arenguks hädavajalik. Rahvusvaheline Ravimitootjate Assotsiatsioon (IFPMA) peab eelmise sajandi biofarmatseutilise tööstuse (NB! üha enam kasutatakse mõiste ravimitööstus asemel mõistet biofarmatseutiline tööstus ) tulemusi ratsionaalset ravi tagavate ravimpreparaatide arengut silmas pidades edukaks (1). Äramärkimist väärivaks peetakse edusamme mõningate krooniliste haiguste, näiteks astma ja kõrgvererõhktõve raviks kasutatavate raviainete ja ravimpreparaatide arengus, paranenud on tuberkuloosi, peptilise haavandi, ärritunud soole sündroomi, samuti mitmete bakteriaalsete ning seeninfektsioonide ravi võimalused. Ka AIDSi kui suhteliselt uue haiguse probleemid on saanud teatud lahenduse vähemalt selle diagnoosimist silmas pidades. Välja on töötatud terve hulk väga tõhusaid vaktsiine (2). Vaatamata saavutatud edule erinevate raviainete ja ravimpreparaatide disainimisel ja tootmises vajavad lahendamist paljud olulised probleemid, kusjuures mõned neist kujutavad endast konkreetseid eesmärke: Mõningate haiguste (Alzheimeri tõbi, parkinsonism jt) raviks puuduvad efektiivsed raviained. Paljude haiguste ravi ei ole suunatud haiguse põhjuse kõrvaldamisele, vaid nende ravi on palliatiivne või sümptomaatiline. Ajavahemikul on kirjeldatud enam kui 25 uut infektsioonhaigust ning nende raviks puuduvad ka efektiivsed raviained. Täpsustatud on mitmete vanade haiguste (näiteks peptilised haavandid) tekkepõhjused, olemasolevate ravimpreparaatidega on ravi osutunud ebatõhusaks. Murettekitav on ravimiresistentsuse probleem. Mittesoovitavate ja kõrvaltoimete täpne registreerimine on vähendanud nn ohutute ravimpreparaatide hulka. Farmaatsiaalaseks teadus- ja arendustööks kasutatava raha hulk on ajavahemikul 1990 kuni 2001 märkimisväärselt kasvanud. Kui aastal kulutati selleks näiteks Euroopas 8, USAs 5,3 ja Jaapanis 2,8 miljardit eurot, siis aastal 2000 olid need summad vastavalt 17,5; 21,6 ja 7,5 miljardit. Aastaga on suurenenud investeeringud biofarmatseutilisse teadusja arendustöösse Euroopas 1,3 miljardi, USAs aga 5 miljardi euro võrra. USAs oli nimetatud investeeringute kasv 11 aasta jooksul seega viiekordne, Euroopas suurenesid need vaid 2,4 korda (1). Seejuures tuleb märkida, et kui aastal kasutati Euroopa rahadest ca 73% Euroopa liidu maades farmaatsiatööstustes, siis aastal oli vastav näitaja 60% (3). Euroopa on kaotanud (või kaotamas) juhtiva rolli ravimialases uurimistöös ja biofarmatseutilises tööstuses. Olukorra parandamiseks on EUFEPSi (European Federation for Pharmaceutical Sciences) initsiatiivil käivitatud ulatuslik programm New Safe Medicines Faster. Kaugeltki mitte kogu rahasumma ei kulu uute raviainete ja abiainete sünteesimisele, erinevate uute 609

2 analüüsimeetodite väljatöötamisele, uute ravimpreparaatide väljatöötamisele. Hinnanguliselt kuni 25% arendustööks kasutatavatest summadest kulub olemasolevate ravimpreparaatide (ka geneeriliste preparaatide) biofarmatseutiliste karakteristikute parandamiseks. Farmaatsia-alasesse teadus- ja arendustöösse suunatud vahendite intensiivsus arvestatuna arengutööks kulutatud summade ja ravimite müügist saadavate tulude suhtena on erinevate tööstusharude võrdluses üks suuremaid aastal 2001 oli see näiteks 12,8%. Keemiatööstuse vastav näitaja oli 4,1%; elektroonikatööstuses 5,8%; telekommunikatsioonivahendite tööstuses aga vaid 1,8%. Arusaadavalt on ravimpreparaatidega seonduvaks esmaseks märksõnaks kvaliteet. See puudutab nii väljatöötatavaid uusi ravimpreparaate kui ka olemasolevaid nn originaalpreparaate ja geneerilisi preparaate. EDQM (European Directorate fot the Quality of Medicines) on välja töötanud ka arengukava, mis muu hulgas näeb ette raviainete ja ravimpreparaatide kvaliteeti tagavate uute meetmete väljatöötamise Euroopa Farmakopöa Komisjoni poolt. Seega saab kvaliteedi tagamist pidada ka üheks arengusuunaks. Ravimpreparaatidele esitatavaid kvaliteedinõudeid on traditsiooniliselt väljendatud kahe üldistava, aga samas väga paljusid konkreetseid karakteristikuid hõlmava kriteeriumiga efektiivsus ja ohutus. Käesoleval kümnendil räägitakse aga üha enam ka kolmandast kriteeriumist usaldusväärsusest. Veelgi enam, nimetatud kolme kriteeriumi on ka hetkeolukorda ning lähituleviku reaalseid võimalusi arvestades täpsustatud: ravimpreparaadid peaksid olema optimaalselt efektiivsed, maksimaalselt ohutud ja nende usaldusväärsus peaks olema võimalikult suur. Usaldusväärsust väljendavateks konkreetseteks karakteristikuteks on ravimi keemilise, füüsikalise ja mikrobioloogilise stabiilsuse reprodutseeritavus, tõestatud absoluutne ja/või relatiivne biosaadavus ning biosaadavuse kiirus, kusjuures kõigi nimetatud biofarmatseutiliste karakteristikute stabiilsus (reprodutseeritavus) peab olema tagatud. Biosaadavus (kõrgeim analüütiliselt määratav ravimpreparaadi biofarmatseutilist kvaliteeti iseloomustav karakteristik) näitab, kui suur osa manustatud raviainest on jõudnud toimekohta (suurde vereringesse) ja millise kiirusega see toimub. See on biosaadavuse tänapäevane definitsioon, mis varasemast erineb selle poolest, et lisandunud on protsessi kiiruse arvutamine, mis tähendab omakorda, et ravimpreparaadi kvaliteeti tõestav tootja peaks seda ka dokumenteerima. Biosaadavuse kiirust iseloomustavaks biofarmatseutiliseks karakteristikuks ei ole ainult t max (aeg, kui saavutatakse raviaine maksimaalne kontsentratsioon veres), nagu seda ekslikult väidetakse. Ravimpreparaatide biofarmatseutilist kvaliteeti väljendavate farmakokineetiliste karakteristikute hulka tuleb kindlasti suurendada. Lisaks AUCdele, C max -le, t max -le, imendumise kiiruse konstandile, eliminatsiooni kiiruse konstandile, näilisele jaotusruumalale tuleks biofarmatseutilise kvaliteedi tõestamiseks kasutada ka C max /AUC, minimaalset plasmakontsentratsiooni, fluktuatsiooni (C max C min ) / Cav. Farmakokineetiliste karakteristikute arvutamisel tuleks võimalusel kasutada vaid mittekambrilist mudelit, mis annaks võimaluse arvutada ka selliseid karakteristikuid nagu MRT (keskmine organismis püsimise aeg), MAT (keskmine imendumise aeg), MDT (keskmine raviaine lahustumise/vabanemise aeg) ja teisi. Suur osa kasutatavatest ravimpreparaatidest on mitteoriginaalpreparaadid. Kui me lähtume geneerilise preparaadi definitsioonist, siis kõik mitteoriginaalpreparaadid ei ole aga geneerilised preparaadid. Teoreetiliselt ei saa nn geneeriline ravimpreparaat olla vähem kvaliteetne kui originaalpreparaat. Geneerilise ravimi kvaliteedi tõestamise ainsaks analüütiliseks meetodiks on selle bioloogilise ekvivalentsuse määramine ja tõestamine. Praegu Euroopas kehtiva direktiivi (4) kohaselt tehtud bioekvivalentsuse uuringute tulemused ei suuda meid selles veenda. Põhjuseks on (nagu bioekvivalentsuse määramiselgi) liialt väheste farmakokineetiliste karakteristikute arvestamine. Nii biosaadavuse kui ka bioekvivalentsuse määramisel ei arvestata üldse järgmisi faramokineetilisi karakteristikuid olulisel 610

3 määral mõjutavaid tegureid: kronobioloogilised/ kronofarmakokineetilised faktorid, tarbitava toidu/ joogi hulga ja koostise mõju, ravimi korduv manustamine, patsiendi füüsiline aktiivsus. Hoolimata eespool kirjeldatud puudustest biosaadavuse ja bioekvivalentsuse määramisel jääb mitteoriginaalpreparaatide efektiivsuse, ohutuse ning usaldusväärsuse parandamine ravimpreparaatidealase teadus- ja arendustöö oluliseks osaks. Järgnevalt on käsitletud arengusuundi nendes valdkondades, millele ravimpreparaatidega seonduvas teadus- ja arendustöös pööratakse kõige suuremat tähelepanu. 1. Raviained Ajavahemikul patenteeriti maailmas 229 uut raviainet, järgmise viie aasta jooksul 219 ning a 196 uut molekuli, seega patenteeritakse keskmiselt 40 uut raviainet aastas. Viimane ravimpreparaatide arengus pöördelise tähtsusega ja põhimõtteliselt uus raviaine Prontozil (sulfoonamiid) sünteesiti Domagk i poolt enam kui 70 aastat tagasi, täpsemalt aastal. Paljud uued raviained on kas analoogid või derivaadid. Viimaste hulka kuuluvad ka farmatseutiliselt alternatiivsetes preparaatides kasutatavad raviained. Farmatseutiliselt alternatiivseteks peetakse niisuguseid preparaate, mis sisaldavad sama raviaine erinevaid keemilisi vorme, eelkõige soolasid ja estreid. Üks osa farmatseutiliselt alternatiivsetes preparaatides kasutatavaid raviaineid on profarmakonid: raviaine farmakoloogiliselt inaktiivsed derivaadid, mis organismis keemilise ja/või ensümaatilise metabolismi tulemusena muutuvad toimeaineteks. Termini profarmakon (prodrug) võttis kasutusele Albert juba aastal (5). Profarmakonide sünteesimine, nende stabiilsuse uurimine ning in vivo uuringud (muu hulgas ka imendumise mehhanismide kindlakstegemine) hoogustus pärast Bundgaardi formuleeritud profarmakonide arengustrateegia ilmumist aastal (6). Profarmakone kasutatakse eelkõige peroraalselt manustatavates preparaatides. Hulk ammu tuntud raviaineid käituvad tegelikult organismis profarmakonidena (atsetüülsalitsüülhape tema põhitoimet silmas pidades, bromheksiin, sennosiidid, aga ka näiteks heroiin). Profarmakonidega kui uute potentsiaalsete raviainetega seotud uurimissuunad on järgmised: A. Raviainete füsikokeemiliste omaduste parandamine Tuntud on hulk raviaineid, millest valmistatud ravimpreparaatide väikese biosaadavuse põhjusteks on halb penetratsioonivõime (põhjuseks liigne hüdrofiilsus), aeglane lahustumine organismis, keemiline või metaboolne ebastabiilsus. Valdav osa sellesse rühma kuuluvaid ühendeid on keemiliselt estrid või amiidid. Nimetatud rühmadesse kuuluvad ühendid on tänu suurenenud amfifiilsusele kiiremini lahustuvad ja paremini imenduvad, kuid keemiline side on osutunud kas liiga stabiilseks või liiga nõrgaks ning toimeaine ei vabane profarmakonist õiges kohas ja õigel ajal. Üheks näiteks on vasopressiiniga või selle sünteetilise analoogi desmopressiiniga seotud probleemid. Tegemist on asendamatu raviainega, kuid sellest valmistatud ravimpreparaatide biosaadavus ei ületa 5%. Seni sünteesitud ja uuritud desmopressiini estrid (pivaloüülester, heksanüülester, oktanüülester jt) vabastavad toimeaine enne soolemembraani läbimist (6). Selliste ravimpreparaatide omaduste parandamise võimalusena nähakse uute raviainete derivaatide sünteesimist. Võimalik, et selliste raviainete derivaadid asoühendite ja karbamaatidena on ravimpreparaatides efektiivsemad. B. Selliste profarmakonide sünteesimine, mis oleksid afiinsed organismis leiduvate kandjate molekulide suhtes Tegemist on perspektiivika suunaga. Seni on põhiliselt uuritud mudelühendeid, mille prorühmad on afiinsed peensooles leiduvate oligopeptiidsete kandjate suhtes. Sobivateks prorühmadeks on osutunud ka D-Asp-Ala, Asp-Sar, D-Glu-Ala ja Glu-Sar (7, 8). Selle suuna tulemuslikkus sõltub aga sellest, kas ja kui kiiresti suudetakse leida erinevaid profarmakonide potentsiaalseid kandjaid organismis ning kuivõrd täpselt osatakse defineerida see osa 611

4 kandjast molekulist, millel oleks afiinsus organismi viidud keemiliste struktuuride suhtes. Raviainete aktiivset transporti teostavate ühendite väljaselgitamine on üks olulisemaid võtmeküsimusi, mille lahendamise edukusest sõltub uute raviainete kasutusele võtmine. Selleks et saavutada süsteemset toimet, peab raviaine ravimpreparaadist vabanema ja seejärel imenduma. Tegemist on triviaalse tõega. Raviaine vabanemise mehhanisme tuntakse suhteliselt hästi, imendumise mehhanisme aga mitte. Lisaks tavalisele difusioonile ja aktiivsele transpordile võivad ained liikuda (seega ka imenduda) kiirendatud difusiooni, ioon-paar absorptsiooni, konvektiivse absorptsiooni, pinotsütoosi jm teel. Praegu ei tunta piisavalt raviainete füsikokeemiliste omaduste (pka väärtus, polümorfism, efektiivne pindala, lahustumiskiirus, jaotuskoefitsiendid, komplekside moodustamine jne) mõju erinevatele transportprotsessidele. Selgitamist vajab ka füsioloogiliste tegurite (imendumiskoha rakustruktuur, kasutatud toit ja selle koostis jm) mõju. Organismis (eriti haigestunud organismis) toimuvate erinevate transportprotsesside võimalikult täpne kirjeldamine on ravimpreparaatide arengut silmas pidades teine oluline lahendamist vajav võtmeküsimus. C. Bioreduktiivsete profarmakonide sünteesimine Tegemist on kohtspetsiifiliste (site-specific), patoloogilistes kudedes valitseva erilise mikromiljöö või suurenenud aktiivsusega ensüümide poolt toimeainet vabastavate raviainetega. Esimesed tulemused selles valdkonnas on saavutatud hüpoksiliste kasvajarakkude koekultuuriga, kus suurenenud reduktaasi aktiivsus võimaldab lokaliseerida profarmakoni just sellistesse rakkudesse / sellistele rakkudele. Üheks selliseks raviaineks on 2-nitroimidasooli derivaat mesonidasool. Konkreetseks ülesandeks on bioreduktiivse profarmakoni leidmine reumatoidartriidi raviks. D. Oksüdatsioonil toimeainet vabastavate profarmakonide avastamine E. Antikeha poolt suunatavate profarmakonide (ADEPT antibody-directed enzyme prodrug therapy) avastamine F. Geeni poolt suunatavate profarmakonide (GDEPT gene-directed enzyme prodrug therapy) avastamine Nimetatud kolmes valdkonnas on jõutud mudeliteni. GDEPT edukus sõltub revolutsioonist genoomika ja proteoomika valdkonnas. Tegemist on tulevikusuunaga, mis hõivab IFPMA arvates biofarmatseutilise tööstuse kahekümne, optimistlikuma prognoosi korral kümne aasta pärast (1). Peale derivaatide uueneb raviainete nomenklatuur ka tänu keemiliste analoogide sünteesimisele ja uurimisele. IFPMA andmetel jõuab igast 10000st sünteesitud potentsiaalsest raviainest ravimpreparaadis ravimiturule üks raviaine, kusjuures ca 250ga tehakse prekliinilised uuringud ja 5ga kliinilised uuringud. Selleks kulub aastat. Suuri lootusi pannakse tänapäeval farmakomeetrika uurimistulemustele. Farmakomeetrika üheks uurimissuunaks on PK/PD uuringud. Tegemist on selle osaga kvantitatiivsest farmakoloogiast, kus otsitakse korrelatsioone farmakodünaamika ja farmakokineetika kvantitatiivsete karakteristikute vahel. Sellega selekteeritakse efektiivsemad ja ohutumad olemasolevad ravimpreparaadid, antakse soovitusi uute raviskeemide kasutamiseks ning tehakse ka prognoose uute raviainete võimalike struktuuride kohta. PK/PD tulemused ei vii aga otseselt uute raviainete leidmiseni. Lisanduma peab ka info raviaine keemilise struktuuri ja farmakoloogilise toime omavaheliste seoste kohta. Korreleeruma tuleb panna seega farmakokineetika ja farmakodünaamika kvantitatiivsed karakteristikud ning raviaine keemiline struktuur. 2. Abiained Ravimpreparaatide väljatöötajatel ja biofarmatseutilisel tööstusel on kasutada väga suur hulk keemiliselt struktuurilt erinevaid ning ka erinevate füsikokeemiliste omadustega abiaineid. Abiainete ülesandeks on teha võimalikuks ravimpreparaatide 612

5 tootmine ja kasutamine, tagada ravimpreparaadis oleva raviaine jõudmine toimekohta, stabiliseerida raviainet/ravimpreparaati keemiliselt, füüsikaliselt ning mikrobioloogiliselt, parandada ravimpreparaatide organoleptilisi omadusi jne. Kiire areng uute abiainete toomises algas eelmise sajandi kaheksakümnendatel aastatel, kui veenduti lõplikult, et iga ravimpreparaat on oma koostiselt unikaalne, s.t ei ole võimalik luua erinevatele ravimivormidele nn unifitseeritud koostist. Kõige olulisem areng on toimunud ravimpreparaatides kasutatavate polümeeride (ka biopolümeeride) valdkonnas. Millised on lähituleviku arengusuunad selles valdkonnas? Esimeseks ülesandeks on olemasolevate abiainete igakülgne hindamine. Teose Handbook of Pharmaceutical Excipients IV väljaanne (9), mis on abiainete farmakopöaks, sisaldab monograafiaid 250 abiaine kohta. Hinnanguliselt on praegusel ajal ravimpreparaatide tootmisel kasutada umbes sada korda rohkem abiaineid. Nimetatud monograafiad ei käsitle aga abiainete funktsionaalsuse uuringute tulemusi. Loomulikult on ravimpreparaatides kasutatud abiainete funktsionaalsust uuritud, kuid seda on tehtud süsteemitult, paljudel juhtudel oli tegemist konfidentsiaalse informatsiooniga. Tuleb kasutada seni tehtud uuringute tulemusi, kuid väga suur osa sellelaadsetest uuringutest on alles ees. Tegemist on korrastatud informatsiooni loomisega abiainete funktsionaalsete karakteristikute kohta. Euroopa farmakopöa juurde loodud uue ekspertgrupi initsiatiivil on selle tööga alustatud. Näited abiainete rühmadest, kus lähitulevikus on oodata arengut: tahketes peroraalsetes ravimivormides kasutatavate nn superdisintegrantide nomenklatuuri laiendamine; bioadhesiivsete polümeeride nomenklatuuri laiendamine; balloonsetes rõhu all olevates ravimpreparaatides kasutatavate propellentide (freoonid, hüdroalkaanid, kloreeritud süsivesinikud) asendamine loodussäästlikumate propellentidega; uute imendumist soodustavate abiainete leidmine, eelkõige puudutab see TTSe, pooltahkeid ravimivorme; liposoomides, biosoomides, niosoomides ja eelkõige bdellosoomides kasutatavate abiainete nomenklatuuri suurendamine; erosioonile alluvates maatrikssüsteemides kasutatavate ainete sünteesimine; väliste tegurite suhtes tundlike hüdrogeelide nomenklatuuri laiendamine; biokeemilise tagasiside tulemusena raviainet vabastavates preparaatides kasutatavate abiainete komplekside (vehiiklite) väljatöötamine; abiained tablettide valmistamiseks otsepressimise teel; abiained tablettide valmistamiseks vormidesse valamise teel. 3. Füüsikaline farmaatsia Füüsikaline farmaatsia tegeleb eelkõige tahkete ainete selliste füüsikaliste karakteristikute uurimisega, mis mõjutavad ravimpreparaadi tootmist, preparaadi kvaliteeti ja selle käitumist organismis. Peamist rõhku pööratakse füüsikaliste tegurite ning farmakokineetiliste karakteristikute omavahelise korrelatsiooni uurimisele, kuid füüsikalistest teguritest sõltub ka ravimpreparaatide valmistamise tehnoloogiline protsess. Füüsikaliste karakteristikute kontrollimise aparatuur on kallis. Euroopa farmakopöa sisaldab lihtsama aparatuuriga määratavate füüsikaliste karakteristikute monograafiaid. Ettevalmistamisel olev EP 5. väljaanne sisaldab tõenäoliselt ka väga komplitseeritud metoodikat ja aparatuuri nõudvaid füüsikaliste karakteristikute monograafiaid (näiteks termogravimeetria, röntgendifraktomeetria, elavhõbeporosimeetria, gaasadsorptsioon jt). Euroopa farmakopöa konventsiooniga liitunud riikide biofarmatseutilisele tööstusele muutub selliste uuringute korraldamine ja ka tulemuste dokumenteerimine kohustuslikuks. Ravimitööstuse vastuseisu tuleb igati mõista. Tänaseks on konsensus saavutatud, tööstuse esindajad on aktsepteerinud ettevalmistamisel olevate monograafiate lisamist Euroopa farmakopöasse. Alanud on ka kolme juhtiva farmakopöa (Jaapani, USA ja Euroopa) kooskõlastamine. Füüsikalise farmaatsia seniste tulemuste kasutamine ravimpreparaatide kvaliteedi paranda- 613

6 miseks haarab seega kogu maailma biofarmaatsiatööstust ning toob kaasa ravimpreparaatide hinna tõusu Aineosakeste suuruse optimeerimine Tahke aine peenusastmest (aineosakeste suurusest) sõltub selle eripindala, sellest efektiivne pindala, viimasest omakorda ravimpreparaadist vabanenud raviaine lahustumise kiirus organismis ehk imendunud aine hulk, seega ka biosaadavus. Spironolaktoon patenteeriti aastal ja kuuekümnendate aastate alguses ilmusid ravimiturule esimesed preparaadid, mille ühekordseks annuseks oli 500 mg. Praegu on selle raviaine terapeutiliseks annuseks 50 mg. Kümnekordne annuse vähenemine saavutati aga vaid aineosakeste suuruse optimeerimisega. See näide kuulub biofarmatseutiliste uuringute klassika valdkonda Polümorfism ja pseudopolümorfism Hinnanguliselt 50% kõikidest ravimpreparaatides kasutatavatest tahketest ainetest omab vähemalt kahte kristallmodifikatsiooni, kusjuures paljud nendest võivad esineda ka amorfses vormis. Farmakodünaamiliselt on nad samaväärsed, füüsikalistelt omadustelt aga erinevad. Ravimpreparaatide valmistamist, stabiilsust ja nende biofarmatseutilist kvaliteeti mõjutavad eelkõige erinev sulamistemperatuur, lahustuvus ja lahustumiskiirus. Amorfne vorm (juhul kui see on olemas) lahustub kiiremini, kuid on ebastabiilne, üks kristallvormidest on termodünaamiliselt stabiilne, kuid selle lahustumiskiirus on ebapiisav. Eriti keeruliseks muutub olukord halvasti lahustuvate ja erinevaid kristallmodifikatsioone omavate ainete kasutamisel. Atsetüülsalitsüülhappe neljast kristallmodifikatsioonist on kahe struktuuri lahustumiskiirus näiteks sedavõrd väike, et peroraalselt manustatuna ei ole nende imendumiseks isegi teoreetilist võimalust. Kaks riboflaviini modifikatsiooni kolmest ei ole võimelised liikuma organismis passiivse transpordi teel. Raviaine rühmadest on polümorfismi silmas pidades kõige keerulisemad sulfoonamiidid, steroidid ja barbituraadid. Peenestamise, granuleerimise, kuivatamise, pressimise jne käigus kristallmodifikatsioon muutub. Abiainete polümorfismi uuringutega ei ole sisuliselt alustatud. Pseudopolümorfism on seotud ainete anhüdraatvormi ja hüdraatvormide erinevate füüsikaliste omadustega, seega ka erineva penetratsioonivõimega. Lisaks nimetatud kahele karakteristikule mõjutavad ravimpreparaatide kvaliteeti ainete ja mõningate ravimpreparaatide (näiteks maatrikstabletid) poorsus, ainete pindpinevus, voolavus, puistekaal ja puistetihedus, pinna laetavus (selle määramiseks puudub reprodutseeritav meetod) jm. Seoses füüsikalise farmaatsia osatähtsuse kasvuga ravimpreparaatide väljatöötamisel on formuleeritud ka kolmas võtmeküsimus: kas ja kuidas mõjutavad ainete füüsikalised omadused ravimpreparaatide kvaliteeti ja uute ravimpreparaatide väljatöötamist. 4. Ravimivorm Ravimivormi asemel kasutatakse ühe enam mõistet DDS (drug delivery system), mis sisuliselt on kõikide farmatseutiliste võtete (koostis, tehnoloogia) kogum, mis peab garanteerima raviaine jõudmise vajalikku toimekohta. Eelisarendatavateks ravimivormideks on olnud ja ilmselt ka jäävad tahked peroraalsed ning oraalsed ravimivormid, transdermaalsed terapeutilised süsteemid ja inhaleeritavad ravimid. Manustamiskohti silmas pidades tuleb mainida pärasoolt (suposiidid asenduvad kapslitega), nina ja suuõõnt (süsteemse toime saavutamiseks). Elegantsete ravimivormide/ ravimpreparaatide väljatöötamise tänaseid suundumusi arvestades on aga tuleviku ravimivormiks implantaat, eriti reguleeritult raviainet vabastavate ravimpreparaatide osas. Lähtudes peroraalsete tahkete ravimivormide klassifikatsioonist, mis põhineb raviaine kiiruse ja koha kindlaksmääramisel ning reguleerimisel, kuuluvad praegu ja ka tulevikus eelisarendatavate preparaatide hulka raviainet modifitseeritult vabastavad preparaadid: toimeainet aktselereeritult, viivitatult, prolongeeritult, pulseerivalt ja ajaliselt reguleeritult 614

7 vabastavad preparaadid. Suurt tähelepanu pööratakse täpselt lokaliseeritud imendumiskohaga (kohtspetsiifiliste) ravimpreparaatide väljatöötamisele. Viimati nimetatud rühma kuuluvate preparaatide arendamisel lähtutakse sellest, kas märklauaks on rakk (patoloogiline rakk) või organismi teatud osa, näiteks jämesool. Just jämesooles raviainet vabastavat ja sealt imenduvat raviainet sisaldavate preparaatide väljatöötamine on üheks konkreetseks tulevikusuunaks, kuna praegu on jõutud mudelpreparaatide optimeerimiseni. Miks just jämesool (täpsemalt käärsool)? Mitmete haiguste (Crohni tõbi, ärritunud soole sündroom, haavandiline jämesoolepõletik) raviks on vajalik paikse toime saavutamine jämesooles. Kuna ensüümide aktiivsus jämesooles on väike, on peroraalselt manustatud proteiinide ja peptiidide võimalikuks imendumiskohaks seedetraktis jämesool. Aine füsikokeemilistest omadustest tulenevalt (pka väärtusest näiteks) võib just jämesool olla ainsaks mõeldavaks imendumise kohaks seedetraktis jämesoolest imendumine võib olla lahenduseks näiteks insuliini peroraalsel manustamisel. Selliste preparaatide valmistamine on seotud kahe probleemiga: esiteks peab raviaine muutumatul kujul jõudma jämesoolde (see on tahke ravimivormi katmisega kergemini lahendatav, kuigi valdav osa nn enterokatteid lubab ravimpreparaadil disintegreeruda juba peensooles); teiseks peab jämesoolde jõudnud preparaadist raviaine väga kiiresti vabanema ja ka kiiresti imenduma, sest aine püsib seal lühikest aega. Koostöös Helsingi Ülikooliga on farmaatsia instituudis välja töötatud mudelpreparaadid erinevate füsikokeemiliste omadustega mudelainete baasil, millest raviaine vabanemise kiirust reguleeritakse sobivat mikromiljööd tagavate abiainetega (10, 11). Kronobioloogiast ja kronofarmakokineetikast on välja arenenud kronobiofarmaatsia, mis ravimivormide/ravimpreparaatide väljatöötamist ning arengut silmas pidades tegeleb ajaliselt reguleeritud vabanemisega preparaatidega. Tegemist on preparaatidega, mille käitumine organismis arvestab oluliste füsioloogiliste funktsioonide ja haiguste päevarütmiga. Välja on töötatud mudelpreparaat, milles sisalduva raviaine maksimaalne kontsentratsioon veres saavutatakse tunnil pärast manustamist, seega suudaks organismis olev raviaine vastu seista varajastel hommikutundidel ägenevatele haigusprotsessidele. Raviainetega, mis oma keemiliselt kuuluvuselt on halvasti lahustuvad nõrgad happed, on saavutatud ka bimodaalne vabanemine (12, 13). Raviainet aktselereeritult vabastavate peroraalsete/oraalsete preparaatide (preparaadid, millest 80% raviainest vabaneb ühe minuti jooksul) väljatöötamise eelduseks on nn superdisintegrantide olemasolu. Loodud on ka nn elegantsete ravimivormide klassifikatsioon (14), mille lähtepunkt on raviaine reguleeritud vabanemine. Reguleeritud saab/saaks see olla erinevatest polümeeridest koosneva membraani, mingi aktiveerija (see võib asuda ka väljaspool ravimpreparaati) või organismis toimuvate biokeemiliste reaktsioonide poolt. Kiiret arengut lähitulevikus ennustatakse niisuguste ravimpreparaatide väljatöötamisel, millest raviaine vabanemine on reguleeritud DDSis ravimivormis toimuvate füüsikaliste või keemiliste protsesside poolt. Neist esimese rühma alajaotus oleks järgmine: osmootse rõhu poolt aktiveeritud DDS osmootne pump kui ravimivorm on praegu olemas; hüdrodünaamilise rõhu poolt aktiveeritud DDS; gaasi/auru rõhu poolt aktiveeritud DDS; mehhaaniliselt aktiveeritud DDS; magnetiliselt aktiveeritud DDS; sonoforeetiliselt aktiveeritud DDS; iontoforeetiliselt aktiveeritud DDS; hüdratatsiooni poolt aktiveeritud DDS. Keemilistest protsessidest, mis reguleeriksid raviaine vabanemist, tuleksid kõne alla ph muutus ja hüdrolüüs. Biokeemiliste protsesside osalust raviaine vabanemise reguleerimisel on seni üritatud kasutada insuliini DDSide väljatöötamisel. Konkanavalliini baasil loodud preparaat (implantaat) on ka olemas. Kirjeldatud on ka nn tulevikuravimit, mis põhimõtteliselt oleks järgmine: reservuaari, milles on kas 615

8 tahke või vedel raviaine, lahus või dispersioon, ümbritseb polümeeridest (tõenäoliselt paljudest erinevatest polümeeridest) membraan või membraanid. Membraanil on kaks sensorit, millest üks reageerib füüsikalistele või keemilistele protsessidele ning teine organismis toimuvatele biokeemilistele reaktsioonidele. Membraanil asub ka selline funktsionaalne rühm, mis on afiinne konkreetsete patoloogiliste rakkude suhtes (seega oleks tegemist kohtspetsiifilise preparaadiga). Preparaat peaks sisaldama enhancer-ainet ning vabanenud raviaine peaks üles leidma ka kandja molekuli. Sellist ravimpreparaati veel ei ole. 5. Tehnoloogilised võtted Farmatseutilise tehnoloogia lähituleviku arengut puudutatavad märksõnad on krüodehüdratatsiooni laiem kasutamine, tahke ravimivormi katmise tehnoloogia täiustamine ja uute võtete juurutamine (näiteks katmine pressimise teel), tablettide valmistamine vormidesse valamise teel. Tulevikutehnoloogiaks biofarmatseutilises tööstuses saab kindlasti nanotehnoloogia. Areng nimetatud valdkondades võib aga kaasa tuua nn superbiosaadavusega seotud probleeme. Kirjandus 1. Encouraging pharmaceutical R D in developing countries. IFPMA; Sykes RB. New Medicines, the Practice of Medicine and Public Policy. London: Lewis G. Pivotal times for pharma. Scrip Magazine; 2002: October. 4. Investigation of bioavailability and bioequivalence, CPMP/EWP/QWP. London: Albert A. Chemical aspects of selective toxicity. Nature 1958;182: Lepist EI, Ostergaard J, Fredholt K, Lennernäs H, Friis GJ. Stability and perfusion studies of Desmopressin (ddavp) and prodrugs inthe rat jejunum. Exp Toxicol Pathol 1999;51: Steffansen B, Lepist EI, Taub M, Larsen B, Frokjaer S, Lennernäs H. Intestinal metabolism of Asp(Obzl)-Ala a model prodrug with affinity for oligopeptide transporter. Eur J Pharm Sci 1999;8: Lepist EI, Kusk T, Larsen DH, Andersen D, Frokjaer S, Taub M, Veski P et al Stability and in vitro metabolism of peptide model prodrugs with affinity for the oligipeptide transporter. Eur J Pharm Sci 2000;11: Handbook of Pharmaceutical Excipients. Pharmaceutical Press; Nykänen P, Krogars K, Säkkinen M, Heinämäki J, Jürjenson H, Veski P, Marvola M. Organic acids as excipients in matrix granules for colon-specific delivery. Int J Pharm 1999;184,: Nykänen P, Lempää S, Aaltonen ML, Jürjenson H, Veski P, Marvola M. Citric acid as excipient in multiple-unit enteric-coated tablets for targeting drugs on the colon. Int J Pharm 2000;229: Halsas M, Ervasti P, Veski P, Jürjenson H, Marvola M. Biopharmaceutical evaluation of time-controlled presscoated tablets containing polymers to adjust drug release. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1998;23: Halsas M, Penttinen T, Veski P, Jürjenson H, Marvola M. Time-controlled release pseudoephedrine tablets: bioavailability and in vitro/in vivo correlations. Die Pharmazie 2001;56: Chien YW. Novel Drug Delivery Systems. New York- Basel: Marcel Dekker Inc;

EMA_2011_ _ET_TRA

EMA_2011_ _ET_TRA II LISA Euroopa Ravimiameti esitatud teaduslikud järeldused ning positiivse arvamuse alused 1 Teaduslikud järeldused Docetaxel Teva Genrics ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Nizoral, 2% kreem 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gramm kreemi sisaldab 20 mg ketokonasooli. INN. Ketoconazolum Abiainete täielik loetelu

Rohkem

Traneksaam_ortopeedias

Traneksaam_ortopeedias Traneksaamhape kasutamine Juri Karjagin Tartu Ülikool Tartu Ülikooli Kliinikum Plaan Fibrinolüüsist Traneksaamhape farmakoloogiast Traneksaamhape uuringud Plaaniline kirurgia Erakorraline trauma Toopiline

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Duphalac Fruit 667 mg/ml, suukaudne lahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Duphalac Fruit suukaudne lahus sisaldab 667 mg laktuloosi 1 ml

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Terbinafin-ratiopharm, 10 mg/g kreem 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g kreemi sisaldab 10 mg terbinafiinvesinikkloriidi. INN. Terbinafinum

Rohkem

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist patsiendile, lugege palun hoolikalt ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui

Rohkem

Slide 1

Slide 1 Hiiumaa Mesinike Seltsing Mesilasperede talvitumine, soojusrežiim ja ainevahetus talvel Uku Pihlak Tänast üritust toetab Euroopa Liit Eesti Mesindusprogrammi raames Täna räägime: Natuke füüsikast ja keemiast

Rohkem

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht on esildismenetluse tulemus. Vastavalt vajadusele

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid Beetahistiindivesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile

Rohkem

Non-pharmacological treatment

Non-pharmacological treatment Siinusrütmi säilitava ravimi valik Kliiniline küsimus Kas siinusrütmi säilitavaks raviks tuleks eelistada mõnd konkreetset ravimirühma/ravimit: BBL vs Ic vs III? Olulised tulemusnäitajad Surm, ajuinfarkt,

Rohkem

Slide 1

Slide 1 Taimed ja sünteetiline bioloogia Hannes Kollist Plant Signal Research Group www.ut.ee/plants University of Tartu, Estonia 1. TAIMEDE roll globaalsete probleemide lahendamisel 2. Taimsete signaalide uurimisrühm

Rohkem

TAI_meta_99x148_EST.indd

TAI_meta_99x148_EST.indd METADOONASENDUSRAVI Narkootikumide süstimine seab Sind ohtu nakatuda HI- või hepatiidiviirusega, haigestuda südamehaigustesse (nt endokardiit) või põdeda muid haigusi. Kuna narkootikumide süstimine on

Rohkem

Lasteendokrinoloogia aktuaalsed küsimused

Lasteendokrinoloogia aktuaalsed küsimused Haigusjuht nooruki androloogiast lasteendokrinoloogi pilgu läbi Aleksandr Peet SA TÜK Lastekliinik aleksandr.peet@kliinikum.ee Neuroloogi jälgimisel vanuseni 13 a. Esmakordselt visiidil vanuses 7a Elu

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sodium Bicarbonate Braun 8,4%, infusioonilahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1000 ml lahust sisaldab: naatriumbikarbonaati 84,0 g Elektrolüütide

Rohkem

IX klass

IX klass Keemia IX klassile Näidistöökava Õpik (Õ): Lembi Tamm, Heiki Timotheus Keemia õpik IX klassile, Avita, 2013 Töövihik (TV): Kontrolltööd (KT): Lembi Tamm, Eevi Viirsalu Keemia töövihik IX klassile I osa,

Rohkem

EVS standardi alusfail

EVS standardi alusfail EESTI STANDARD PÕLEVKIVI Niiskuse määramine Oil shale Determination of moisture EESTI STANDARDI EESSÕNA See Eesti standard on standardi EVS 668:1996 uustöötlus; jõustunud sellekohase teate avaldamisega

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: informatsioon kasutajale Duphalac 667 mg/ml suukaudne lahus Lactulosum Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Võtke seda ravimit alati täpselt

Rohkem

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp:

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp: Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: 01.06.2002 Redaktsiooni kehtivuse lõpp: 22.06.2002 Avaldamismärge: RT I 2000, 49, 314 Meditsiinilisel

Rohkem

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS I lisa Teaduslikud järeldused ja müügilubade tingimuste muutmise alused 1 Teaduslikud järeldused Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet propofooli perioodiliste ohutusaruannete

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE (käsimüügiravim*) IMODIUM, 2 mg kõvakapslid Loperamiidvesinikkloriid Lugege infolehte hoolikalt, sest siin on teile vajalikku teavet. Ehkki seda ravimit on võimalik

Rohkem

Microsoft PowerPoint - ainevahetus.ppt [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - ainevahetus.ppt [Compatibility Mode] Triin Marandi Tartu Forseliuse Gümnaasium EHK METABOLISM organismis toimuvad omavahel ja keskkonnaga seotud keemiliste reaktsioonide kogum erinevad orgaanilised ained väliskeskkonnast sünteesivad ise kehaomased

Rohkem

HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg A

HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg A HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg AIDS-i Ennetuskeskus HIV-nakkuse olukorra analüüs. Ohustatud

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS OMNIC TOCAS, 0,4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks toimeainet prolongeeritult vabastav

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Voltaren Emulgel 11,6 mg/g (1.16%) geel 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g Voltaren Emulgel i sisaldab 11,6 mg diklofenakdietüülamiini,

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lamisil Uno, 1% nahalahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 gramm nahalahust sisaldab 10 mg terbinafiini (vesinikkloriidina). INN. Terbinafinum

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS Parofor, 140 mg/ml lahus joogivees, piimas või piimaasendajas manustamiseks sigadele ja vatsaseede eelsel perioodil vasikatele 2. KVALITATIIVNE JA

Rohkem

4. KIRURGIA Üliõpilase andmed. Need väljad täidab üliõpilane Praktikatsükli sooritamise aeg Kirurgia praktikatsükkel Ees- ja perekonnanimi Matriklinum

4. KIRURGIA Üliõpilase andmed. Need väljad täidab üliõpilane Praktikatsükli sooritamise aeg Kirurgia praktikatsükkel Ees- ja perekonnanimi Matriklinum 4. KIRURGIA Üliõpilase andmed. Need väljad täidab üliõpilane Praktikatsükli sooritamise aeg Kirurgia praktikatsükkel Ees- ja perekonnanimi Matriklinumber E-posti aadress Telefoninumber Praktikatsükli läbimine.

Rohkem

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE ILVE-TEISI REMMEL JUHATAJA OÜ KODUÕDE KODUÕENDUS (HOME NURSING CARE) - KVALIFITSEERITUD ÕENDUSTEENUS, MIDA OSUTATAKSE ÄGEDA HAIGUSE PARANEMISPERIOODIS OLEVA, KROONILIST HAIGUST

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Peep_Veski [Read-Only]

Microsoft PowerPoint - Peep_Veski [Read-Only] PV1 KAS PROVIISORIÕPE VASTAB EESTI FARMAATSIA VAJADUSTELE? PEEP VESKI Professor Tartu, 2008 Slide 1 PV1 Peep Veski; 18.09.2007 EI RÄÄGI Proviisorist kui tervishoiutöötajast Proviisorikutsest Kutseregistrist

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Diltiazem Lannacher 90 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Diltiaseem Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Tootmine_ja_tootlikkus

Tootmine_ja_tootlikkus TOOTMINE JA TOOTLIKKUS Juhan Lehepuu Leiame vastused küsimustele: Mis on sisemajanduse koguprodukt ja kuidas seda mõõdetakse? Kuidas mõjutavad sisemajanduse koguprodukti muutused elatustaset? Miks sõltub

Rohkem

(Microsoft Word - \334levaade erakondade finantsseisust docx)

(Microsoft Word - \334levaade erakondade finantsseisust docx) Ülevaade erakondade finantsmajanduslikust olukorrast seisuga 31.12.2010 Ülevaate eesmärgiks on kirjeldada erakondade rahalist seisu, mis annab informatsiooni nende tugevusest või nõrkusest, mis omakorda

Rohkem

Microsoft PowerPoint - A.Tikerberi.ppt

Microsoft PowerPoint - A.Tikerberi.ppt Lokaalanesteetikute süsteemne toksilisus Artur Tikkerberi ITKH LA toimemehhanism ph 7,1 Rakk Ainult ioniseeritud LA mõjub ioonkanalile Ainult mitteioniseeritud LA läbib raku membraani ph 7,4 Lubatud LA-te

Rohkem

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös.

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Moonika Ints, Jelena Vill Tallinna Tööstushariduskeskus Õpiväljund Tunneb tekstiilkiudude liike, omadusi ja struktuuritüüpe ning tekstiilmaterjalide tootmisprotsessi.

Rohkem

Tallinna Südalinna Kool Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Õppesisu Süsinik

Tallinna Südalinna Kool Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Õppesisu Süsinik Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Süsiniku aatomi olekud molekulis. Süsinikuühendite nimetamise põhimõtted. Erinevad molekuli

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS OxyContin 10 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid OxyContin 20 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid OxyContin 40 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Benfogamma, 50 mg kaetud tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks kaetud tablett sisaldab 50 mg benfotiamiini (rasvlahustuv vitamiin

Rohkem

No Slide Title

No Slide Title Eutanaasia. Arsti pilk Katrin Elmet katrin.elmet@kliinikum.ee 24. november 2010 Eutanaasia surma saabumise Aktiivne eutanaasia Passiivne eutanaasia kiirendamine Soovitud (voluntary) Soovimatu (non-voluntary)

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Pangrol 25000, gastroresistentsed kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Pangrol 25000 üks gastroresistentne kapsel sisaldab toimeainena

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Kindlustuskelmus [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - Kindlustuskelmus [Compatibility Mode] Olavi-Jüri Luik Vandeadvokaat Advokaadibüroo LEXTAL 21.veebruar 2014 i iseloomustab Robin Hood ilik käitumine kindlustus on rikas ja temalt raha võtmine ei ole kuritegu. Näiteks näitavad Saksamaal ja USA-s

Rohkem

Microsoft Word - DEVE_PA_2012_492570_ET.doc

Microsoft Word - DEVE_PA_2012_492570_ET.doc EUROOPA PARLAMENT 2009 2014 Arengukomisjon 2011/0177(APP) 2.7.2012 ARVAMUSE PROJEKT Esitaja: arengukomisjon Saaja: eelarvekomisjon Ettepanek võtta vastu nõukogu määrus, millega määratakse kindlaks mitmeaastane

Rohkem

Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri

Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri 06.02.2015. käskkirjaga nr 18 Sotsiaalministeeriumi osakondade

Rohkem

Sotsiaalministri 17. septembri a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja

Sotsiaalministri 17. septembri a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja Sotsiaalministri 17. septembri 2008. a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja kord Lisa 2 Statsionaarse epikriisi andmekoosseis

Rohkem

Welcome to the Nordic Festival 2011

Welcome to the Nordic Festival 2011 Lupjamine eile, täna, homme 2016 Valli Loide vanemteadur Muldade lupjamise ajaloost Eestis on muldade lupjamisega tegeletud Lääne-Euroopa eeskujul juba alates 1814 aastast von Sieversi poolt Morna ja Heimtali

Rohkem

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu (vllv) on mitmekesine 1 Valu on kõige sagedasem sümptom, mida seostatakse vähkkasvajaga või selle raviga. 2 Enamikul vähipatsientidest esineb

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Tablett sisaldab 8, 16 või 24 mg beetahistiindivesinikkloriidi.

Rohkem

A Peet Üldiseid fakte diabeedi tekkemehhanismide kohta \(sealhulgas lühiülevaade

A Peet Üldiseid fakte diabeedi tekkemehhanismide kohta \(sealhulgas lühiülevaade Suhkurtõve esinemissagedus lastel Diabeedi tekkepõhjused Aleksandr Peet SA TÜK Lastekliinik Suhkruhaiguse tüübid 1. tüüpi suhkruhaigus (T1D) Eestis 99,9% juhtudest kõhunääre ei tooda insuliini 2. tüüpi

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Kliiniliste auditite kogemused [Read-Only] [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - Kliiniliste auditite kogemused [Read-Only] [Compatibility Mode] Anneli Rätsep TÜ Peremeditsiini õppetool vanemteadur 25.04.2013 Alates 2002. aastast "Haigete ravi pikkuse põhjendatus sisehaiguste profiiliga osakondades 3-5 auditit aastas Müokardiinfarkti haige käsitlus

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE Arcoxia, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia,

Rohkem

Metoodika kirjeldus 2015

Metoodika kirjeldus 2015 Metoodika kirjeldus 2016 Tervishoiutöötajatele ja -organisatsioonidele tasude maksmise avalikustamise aruande lisadokument Takeda Pharma AS Väljaandmise kuupäev: 01.06.2017 Metoodika kirjeldus 2016 1.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lercanidipine Actavis 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid Lercanidipine Actavis 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE

Rohkem

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation LEOSTUMINE Transpiratsioon Leostumine Evaporatsioon Eestis on sademete hulk aastas umbes 1,5 korda aurumisest suurem. Keskmiselt on meil sademeid 550-800 mm ja aurub 320-440 mm aastas (. Maastik) Seniste

Rohkem

Keemia koolieksami näidistöö

Keemia koolieksami näidistöö PÕLVA ÜHISGÜMNAASIUMI KEEMIA KOOLIEKSAM Keemia koolieksami läbiviimise eesmärgiks on kontrollida gümnaasiumilõpetaja keemiaalaste teadmiste ja oskuste taset kehtiva ainekava ulatuses järgmistes valdkondades:

Rohkem

(10. kl. I kursus, Teisendamine, kiirusega, kesk.kiirusega \374lesanded)

(10. kl. I kursus, Teisendamine, kiirusega, kesk.kiirusega  \374lesanded) TEISENDAMINE Koostanud: Janno Puks 1. Massiühikute teisendamine Eesmärk: vajalik osata teisendada tonne, kilogramme, gramme ja milligramme. Teisenda antud massiühikud etteantud ühikusse: a) 0,25 t = kg

Rohkem

Söömishäired lastel ja noortel

Söömishäired lastel ja noortel Söömishäired lastel ja noortel Ere Vasli Lastepsühhiaater SA Tallinna Lastehaigla/ Laste Vaimse Tervise Keskus 24.aprill 2014.a. Söömishäired laste ja noortel Terve ja patoloogiline söömiskäitumine Söömishäired

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Octenisept 1 mg/ 20 mg/ml, nahalahus Oktenidiindivesinikkloriid Fenoksüetanool Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

FIDE reitingumäärus 1. juuli 2014 Kuremaa, Marek Kolk

FIDE reitingumäärus 1. juuli 2014 Kuremaa, Marek Kolk FIDE reitingumäärus 1. juuli 2014 Kuremaa, 2014. Marek Kolk Artikkel 0. Sissejuhatus Artikkel 0.2 (uus) Millal läheb partii FIDE reitinguarvestusse? Reitinguarvestusse minev turniir tuleb ette registreerida

Rohkem

Microsoft Word - Norvir ET clean.doc

Microsoft Word - Norvir ET clean.doc LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Norvir, 80 mg/ml peroraalne lahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Norvir peroraalne lahus sisaldab 80 mg/ml ritonaviiri. Abiained

Rohkem

VKE definitsioon

VKE definitsioon Väike- ja keskmise suurusega ettevõtete (VKE) definitsioon vastavalt Euroopa Komisjoni määruse 364/2004/EÜ Lisa 1-le. 1. Esiteks tuleb välja selgitada, kas tegemist on ettevõttega. Kõige pealt on VKE-na

Rohkem

AASTAARUANNE

AASTAARUANNE 2014. 2018. aasta statistikatööde loetelu kinnitamisel juunis 2014 andis Vabariigi Valitsus Statistikaametile ja Rahandusle korralduse (valitsuse istungi protokolliline otsus) vaadata koostöös dega üle

Rohkem

PowerPointi esitlus

PowerPointi esitlus Konverents Terve iga hinna eest, 07.03.2013 Tervis ja haigus muutuvas maailmas Andres Soosaar Mis on meditsiin? Meditsiin on pikka aega olnud ruum, mille koordinaattelgedeks on tervise-haiguse eristus

Rohkem

raamat5_2013.pdf

raamat5_2013.pdf Peatükk 5 Prognoosiintervall ja Usaldusintervall 5.1 Prognoosiintervall Unustame hetkeks populatsiooni parameetrite hindamise ja pöördume tagasi üksikvaatluste juurde. On raske ennustada, milline on huvipakkuva

Rohkem

SUUNISED, MIS KÄSITLEVAD SELLISEID TESTE, LÄBIVAATAMISI VÕI TEGEVUSI, MIS VÕIVAD VIIA TOETUSMEETMETE RAKENDAMISENI EBA/GL/2014/ september 2014 S

SUUNISED, MIS KÄSITLEVAD SELLISEID TESTE, LÄBIVAATAMISI VÕI TEGEVUSI, MIS VÕIVAD VIIA TOETUSMEETMETE RAKENDAMISENI EBA/GL/2014/ september 2014 S EBA/GL/2014/09 22. september 2014 Suunised, mis käsitlevad selliseid teste, läbivaatamisi või tegevusi, mis võivad viia pankade finantsseisundi taastamise ja kriisilahenduse direktiivi artikli 32 lõike

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Memantine Grindeks, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Bondenza, INN-ibandronic acid

Bondenza, INN-ibandronic acid I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Bondenza, 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Keskkonnamoju_rus.ppt

Microsoft PowerPoint - Keskkonnamoju_rus.ppt Keskkonnakonverents 07.01.2011 Keskkonnamõju hindamine ja keskkonnamõju strateegiline hindamine on avalik protsess kuidas osaleda? Elar Põldvere (keskkonnaekspert, Alkranel OÜ) Kõik, mis me õpime täna,

Rohkem

Microsoft PowerPoint - TEUK ettekanne pptx

Microsoft PowerPoint - TEUK ettekanne pptx Hinnanguliselt on võimalik rajada kaugkütte baasil koostootmisjaamu võimsusega 2...3 MW Viljandis, Kuressaares, Võrus, Haapsalus, Paides, Rakveres, Valgas, Jõgeval, Tartuskokku ca 20 MW Tööstusettevõtete

Rohkem

Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 6. november /17 OJ CRP1 37 ESIALGNE PÄEVAKORD ALALISTE ESINDAJATE KOMITEE (COREPER I) Justus Lipsiuse hoone,

Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 6. november /17 OJ CRP1 37 ESIALGNE PÄEVAKORD ALALISTE ESINDAJATE KOMITEE (COREPER I) Justus Lipsiuse hoone, Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 6. november 2017 13939/17 OJ CRP1 37 ESIALGNE PÄEVAKORD ALALISTE ESINDAJATE KOMITEE (COREPER I) Justus Lipsiuse hoone, Brüssel 8. ja 10. november 2017 (10.00, 11.30) KOLMAPÄEV,

Rohkem

(Microsoft Word - ÜP küsimustiku kokkuvõte kevad 2019)

(Microsoft Word - ÜP küsimustiku kokkuvõte kevad 2019) Ümbrikupalkade küsimustiku kokkuvõte Ülevaade on koostatud alates 2017. aasta kevadest korraldatud küsitluste põhjal, võimalusel on võrdlusesse lisatud ka 2016. aasta küsitluse tulemused, kui vastava aasta

Rohkem

Abiarstide tagasiside 2016 Küsimustikule vastas 137 tudengit, kellest 81 (60%) olid V kursuse ning 56 (40%) VI kursuse tudengid. Abiarstina olid vasta

Abiarstide tagasiside 2016 Küsimustikule vastas 137 tudengit, kellest 81 (60%) olid V kursuse ning 56 (40%) VI kursuse tudengid. Abiarstina olid vasta Abiarstide tagasiside 2016 Küsimustikule vastas 137 tudengit, kellest 81 (60%) olid V kursuse ning 56 (40%) VI kursuse tudengid. Abiarstina olid vastanutest töötanud 87 tudengit ehk 64%, kellest 79 (91%)

Rohkem

FOSAVANCE, INN-alendronic acid as alendronate sodium trihydrate/colecalciferol

FOSAVANCE, INN-alendronic acid as alendronate sodium trihydrate/colecalciferol I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS FOSAVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid FOSAVANCE 70 mg/5600 RÜ tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS FOSAVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

Rohkem

AJOVY, INN-fremanezumab

AJOVY, INN-fremanezumab I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest

Rohkem

Tromboos ja kuidas selle vastu võidelda

Tromboos ja  kuidas selle vastu võidelda Kasvaja Rasedus Geneetiline soodumus jne Endoteeli düsfunktsioon (trauma, ateroom) Op ravi Kateetrid, punktsioonid Rudolph Carl Virchow 1821 1902 Staas Immobilistatsioon Laienenud veenid Kasvaja Ülekaal

Rohkem

Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 6. Loeng

Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 6. Loeng Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 5. Loeng Anne Villems ATI Loengu plaan Sõltuvuste pere Relatsiooni dekompositsioon Kadudeta ühendi omadus Sõltuvuste pere säilitamine Kui jõuame, siis ka normaalkujud

Rohkem

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine Veini kääritamine Martin Sööt Käärimisprotsessi mõjutavad tegurid Temperatuur ja selle mõju veini kvaliteedile: Käärimine on eksotermiline protsess ja seetõttu eraldub käärimisel soojusenergiat punased

Rohkem

BYETTA,INN-exenatide

BYETTA,INN-exenatide I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Byetta, 5 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis Byetta, 10 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga annus

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Dopmin 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Dopamiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles,

Rohkem

ITK ettekande põhi

ITK ettekande põhi Kodade virvendusarütmia antitrombootiline ravi Heli Kaljusaar 2009 NB! Loeng on autori omand ja kaitstud autoriõiguse seadusega. Loengut võite kasutada isiklikukeks vajadusteks. Loengu reprodutseerimisel

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Nitresan 20 mg, tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 tablett sisaldab 20 mg nitrendipiini. INN. Nitrendipinum Abiained: üks tablett

Rohkem

Microsoft PowerPoint - TallinnLV ppt4.ppt

Microsoft PowerPoint - TallinnLV ppt4.ppt Pneumokokknakkuse esinemine ja immuunprofülaktika Eestis Tervisekaitseinspektsioon Streptococcus pneumoniae avastatud 1881. aastal (dr.george Miller Sternberg ning keemik ja mikrobioloog Louis Pasteur)

Rohkem

ITI Loogika arvutiteaduses

ITI Loogika arvutiteaduses Predikaatloogika Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem

Rohkem

Väljaandja: Keskkonnaminister Akti liik: määrus Teksti liik: terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp:

Väljaandja: Keskkonnaminister Akti liik: määrus Teksti liik: terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp: Väljaandja: Keskkonnaminister Akti liik: määrus Teksti liik: terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: 0.02.2009 Redaktsiooni kehtivuse lõpp: 3.0.206 Avaldamismärge: Kiirgustegevuses tekkinud radioaktiivsete

Rohkem

Trimetazidine_AnnexI-IV_et

Trimetazidine_AnnexI-IV_et II LISA Teaduslikud järeldused ning müügiloa tingimuste muutmise alused 25/42 Teaduslikud järeldused Trimetasidiini sisaldavate ravimite (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte Trimetasidiin on metaboolne

Rohkem

Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 15. juuni 2015 (OR. en) 9236/15 MÄRKUS Saatja: Saaja: Nõukogu peasekretariaat Alaliste esindajate komitee / nõukogu UEM

Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 15. juuni 2015 (OR. en) 9236/15 MÄRKUS Saatja: Saaja: Nõukogu peasekretariaat Alaliste esindajate komitee / nõukogu UEM Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 15. juuni 2015 (OR. en) 9236/15 MÄRKUS Saatja: Saaja: Nõukogu peasekretariaat Alaliste esindajate komitee / nõukogu UEM 179 ECOFIN 384 SOC 346 COMP 257 ENV 339 EDUC 165 RECH

Rohkem

TELLIJAD Riigikantselei Eesti Arengufond Majandus- ja Kommunikatsiooniministeerium KOOSTAJAD Olavi Grünvald / Finantsakadeemia OÜ Aivo Lokk / Väärtusi

TELLIJAD Riigikantselei Eesti Arengufond Majandus- ja Kommunikatsiooniministeerium KOOSTAJAD Olavi Grünvald / Finantsakadeemia OÜ Aivo Lokk / Väärtusi TELLIJAD Riigikantselei Eesti Arengufond Majandus- ja Kommunikatsiooniministeerium KOOSTAJAD Olavi Grünvald / Finantsakadeemia OÜ Aivo Lokk / Väärtusinsener OÜ Tallinnas 14.04.2014 Uuring Energiamajanduse

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cerucal, 10 mg tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 tablett sisaldab 10,54 mg metoklopramiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab

Rohkem

HÜPER IGM SÜNDROOM Publikatsioon oli võimalik tänu CSL Behring üldisele koolitusgrantile

HÜPER IGM SÜNDROOM Publikatsioon oli võimalik tänu CSL Behring üldisele koolitusgrantile HÜPER IGM SÜNDROOM Publikatsioon oli võimalik tänu CSL Behring üldisele koolitusgrantile HÜPER IGM SÜNDROOM See brosüür on ette nähtud patsientidele ja nende perekondadele ja ei asenda kliinilise immunoloogi

Rohkem

Tobramycin Art 29(4)

Tobramycin Art 29(4) II lisa Teaduslikud järeldused ja positiivse arvamuse alused 3 Teaduslikud järeldused Tobramycin VVB ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte Sissejuhatus UAB VVB esitas 2. mail

Rohkem

Efexor and associated names, INN-venlafaxine

Efexor and associated names, INN-venlafaxine LISA I RAVIMI NIMETUSTE, RAVIMVORMI, TUGEVUSTE, MANUSTAMISVIISI, MÜÜGILOA HOIDJATE LOETELU LIIKMESRIIKIDES 1 Liikmesriik Müügiloa hoidja Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamisviis Austria

Rohkem

Matemaatiline analüüs IV 1 3. Mitme muutuja funktsioonide diferentseerimine 1. Mitme muutuja funktsiooni osatuletised Üleminekul ühe muutuja funktsioo

Matemaatiline analüüs IV 1 3. Mitme muutuja funktsioonide diferentseerimine 1. Mitme muutuja funktsiooni osatuletised Üleminekul ühe muutuja funktsioo Matemaatiline analüüs IV 1 3. Mitme muutuja funktsioonide diferentseerimine 1. Mitme muutuja funktsiooni osatuletised Üleminekul üe muutuja funktsioonidelt m muutuja funktsioonidele, kus m, 3,..., kerkib

Rohkem

_JAN_EMEA_PATIENT CLL GUIDE_AW0_17 EST A5.indd

_JAN_EMEA_PATIENT CLL GUIDE_AW0_17 EST A5.indd KLL Juhend patsiendile Krooniline lümfotsüütleukeemia Janssen Pharmaceutica NV. 2017 PHEE/IBR/0917/0002 Sissejuhatus Mis on KLL? Tõenäoliselt on ehmatav kuulda esmakordselt oma diagnoosi krooniline lümfotsüütleukeemia

Rohkem

Protionamiid

Protionamiid PAKENDI INFOLEHT ON KOOSTATUD TOIMEAINEPÕHISELT Pakendi infoleht: teave kasutajale Protionamiid, 250mg, tablett Ravimil ei ole Eesti Vabariigis müügiluba ning seda võib kasutada üksnes arsti soovitusel.

Rohkem

Sildenafil-ratiopharm, INN-sildenafil

Sildenafil-ratiopharm, INN-sildenafil I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sildenafil ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sildenafil ratiopharm 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sildenafil ratiopharm

Rohkem

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Majandusarengud maailmas lähiaastatel Ülo Kaasik Eesti Panga asepresident Maailma majandusaktiivsus on vähenenud Probleemid on tööstuses, kus eksporditellimused on jätkuvalt vähenemas Majanduskasv püsib

Rohkem

6

6 TALLINNA ÕISMÄE GÜMNAASIUMI ÕPPESUUNDADE KIRJELDUSED JA NENDE TUNNIJAOTUSPLAAN GÜMNAASIUMIS Õppesuundade kirjeldused Kool on valikkursustest kujundanud õppesuunad, võimaldades õppe kolmes õppesuunas. Gümnaasiumi

Rohkem

Eetika kui tulevikuvaluuta tarbimiskeskkonnas!? Dr. Mari Kooskora Dotsent, EBS Ärieetikakeskuse juhataja Pilt: Mari Kooskora Sügis

Eetika kui tulevikuvaluuta tarbimiskeskkonnas!? Dr. Mari Kooskora Dotsent, EBS Ärieetikakeskuse juhataja Pilt:   Mari Kooskora Sügis Eetika kui tulevikuvaluuta tarbimiskeskkonnas!? Dr. Mari Kooskora Dotsent, EBS Ärieetikakeskuse juhataja Pilt: www.aaii.com Mari Kooskora Sügis 2013 1 Pisut taustast (EPL, H. Mets, nov 2005) Mari Kooskora

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE (retseptiravim)* 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS FLIXONASE AQUEOUS NASAL SPRAY 50 MCG, 50 mikrogrammi ninasprei, suspensioon. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Ninasprei sisaldab

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Loodusteaduslik uurimismeetod.ppt

Microsoft PowerPoint - Loodusteaduslik uurimismeetod.ppt Bioloogia Loodusteaduslik uurimismeetod Tiina Kapten Bioloogia Teadus, mis uurib elu. bios - elu logos - teadmised Algselt võib rääkida kolmest teadusharust: Botaanika Teadus taimedest Zooloogia Teadus

Rohkem

DIACOMIT, INN-stiripentol

DIACOMIT, INN-stiripentol LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Diacomit 250 mg kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks kapsel sisaldab 250 mg stiripentooli. Teadaolevat toimet omav abiaine

Rohkem