ALFA-2-DELTA-LIGAND ALUMISTE KUSETEEDE SÜMPTOMITE RAVIS

Suurus: px
Alustada lehe näitamist:

Download "ALFA-2-DELTA-LIGAND ALUMISTE KUSETEEDE SÜMPTOMITE RAVIS"

Väljavõte

1

2 ALFA-2-DELTA-LIGAND ALUMISTE KUSETEEDE SÜMPTOMITE RAVIS Käesolev leiutis käsitleb alfa-2-delta-ligandide ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavate derivaatide uut kasutamist. Täpsemalt käsitleb leiutis gabapentiini ja pregabaliini uut kasutamist. Alumiste kuseteede sümptomid (lower urinary tract symptoms, LUTS) hõlmavad kolme sümptomite rühma ärritavaid, obstruktiivseid ja urineerimisjärgseid sümptomeid. Ärritavad sümptomid hõlmavad urineerimistungi, sagedast urineerimist ja nüktuuriat, mis võib olla seotud üliaktiivse põiega (overactive bladder, OAB) ja eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga (benign prostatic hyperplasia, BPH). 1 Üliaktiivset põit (OAB) defineeritakse kui urineerimistungi kas koos inkontinentsiga või ilma, tavaliselt koos sagedase urineerimise ja nüktuuriaga (Abrams et al., Neurourology and Urodynamics, 02, 21, ). OAB levimus meestel ja naistel on ühesugune, USA-s kannatab selle haigusseisundi all umbes 16% elanikkonnast (Stewart et al., Prevalence of Overactive Bladder in the United States: Results from the NOBLE Program, Abstract Presented at the 2nd International Consultation on Incontinence, July 01, Paris, France). 2 Terminid märg OAB ja kuiv OAB kirjeldavad OAB-ga patsiente, kellel kas esineb inkontinents või ei esine. Siiani arvati, et OAB peamiseks sümptomiks on inkontinents. Kuid uute terminite lisandumise tõttu ei ole sellel olulist tähtsust paljude kannatajate jaoks, kellel ei esine inkontinentsi (st kuiva OAB-ga patsiendid). Niisiis uuriti hiljutises Liberman jt uuringus (Health Related Quality of Life Among Adults with Symptoms of Overactive Bladder. Results From A US Community- Based Survey; Urology, 01, 7 (6), 44-0) USA elanikkonna kogukonnapõhisel valimil kõikide OAB sümptomite mõju elukvaliteedile. See uuring näitas, et OAB all kannatavatel isikutel, kellel ei esine mingit otsest uriinileket, on elukvaliteet võrreldes kontrollidega halvem.

3 2 BPH on krooniliselt progresseeruv haigus, mis võib põhjustada selliseid tüsistusi, nagu äge kusepeetus, korduvad kuseteede nakkused, põiekivid ja neerude düsfunktsioon. Vananedes suureneb meestel BPH-ga kaasneva LUTS-i levimus ja keskmine raskusaste. BPH põhjustab eesnäärme mahu suurenemist, mis surub kusiti kokku ja takistab uriini väljavoolu põiest, samuti kaasnevad sellega muutused põiefunktsioonis. Selle toimed avalduvad nii kusepidamise (ärritavad) ja põietühjendusega (obstruktiivsed) seotud sümptomites. Alfa-2-delta-ligande on kirjeldatud mitmete näidustuste puhul. Kõige tuntumat alfa-2-delta-ligandi, gabapentiini (I), mis on tuntud ka kui Neurontin (1-(aminometüül)tsükloheksüüläädikhape) kirjeldati esimesena patendikirjanduses patendiperekonnas, mis hõlmab patenti US Ühend on heaks kiidetud epilepsia ja neuropaatilise valu ravis. 1 Teist alfa-2-delta-ligandi, pregabaliini (II) ehk ((S)-(+)-4-amino-3-(2-metüülpropüül)butaanhape) kirjeldatakse Euroopa patenditaotluse publikatsioonis EP kui krambivastast ravimit, mis on kasulik epilepsia ravis, ning publikatsioonis EP valu ravis.

4 3 Hiljuti kirjeldati rahvusvahelises patendipublikatsioonis WO 02/08839 järgmise valemiga alfa-2-delta-ligande kasutamiseks mitmetel näidustuste, sealhulgas valu ravis:

5 4 milles R 1 ja R 2 valitakse kumbki sõltumatult H, hargnemata või hargnenud ahelaga 1-6 süsinikuaatomiga alküülrühma, 3-6 süsinikuaatomiga tsükloalküülrühma, fenüül- ja bensüülrühma hulgast, tingimusel, et välja arvatud tritsüklooktaaniühendite valemiga (XVIII) puhul, ei ole R 1 ja R 2 samaaegselt vesinikud. Alfa-2-delta-ligandide teisteks näideteks on allpool toodud ühendid: Kasulikud leiutisekohased tsüklilised alfa-2-delta-ligandid või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad on esitatud järgneva valemiga (I): milles X on karboksüülhape või karboksüülhappe bioisosteer; n on 0, 1 või 2; ja R 1, R 1a, R 2, R 2a, R 3, R 3a, R 4 ja R 4a on valitud sõltumatult H ning C 1 -C 6 -alküülrühma hulgast või R 1 ja R 2 või R 2 ja R 3 moodustavad koos C 3 -C 7 -tsüklo-

6 alküülrühma, mis on valikuliselt asendatud ühe või kahe C 1 -C 6 -alküülrühma hulgast valitud asendajaga. Valemis (I) on R 1, R 1a, R 2a, R 3a, R 4 ja R 4a sobivalt H ning R 2 ja R 3 on valitud sõltumatult H ning metüülrühma hulgast, või R 1a, R 2a, R 3a ja R 4a on H ning R 1 ja R 2 või R 2 ning R 3 moodustavad koos C 3 -C 7 -tsükloalküülrühma, mis on valikuliselt asendatud ühe või kahe metüülrühmaga. Sobiv karboksüülhappe bioisosteer valitakse tetrasolüül- ja oksadiasolonüülrühma hulgast. X on eelistatavalt karboksüülhape. 1 Valemis (I) on R 1, R 1a, R 2a, R 3a, R 4 ja R 4a eelistatavalt H ning R 2 ja R 3 on valitud sõltumatult H ning metüülrühma hulgast, või R 1a, R 2a, R 3a ja R 4a on H ning R 1 ja R 2 või R 2 ning R 3 koos moodustavad C 4 -C -tsükloalküülrühma või, kui n on 0, siis R 1, R 1a, R 2a, R 3a, R 4 ja R 4a on H ning R 2 ja R 3 moodustavad koos tsüklopentüülrühma või, kui n on 1, siis R 1, R 1a, R 2a, R 3a, R 4 ja R 4a on H ning R 2 ja R 3 on kumbki metüülrühmad või R 1, R 1a, R 2a, R 3a, R 4 ja R 4a on H ning R 2 ja R 3 moodustavad tsüklobutüülrühma või, kui n on 2, siis R 1, R 18, R 2, R 2a, R 3, R 3a, R 4 ja R 4a on H, või n on 0, R 1, R 1a, R 2a, R 3a, R 4 ning R 4a on H ja R 2 ning R 3 moodustavad tsüklopentüülrühma. Kasulikud leiutisekohased atsüklilised alfa-2-delta-ligandid on esitatud järgneva valemiga (II): milles n on 0 või 1, R 1 on vesinik või (C 1 -C 6 )alküülrühm, R 2 on vesinik või (C 1 -C 6 )alküülrühm, R 3 on vesinik või (C 1 -C 6 )alküülrühm, R 4 on vesinik või

7 6 (C 1 -C 6 )alküülrühm, R on vesinik või (C 1 -C 6 )alküülrühm ja R 2 on vesinik või (C 1 -C 6 )alküülrühm, või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. Vastavalt valemile (II) on R 1 sobivalt C 1 -C 6 -alküülrühm, R 2 on metüülrühm, R 3 -R 6 on vesinik ja n on 0 või 1. Sobivamalt on R 1 metüül-, etüül-, n-propüül- või n-butüülrühm, R 2 on metüülrühm, R 3 -R 6 on vesinik ja n on 0 või 1. Kui R 2 on metüülrühm, R 3 -R 6 on vesinik ja n on 0, siis R 1 on sobivalt etüülrühm, n-propüülrühm või n-butüülrühm. Kui R 2 on metüülrühm, R 3 -R 6 on vesinik ja n on 1, siis R 1 on sobivalt metüülrühm või n-propüülrühm. Ühendid valemiga (II) on eelistatavalt 3S,R-konfiguratsioonis. 1 2 Käesoleva leiutise kohaselt kasutatavate alfa-2-delta-ligandide näideteks on sellised ühendid, mida kirjeldatakse üldiselt või spetsiifiliselt patentides ja patenditaotlustes US , eriti gabapentiin, EP , eriti pregabaliin, US 63 17, WO 97/3388 WO 97/3389, WO 99/37, WO 99/374, WO 97/291, WO 02/08839, eriti [(1R,R,6S)-6-(aminometüül)bitsüklo[3.2.0]hept-6- üül]äädikhape, WO 99/37, eriti 3-(1-aminometüültsükloheksüülmetüül)-4H- [1,2,4]oksadiasool--oon ja C-[1-(1H-tetrasool--üülmetüül)tsükloheptüül]metüülamiin, WO 99/21824, eriti (3S,4S)-(1-aminometüül-3,4-dimetüültsüklopentüül)äädikhape, WO 01/9002, WO 01/28978, eriti (1α,3α,α)(3- aminometüülbitsüklo[3.2.0]hept-3-üül)äädikhape, EP , WO 98/17627, WO 00/7698, eriti (3S,R)-3-aminometüül--metüüloktaanhape, PCT/IB03/00976, eriti (3S,R)-3-amino--metüülheptaanhape, (3S,R)-3-amino- -metüülnonaanhape ja (3S,R)-3-amino--metüüloktaanhape, EP , EP , WO 99/374, WO 03/000642, WO 02/2268, WO 02/30871, WO 02/30881, WO 02/0392, WO 02/0347, WO 02/42414, WO 02/32736 ja WO 02/28881 või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. 30 Eelistatavad leiutisekohased alfa-2-delta-ligandid hõlmavad gabapentiini, pregabaliini, [(1R,R,6S)-6-(aminometüül)bitsüklo[3.2.0]hept-6-üül]äädikhapet, 3-(1-aminometüültsükloheksüülmetüül)-4H-[1,2,4]oksadiasool--ooni, C-[1-(1Htetrasool--üülmetüül)tsükloheptüül]metüülamiini, (3S,4S)-(1-aminometüül-3,4- dimetüültsüklopentüül)äädikhapet, (1α,3α,α)(3-aminometüülbitsüklo[3.2.0]hept-

8 7 3-üül)äädikhapet, (3S,R)-3-aminometüül--metüüloktaanhapet, (3S,R)-3- amino--metüülheptaanhapet, (3S,R)-3-amino--metüülnonaanhapet ja (3S,R)- 3-amino--metüüloktaanhapet või nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli. Eriti eelistatavad leiutisekohased alfa-2-delta-ligandid valitakse gabapentiini, pregabaliini ja (1α,3α,α)(3-aminometüülbitsüklo[3.2.0]hept-3-üül)äädikhappe või nende farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade hulgast. Patenditaotluses WO 00/0113 kirjeldatakse inkontinentsi ravis kasulikke glutaamhappe ja gamma-aminovõihappe analoogide kasutamist. 1 Üllatavalt on leitud, et alfa-2-delta-ligandid, nagu eespool kirjeldatud, on kasulikud OAB ja/või BPH-ga seotud muu LUTS-i kui inkontinents ravis. Täpsemalt on leitud, et alfa-2-delta-ligandid on kasulikud OAB ja/või BPH-ga seotud LUTS-i, nagu sagedane urineerimine, ravis. See leid on üllatav, sest ei osatud ennustada, et ühend, mis teati olevat kasulik inkontinentsi ravis (st soovimatu ja mitteteadlik uriinileke, mis on tingitud põielihaste kontrollimise probleemidest), on võimeline vähendama OAB ja BPH all kannatavatel isikutel sagedase urineerimise sümptomeid. Niisiis esitatakse leiutise kohaselt alfa-2-delta-ligandi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamine OAB ja/või BPH-ga seotud muu LUTS-i kui inkontinents ravis. Eelistatavalt esineb LUTS-i sageli. Eelistatavalt on LUTS seotud BPH-ga. Kui LUTS on seotud OAB-ga, siis on OAB on eelistatavalt kuiv OAB. Alfa-2-delta-1-ligand on valitud eelistatavalt

9 8

10 9 või nende farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi hulgast, milles R 1 ja R 2 valitakse kumbki sõltumatult H, hargnemata või hargnenud ahelaga 1-6 süsinikuaatomiga alküülrühma, 3-6 süsinikuaatomiga tsükloalküülrühma, fenüül- ja bensüülrühma hulgast, tingimusel, et välja arvatud tritsüklooktaaniühendi valemiga (XVIII) puhul, ei ole R 1 ja R 2 samaaegselt vesinikud, või see on valitud või nende farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi hulgast. Eelistatavamalt on alfa-2-delta-ligandiks gabapentiin (I), pregabaliin (II) või (1α,3α,α)(3-aminometüülbitsüklo[3.2.0]hept-3-üül)äädikhape (III')

11 või nende farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat. Alfa-2-delta-ligandi või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat derivaati võib manustada üksi või mis tahes sobivas ravimkoostises. Eelistatakse suukaudset manustamist. Käesoleva näidustuse puhul on alfa-2-delta-ligandi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava derivaadi toimiva osa sobiv annus umbes -0 mg/kg kehamassi kohta ja eelistatavalt umbes 0,1-0 mg/kg. Leiutis käsitleb OAB ja/või BPH-ga seotud muu LUTS-i kui inkontinents ravimise meetodit, mis hõlmab alfa-2-delta-ligandi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi manustamist sellist ravi vajavale patsiendile. Alfa-2-delta-ligande, eriti eespool kirjeldatud ühendeid, võib kasutada kombinatsioonis teiste ühenditega. Neid võib kasutada näiteks kombinatsioonis α 1 -adrenoretseptorite antagonistidega. 1 LUTS on muu kui inkontinents. Eelistatavalt on LUTS-iks sagedane urineerimine. Eelistatavalt on LUTS seotud BPH-ga. Kui LUTS on seotud OAB-ga, siis on OAB eelistatavalt kuiv OAB. α 1 -adrenoretseptori antagonistid, mis on kasulikud kombineerimiseks alfa-2-deltaligandidega, hõlmavad, kuid mitte ainult: (i) terasosiini (US patent ), (ii) doksasosiini (US patent ),

12 (iii) prasosiini (US patent ), 11 (iv) bunasosiini (US patent ), (v) alfusosiini (US patent ), (vi) naftopidiili (US patent ), (vii) tamsulosiini (US patent ), (viii) silodosiini (US patent ) või (ix) ühendeid, mis on avaldatud rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 98/3060 (eriti näite 19 ühend ja selle mesülaatsool). NTI ja/või STI toimega ühendid, mis on kasulikud kombinatsioonis alfa-2-deltaligandiga OAB ja/või BPH-ga seotud LUTS-i ravis, hõlmavad, kuid mitte ainult, allpool toodud ühendeid: (i) fluoksetiini, fluvoksamiini, paroksetiini, sertraliini, tsitalopraami, venlafaksiini, nefasodooni, trasodooni, duloksetiini ja reboksetiini (nii ratseemilisi kui ka enantiomeerselt puhtaid vorme, nt S,S-reboksetiini) ja 1 (ii) ühendeid, mis on avaldatud Euroopa patendipublikatsioonides EP ja EP , US patendis , rahvusvahelises patendipublikatsioonis WO 97/1732, US patentides , , ja US esialgses patenditaotluses 60/ HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, mis on kasulikud kombinatsioonis alfa-2-deltaligandiga OAB ja/või BPH-ga seotud LUTS-i ravis, hõlmavad, kuid mitte ainult, allpool toodud ühendeid:

13 12 (i) fluvastatiinnaatriumit, [R*,S*,-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorofenüül)-1-(1-metüületüül)-H-indool-2-üül]-3,-dihüdroksü-6-hepteenhappe mononaatriumisoola, (ii) tserivastatiinnaatriumit, [S-[R*,S*,-(E)]-7-[4-(4-fluorofenüül)-- metoksümetüül)-2,6-bis(1-metüületüül)-3-püridinüül]-3,-dihüdroksü-6- heptenoaati, (iii) atorvastatiinkaltsiumi, [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenüül)-β,δ-dihüdroksü--(1- metüületüül)-3-fenüül-4-[(fenüülamino)karbonüül]-1h-pürrool-1-heptaanhappe kaltsiumisoola (2 : 1) trihüdraati, naftalenüül-2-metüülbutanoaati, (iv) lovastatiini, {S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*, 4S*),-8aβ]}-1,2,3,7,8,8a-heksahüdro- 3,7-dimetüül-8-[2-(tetrahüdro-4-hüdroksü-6-okso-2H-püraan-2-üül)etüül-1- (v) pravastatiinnaatriumi,1-naftaleenheptaanhape,1,2,6,7,8,8a-heksahüdrobeeta, delta,6-trihüdroksü-2-metüül-8-(2-metüül-1-oksobutoksü)-, mononaatriumisoola, {1S-[1α(βS*,δS*),2α,6α,8β-(R*),8aα]}, ja 1 (vi) simvastatiini, butaanhape, 2,2-dimetüül 1,2,3,7,8,8a-heksahüdro-3,7- dimetüül-8-[2-(tetrahüdro-4-hüdroksü-6-okso-2h-püraan-2-üül)etüül]-1- naftalenüülester, {1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),-8aβ]}, PDE inhibiitorid, mis on kasulikud kombinatsioonis alfa-2-delta-ligandiga OAB ja/või BPH-ga seotud LUTS-i ravis, hõlmavad, kuid mitte ainult: (i) PDE inhibiitoreid, mida on mainitud rahvusvaheliste patenditaotluste publikatsioonides WO 03/000691, WO 02/6490, WO 02/2886, WO 02/2889 WO 02/3863, WO 02/3693 WO 02/2888, WO 02/0067 WO 02/0066, WO 02/166, WO 02/0068, WO 01/94347, WO 01/9434, WO 00/1639 ja WO 00/1228,

14 13 (ii) PDE inhibiitoreid, mida on mainitud US patentides , ja , (iii) pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-oone, mis on avaldatud patenditaotluses EP-A , pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-oone, mis on avaldatud patenditaotluses EP-A , pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 93/064, isomeerseid pürasolo[3,4-d]pürimidiin-4-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 93/07149, kinasoliin-4-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 93/19, pürido[3,2-d]pürimidiin-4- oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 94/0661, puriin-6-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 94/0043, pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7- oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 98/49166, pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 99/4333, pürasolo[4,3-d]pürimidiin-4-oone, mis on avaldatud patenditaotluses EP-A , pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 00/2474, pürasolo[4,3- d]pürimidiin-4-oone, mis on avaldatud patenditaotluses EP-A , heksahüdropürasino[2 1 :6,1]pürido[3,4-b]indool-1,4-dioone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO9/19978, pürasolo[3,4-d]pürimidiin-4-oone, mis on avaldatud patenditaotluses WO 00/27848, imidaso[,1-f][1,2,4]triasiinoone, mis on avaldatud patenditaotluses EP-A ja publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 99/24433 ja bitsüklilisi ühendeid, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 93/07124, pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 01/27112, pürasolo[4,3- d]pürimidiin-7-oone, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 01/27113, ühendeid, mis on avaldatud patenditaotluses EP-A ja ühendeid, mis on avaldatud

15 14 patenditaotluses EP-A , tritsüklilisi ühendeid, mis on avaldatud patenditaotluses EP-A , alküülsulfooniühendeid, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 02/074774, ühendeid, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 02/07286, ühendeid, mis on avaldatud publitseeritud rahvusvahelises patenditaotluses WO 02/0793 ja ühendeid, mis on avaldatud patenditaotluses WO 02/074312, (iv) eelistatavalt -[2-etoksü--(4-metüül-1-piperasinüülsulfonüül)fenüül]-1- metüül-3-n-propüül-1,6-dihüdro-7h-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni (sildenafiil, müüakse näiteks kui Viagra ), tuntud ka kui 1-[[3-(6,7- dihüdro-1-metüül-7-okso-3-propüül-1h-pürasolo[4,3-d]pürimidiin--üül)- 4-etoksüfenüül]sulfonüül]-4-metüülpiperasiin (vt EP-A ), -(2- etoksü--morfolinoatsetüülfenüül)-1-metüül-3-n-propüül-1,6-dihüdro- 7H-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni (vt EP-A ), 3-etüül--[- (4-etüülpiperasiin-1-üülsulfonüül)-2-n-propoksüfenüül]-2-(püridiin-2- üül)metüül-2,6-dihüdro-7h-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni (vt WO 98/49166), etüül--[-(4-etüülpiperasiin-1-üülsulfonüül)-2-(2-metoksüetoksü)püridiin-3-üül]-2-(püridiin-2-üül)metüül-2,6-dihüdro-7hpürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni (vt WO 99/4333), (+)-3-etüül--[-(4- etüülpiperasiin-1-üülsulfonüül)-2-(2-metoksü-1-(r)-metüületoksü)püridiin-3-üül]-2-metüül-2,6-dihüdro-7h-pürasolo[4,3- d]pürimidiin-7-ooni, tuntud ka kui 3-etüül--{-[4-etüülpiperasiin-1- üülsulfonüül]-2-([(1r)-2-metoksü-1-metüületüül]oksü)püridiin-3-üül}-2- metüül-2,6-dihüdro-7h-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-oon (vt WO 99/4333), -[2-etoksü--(4-etüülpiperasiin-1-üülsulfonüül)püridiin-3- üül]-3-etüül-2-[2-metoksüetüül]-2,6-dihüdro-7h-pürasolo[4,3- d]pürimidiin-7-ooni, tuntud ka kui 1-{6-etoksü--[3-etüül-6,7-dihüdro-2- (2-metoksüetüül)-7-okso-2H-pürasolo[4,3-d]pürimidiin--üül]-3-püridüülsulfonüül}-4-etüülpiperasiin (vt WO 01/27113, näide 8), -[2- isobutoksü--(4-etüülpiperasiin-1-üülsulfonüül)püridiin-3-üül]-3-etüül-2- (1-metüülpiperidiin-4-üül)-2,6-dihüdro-7H-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7- ooni (vt WO 01/27113, näide 1), -[2-etoksü--(4-etüülpiperasiin-1-

16 (v) üülsulfonüül)püridiin-3-üül]-3-etüül-2-fenüül-2,6-dihüdro-7hpürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni (vt WO 01/27113, näide 66), -(-atsetüül-2-propoksü-3-püridinüüül)-3-etüül-2-(1-isopropüül-3- asetidinüül)-2,6-dihüdro-7h-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni (vt WO 01/27112, näide 124), -(-atsetüül-2-butoksü-3-püridinüül)-3-etüül-2- (1-etüül-3-asetidinüül)-2,6-dihüdro-7H-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni (vt WO 01/27112, näide 132), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahüdro-2- metüül-6-(3,4-metüleendioksüfenüül)pürasino[2',1':6,1]pürido[3,4- b]indool-1,4-diooni (tadalafiil, IC-31, Cialis ), st publitseeritud rahvusvahelise patenditaotluse WO 9/19978 näidete 78 ja 9 ühendit, samuti näidete 1, 3, 7 ja 8 ühendit, 2-[2-etoksü--(4-etüülpiperasiin-1- üül-1-sulfonüül)fenüül]--metüül-7-propüül-3h-imidaso[,1- f][1,2,4]triasiin-4-ooni (vardenafiil, Levitra ), tuntud ka kui 1-[[3-(3,4- dihüdro--metüül-4-okso-7-propüülimidaso[,1-f]-as-triasiin-2-üül)-4- etoksüfenüül]sulfonüül]-4-etüülpiperasiin, s.t publitseeritud rahvusvahelise patenditaotluse WO 99/24433 näidete, 19, 337 ja 336 ühendit, publitseeritud rahvusvahelise patenditaotluse WO 93/07124 (Eisai) näite 11 ühendit, Rotella D. P., J. Med. Chem., 00, 43, 127 ühendeid 3 ja 14, 4-(4-klorobensüül)amino-6,7,8-trimetoksükinasoliini, N-[[3-(4,7-dihüdro-1-metüül-7-okso-3-propüül-1H-pürasolo[4,3-d]-pürimidiin--üül)-4-propoksüfenüül]sulfonüül]-1-metüül-2- pürrolidiinpropaanamiidi [DA-819 (WO 00/27848 näide 68)] ja 7,8-dihüdro-8-okso-6-[2-propoksüfenüül]-1H-imidaso[4,-g]kinasoliini ning 1-[3-[1-[(4-fluorofenüül)metüül]-7,8-dihüdro-8-okso-1Himidaso[4,-g]kinasoliin-6-üül]-4-propoksüfenüül]karboksamiidi, 4-bromo--(püridüülmetüülamino)-6-[3-(4-klorofenüül)propoksü]-3(2H)- püridasinooni, 1-[4-[(1,3-bensodioksool--üülmetüül)amino]-6-kloro-2- kinosolinüül]-4-piperidiinkarboksüülhappe mononaatriumisoola, (+)-cis-,6a,7,9,9,9a-heksahüdro-2-[4-(trifluorometüül)fenüülmetüül--metüültsüklopent-4,]imidaso[2,1-b]puriin-4(3h)-ooni, furaslotsilliini, cis-2- heksüül--metüül-3,4,,6a,7,8,9,9a-oktahüdrotsüklopent[4,]imidaso[2,1-b]puriin-4-ooni, 3-atsetüül-1-(2-klorobensüül)-2-propüülindool-

17 16 6-karboksülaati, 3-atsetüül-1-(2-klorobensüül)-2-propüülindool-6- karbolsülaati, 4-bromo--(3-püridüülmetüülamino)-6-(3-(4- klorofenüül)propoksü)-3(2h)-püridasinooni, 1-metüül-(-morfolino- atsetüül-2-n-propoksüfenüül)-3-n-propüül-1,6-dihüdro-7h-pürasolo(4,3- d)pürimidiin-7-ooni, 1-[4-[(1,3-bensodioksool--üülmetüül)amino]-6- kloro-2-kinasolinüül]-4-piperidiinkarboksüülhappe mononaatriumisoola, Pharmaprojects No. 416 (Glaxo Wellcome), Pharmaprojects No. 01 (Bayer), Pharmaprojects No. 064 (Kyowa Hakko, vt WO 96/26940), Pharmaprojects No. 069 (Schering Plough), GF (Glaxo Wellcome), E-80 ja E-40 (Eisai), Bay ning (Bayer), FR ja FR (Fujisawa) ning Sch Eelistatavalt on PDE inhibiitor valitud sildenafiili, tadalafiili, vardenafiili, DA-819 ja -[2-etoksü--(4-etüülpiperasiin-1-üülsulfonüül)püridiin-3-üül]-3-etüül-2-[2- metoksüetüül]-2,6-dihüdro-7h-pürasolo[4,3-d]pürimidiin-7-ooni hulgast. 1 Eelistatavamalt on PDE inhibiitoriks sildenafiil ja selle farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. Eelistatavaks soolaks on sildenafiiltsitraat. Muskariiniretseptorite antagonistid, mis on kasulikud kombinatsioonis alfa-2-deltaligandiga OAB ja/või BPH-ga seotud LUTS-i ravis, hõlmavad, kuid mitte ainult: (i) atropiini, fluvoksaati, hüostsiini, oksübutüniini, tolterodiini ja ühendeid, mis on avaldatud rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 89/06644, propanteliini, propiveriini, trospiumit ja ühendeid, mis on avaldatud rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 98/0641, samuti nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli. 2 (ii) eriti eelistatakse darifenatsiini, oksübutüniini, tolterodiini ja ühendeid, mis on avaldatud rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 89/06644, ning ühendeid, mis on avaldatud rahvusvahelise

18 17 patenditaotluse publikatsioonis WO 98/0641, samuti nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid sooli. Muskariiniretseptorite antagonist võib olla selektiivne M 3 -retseptorite suhtes või see võib olla mitteselektiivne, avaldades antagonistlikku toimet M 1 -, M 2 - ja M 3 -retseptoritesse. Eelistatakse M 3 -retseptorite suhtes selektiivsed antagoniste. Eriti huvipakkuv on tolterodiin. COX inhibiitorid, mis on kasulikud kombinatsioonis alfa-2-delta-ligandiga OAB ja/või BPH-ga seotud LUTS-i ravis, hõlmavad, kuid mitte ainult: 1 2 (i) ibuprofeeni, naprokseeni, benoksaprofeeni, flurbiprofeeni, fenoprofeeni, fenbufeeni, ketoprofeeni, indoprofeeni, pirprofeeni, karprofeeni, oksaprosiini, prapoprofeeni, miroprofeeni, tioksaprofeeni, suprofeeni, alminoprofeeni, tiaprofeenhapet, fluprofeeni, buklokshapet, indometatsiini, sulindakki, tolmetiini, zomepirakki, diklofenakki, fenklofenekki, alklofenakki, ibufenakki, isoksepakki, furofenakki, tiopinakki, zidometatsiini, atsetüülsalitsüülhapet, indometatsiini, piroksikaami, tenoksikaami, nabumetooni, ketorolakki, asapropasooni, mefenaamhapet, tolfenaamhapet, diflunisaali, podofüllotoksiini derivaate, atsemetatsiini, droksikaami, floktafeniini, oksüfenbutasooni, fenüülbutasooni, proglumetatsiini, atsemetatsiini, fentiasakki, klidanakki, oksipinakki, mefenaamhapet, meklofenaamhapet, flufenaamhapet, nifluumhapet, flufenisaali, sudoksikaami, etodolakki, piprofeeni, salitsüülhapet, koliinmagneesiumtrisalitsülaati, salitsülaati, benorülaati, fentiasakki, klopinakki, feprasooni, isoksikaami ja 2-fluoro-ametüül[1,1'-bifenüül]-4-äädikhapet, 4-(nitrooksü)butüülestrit (vt Wenk, et al., Europ. J. Pharmacol., 02, 43, ),

19 18 (ii) meloksikaami (CAS registri number , kirjeldatud US patendis ) või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola või eelravimit, (iii) asendatud bensopüraani derivaate, mida kirjeldatakse US patendis ; bensopüraani derivaate kirjeldatakse ka US patentides ja ,samuti rahvusvahelistes publikatsioonides WO 98/47890 ja WO 00/23433, (iv) kromeeni struktuuriga COX-2 selektiivseid inhibiitoreid, mida kirjeldatakse US patentides ja US patendis , (v) ühendeid, mida kirjeldatakse rahvusvaheliste patenditaotluste publikatsioonides WO 9/3066, WO 9/3062, WO 96/38418 ja WO 96/38442, ning ühendeid, mida kirjeldatakse Euroopa patenditaotluse publikatsioonis , samuti nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid derivaate, 1 (vi) tselekoksiibi (US patent ), valdekoksiibi (US patent ), derakoksiibi (US patent 21 7), rofekoksiibi (US patent ), etorikoksiibi (rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioon WO 98/03484), JTE-22 (Jaapani patenditaotluse publikatsioon ) või nende farmatseutiliselt vastuvõetavat soola või eelravimit, (vii) parekoksiibi (kirjeldatakse US patendis ), mis on tritsüklilise COX-2 selektiivse inhibiitori valdekoksiibi terapeutiliselt efektiivne eelravim (kirjeldatakse US patendis ), eriti naatriumparekoksiibi, 2 (viii) ABT-963 (kirjeldatakse rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 00/24719),

20 (ix) 19 nimesuliidi (kirjeldatakse US patendis ), flosuliidi (kirjeldanud J. Carter, ajakirjas Exp. Opin. Ther.Patents, 1997, 8 (1), 21-29), NS-398 (avaldatud US patendis ), SD 8381 (kirjeldatud US patendis ), BMS (kirjeldatud US patendis ), S-2474 (kirjeldatud Euroopa patendipublikatsioonis EP 9 46) ja MK-966 (kirjeldatud US patendis ), (x) ühendeid ja nende farmatseutiliselt vastuvõetavaid derivaate, mida on kirjeldatud US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/03392, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/248, US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis , US patendis 94 39, US patendis , rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 97/137, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/2928, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/374679, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 9/1316, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 9/131, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/0338, rahvusvahelises patenditaotluses WO 9/0001, rahvusvahelises patenditaotluses WO 94/1932, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO

21 9/0001, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 94/27980, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/240, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/03388, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/03387, US patendis , rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 9/0001, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/16934, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/03392, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 96/09304, rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 98/47890 ja rahvusvahelise patenditaotluse publikatsioonis WO 00/ BPH ravis võib alfa-2-delta-ligande kombineerida ühendiga, mis vähendab eesnäärme kasvu. Näiteks kavandatakse preparaati, milles on kombineeritud alfa-2-delta-ligand inimese α-reduktaasi inhibiitoriga (vt rahvusvahelist patenditaotlust WO 9/28397). Siin kirjeldatavate ühendite kasutamine võib olla olla kasulik, sest saadakse suurem toimetugevus, pikem toimekestus, vähem kõrvaltoimeid, parem selektiivsus või teised kasulikud omadused võrreldes tehnika varasemast tasemest tuntud kasutamistega, kui ravitakse OAB ja/või BPH-ga seotud LUTS-i, eriti kui LUTS-iks on sagedane urineerimine. 2 Leiutisekohased ühendid valmistatakse vastava ala asjatundjatele hästi tuntud meetoditega. Täpsemalt, siin eespool mainitud patentides, patenditaotlustes ja publikatsioonides on näitena toodud ühendid, mida võib kasutada leiutisekohastes kombinatsioonides, ravimkoostistes, meetodites ja komplektides ning kirjeldatakse nende ühendite valmistamise meetodeid. Leiutise kohaselt kasutamiseks sobivate ühendite farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad hõlmavad nende happe liitsooli ja aluse sooli.

22 21 Sobivad happe liitsoolad saadakse hapetest, mis moodustavad mittetoksilisi sooli. Näited hõlmavad atsetaati, aspartaati, bensoaati, besülaati, vesinikkarbonaati/karbonaati, vesiniksulfaati/sulfaati, boraati, kamsülaati, tsitraati, edisülaati, esülaati, formiaati, fumaraati, glütseptaati, glükonaati, glükuronaati, heksafluorofosfaati, hibensaati, vesinikkloriidi/kloriidi, vesinikbromiidi/bromiidi, vesinikjodiidi/jodiidi, isetionaati, laktaati, malaati, maleaati, malonaati, mesülaati, metüülsulfaati, naftülaati, 2-napsülaati, nikotinaati, nitraati, orotaati, oksalaati, palmitaati, pamoaati, fosfaati/vesinikfosfaati/divesinikfosfaati, sahharaati, stearaati, suktsinaati, tartraati, tosülaati ja trifluoroatsetaati. Sobivad aluse soolad saadakse alustest, mis moodustavad mittetoksilisi sooli. Näited hõlmavad alumiiniumi-, arginiini-, bensatiini-, kaltsiumi-, koliini-, dietüülamiini-, dioolamiini-, glütsiini-, lüsiini-, magneesiumi-, meglumiini-, olamiini-, kaaliumi-, naatriumi-, trometamiini- ja tsingisooli. 1 Ülevaadet sobivatest sooladest võib vaadata raamatust "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Saksamaa, 02). Leiutise kohaselt kasutamiseks sobivate ühendite farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad võib valmistada kergesti ühendi ja soovitud happe või aluse, nagu sobib, lahuste kokkusegamisega. Soola võib lahusest sadestada ja koguda filtrimisega või kätte saada lahusti aurustamisega. Ionisatsioonimäär soolas võib varieeruda täielikult ioniseeritust peaaegu mitteioniseerituni. 2 Leiutise kohaselt kasutamiseks sobivad ühendid võivad olla nii solvaatimata kui solvaaditud vormis. Terminit ''solvaat'' kasutatakse siin molekulaarse kompleksi kirjeldamiseks, mis sisaldab leiutisekohast ühendit ja ühe või enama farmatseutiliselt vastuvõetava lahusti molekule, näiteks etanooli. Terminit ''hüdraat'' kasutatakse siis, kui nimetatud lahustiks on vesi.

23 22 Leiutise ulatusse kuuluvad ka kompleksid, nagu klatraadid, ravim-peremees klatraate, milles, vastupidiselt ülalmainitud solvaatidele, esinevad ravim ja peremees stöhhiomeetrilistes või mittestöhhiomeetrilistes kogustes. Hõlmatakse ka ravimi kompleksse, mis sisaldavad kahte või enamat orgaanilist ja/või anorgaanilist komponenti, mis võivad esineda stöhhiomeetrilistes või mittestöhhiomeetrilistes kogustes. Saadud kompleksid võivad olla ioniseeritud, osaliselt ioniseeritud või mitteioniseeritud. Ülevaadet selliste komplekside kohta võib vaadata Habelian, J. Pharm. Sci., 197 August, 164 (8), Siin allpool hõlmavad kõik viitamised leiutise kohaseks kasutamiseks sobivatele ühenditele ka nende sooli, solvaate ja kompleksse ning nende soolade solvaate ja kompleksse. 1 Leiutise kohaseks kasutamiseks sobivad ühendid hõlmavad ühendeid, nagu siin eespool on määratletud, nende polümorfe ja isomeere (sealhulgas optilisi, geomeetrilisi ja tautomeerseid isomeere), nagu allpool on määratletud, ja isotoopmärgistusega ühendeid. Nagu öeldud, hõlmab leiutis kõiki leiutise kohaseks kasutamiseks sobivate ühendite polümorfe, nagu siin on määratletud. Leiutise kohaseks kasutamiseks sobivad ühendid, mis sisaldavad ühte või enamat asümmeetrilist süsinikuaatomit, võivad esineda kahe või enama stereoisomeerina. Kui ühend sisaldab alkenüül- või alkenüleenrühma, on võimalikud geomeetrilised cis-/trans-isomeerid (või Z-/E-isomeerid). Kui ühend sisaldab näiteks keto- või oksiimrühma või aromaatset rühma, võib ta esineda tautomeerne isomeeria (tautomeeria). Sellest järeldub, et üks ühend võib esineda rohkem kui üht tüüpi isomeerina. 2 Käesoleva leiutise ulatusse kuuluvad kõik leiutise kohaseks kasutamiseks sobivate ühendite stereoisomeerid, geomeetrilised isomeerid ja tautomeersed vormid, nagu eespool kirjeldatud, sealhulgas ühendid, mis esinevad rohkem kui

24 23 ühte tüüpi isomeeridena ja ühe või enama nende segud. Hõlmatakse ka happe liitsooli või aluse sooli, milles vastasioon on optiliselt aktiivne, näiteks D-laktaat või L-lüsiin, või ratseemiline, näiteks D,L-tartraat või D,L-arginiin. Käesolev leiutis hõlmab kõiki leiutise kohaseks kasutamiseks sobivate ühendite farmatseutiliselt vastuvõetavaid isotoopmärgistusega ühendeid, nagu eespool on kirjeldatud, milles üks või enam aatomit on asendatud aatomiga, millel on samasugune aatomite arv, kuid aatommass või massiarv erineb tavaliselt looduses leiduvast aatommassist või massiarvust. Isotoopide, mida võib leiutisekohastesse ühenditesse sisse viia, näited hõlmavad vesiniku isotoope, nagu 2 H ja 3 H, süsiniku isotoope, nagu 11 C, 13 C ja 14 C, kloori isotoopi, nagu 36 Cl, fluori isotoopi, nagu 18 F, joodi isotoope, nagu 123 I ja 12 I, lämmastikuisotoope, nagu 13 N ja 1 N, hapniku isotoope, nagu 1 O, 17 O ja 18 O, fosfori isotoopi, nagu 32 P ja väävli isotoopi, nagu 3 S. 1 Leiutisekohased farmatseutiliselt vastuvõetavad solvaadid hõlmavad neid, milles kristallisatsioonilahusti võib olla isotoopselt asendatud, nagu D 2 O, d 6 -atsetoon, d 6 -DMSO. Farmatseutiliseks kasutamiseks ette nähtud leiutisekohaseid ühendeid võib manustada kristalsete või amorfsete ühenditena. Neid võib manustada üksi või kombinatsioonis ühe või enama teise leiutisekohase ühendiga. Üldiselt manustatakse neid ravimvormina, mis sisaldab ühte või enamat farmatseutiliselt vastuvõetavat abiainet. Terminit "abiaine" kasutatakse siin selleks, et kirjeldada mis tahes teisi komponente peale leiutisekohas(t)e ühendi(te). Abiaine valik sõltub suurel määral sellistest teguritest, nagu konkreetne manustamisviis, abiaaine mõju lahustuvusele ja stabiilsusele ning ravimvormi olemus. 2 Leiutisekohaste ühendite manustamiseks sobivad ravimkoostised ja nende valmistamise meetodid on vastava ala asjatundjatele kergesti nähtavad. Selliseid koostisi ja nende valmistamise meetodeid võib leida näiteks raamatust

25 24 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. väljaanne (Mack Publishing Company, 199). Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada suukaudselt. Suukaudne manustamine võib hõlmata allaneelamist, nii et ühend jõuab seedetrakti, või võib kasutada bukaalset või sublingvaalset manustamist, mille puhul ühend jõuab vereringesse otse suust. Suukaudseks manustamiseks sobivad koostised hõlmavad tahkeid ravimvorme, nagu tabletid, osakesi, vedelikke või pulbreid sisaldavad kapslid, losengid (sealhulgas vedelikuga täidetudd), närimiskummid, multi- ja nanoosakesed, geelid, tahked lahused, liposoomid, kiled (sealhulgas mukoadhesiivsed), oovulid, spreid, ja vedelaid ravimvorme. 1 Vedelad koostised hõlmavad suspensioone, lahuseid, siirupeid ja eliksiire. Selliseid koostisi võib kasutada täidistena pehmetes või kõvades želatiinkapslites ja tavaliselt sisaldavad need kandjat, näiteks vett, etanooli, polüetüleenglükooli, propüleenglükooli, metüültselluloosi või sobivat õli ning ühte või enamat emulgaatorit ja/või suspendeerivat ainet. Vedelad koostised võib valmistada ka tahke koostise lahustamisega, näiteks kotikesest. Leiutisekohaseid ühendeid võib kasutada ka kiiresti lahustuvate, kiiresti disintegreeruvate ravimvormidena, mida on kirjeldanud Liang ja Chen ajakirjas Expert Opinion in Therapeutic Patents, 01, 11 (6), Tablettidena esinevates ravimvormides võib ravimit sõltuvalt annusest esineda kuni 1-80% (massi järgi) ravimvormi massist, tavalisemalt -60% (massi järgi) ravimvormi massist. Peale ravimi sisaldavad tabletid üldiselt disintegranti. Disintegrantide näited hõlmavad naatriumtärklisglükolaati, naatriumkarboksümetüültselluloosi, kaltsiumkarboksümetüültselluloosi, kroskarmelloosnaatriumi, krospovidooni, polüvinüülpürrolidooni, metüültselluloosi, mikrokristalset tselluloosi, madalamat alküülasendatud hüdroksüpropüültselluloosi, tärklist, modifitseeritud

26 2 tärklist ja naatriumalginaati. Üldiselt esineb disintegranti 1-2% (massi järgi), eelistatavalt -% (massi järgi) ravimvormi massist. Sideaineid kasutatakse üldiselt selleks, et anda tablettidele kohesiivsed omadused. Sobivad sideained hõlmavad mikrokristalset tselluloosi, želatiini, suhkruid, polüetüleenglükooli, looduslikke ja sünteetilisi kummisid, polüvinüülpürrolidooni, modifitseeritud tärklist, hüdroksüpropüültselluloosi ja hüdroksüpropüülmetüültselluloosi. Tabletid võivad sisaldada lahjendeid, nagu laktoos (monohüdraat, pihustuskuivatatud monohüdraat, veevaba jms), mannitool, ksülitool, dekstroos, sahharoos, sorbitool, mikrokristalne tselluloos, tärklis ka kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat. Tabletid võivad valikuliselt sisaldada pindaktiivseid aineid, nagu naatriumlaurüülsulfaat ja polüsorbaat 80, ning libiaineid, nagu ränidioksiid ja talk. Kui esinevad, võivad pindaktiivsed ained moodustada 0,2-% (massi järgi) tableti massist ja libiained võivad moodustada 0,2-1% (massi järgi) tableti massist. 1 Tabletid sisaldavad üldiselt ka määrdeaineid, nagu magneesiumstearaat, kaltsiumstearaat, tsinkstearaat, naatriumstearüülfumaraat ning magneesiumstearaadi ja naatriumlaurüülsulfaadi segu. Määrdeained moodustavad 0,2-% (massi järgi), eelistatavalt 0,-3% (massi järgi) tableti massist. Teised võimalikud komponendid hõlmavad antioksüdante, värvaineid, maitseaineid, konservante ja maitset maskeerivaid aineid. Tabletid sisaldavad näiteks umbes kuni 80% ravimit, umbes -90% (massi järgi) sideainet, umbes 0-8% (massi järgi) lahjendit, umbes 2-% (massi järgi) disintegranti ja umbes 0,2-% (massi järgi) määrdeainet. 2 Tabletisegu võib pressida otse või rullpressiga tablettideks. Tabletisegud või segude osad võib enne tableteerimist alternatiivselt granuleerida märg- granuleerimise, kuivgranuleerimise või sulamist granuleerimisega, sulamist

27 26 tahkestamise või ekstrudeerimisega. Lõplik tablett võib sisaldada ühte või enamat kihti ja see võib olla kaetud või katmata ning selle võib isegi kapslisse viia. Tablettide valmistamist kirjeldatakse raamatus "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1" (H. Lieberman, L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980 (ISBN X). Tahked ravimvormid suukaudseks manustamiseks võib valmistada nii, et need vabastavad toimeaine viivitamatult ja/või modifitseeritult. Toimeainet modifitseeritult vabastavad ravimvormid hõlmavad toimeaine viivitatud, prolongeeritud, pulsatsioonil, kontrollitud, suunatud ja programmeeritud vabanemist. 1 Leiutise kohaseks kasutamiseks sobivaid toimeainet modifitseeritult vabastavaid ravimvorme kirjeldatakse US patendis Üksikasju toimeainete teiste sobivate vabastamismeetodite kohta, nagu suure energiaga dispersioonid ja osmootsed ning kaetud osakesed, leiab allikast Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 01, 2 (2), Närimiskummi kasutamist kontrollitud vabanemise saamiseks kirjeldatakse patenditaotluses WO 00/3298. Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada ka otse vereringesse, lihasesse või siseelunditesse. Sobivad viisid parenteraalseks manustamiseks hõlmavad intravenoosset, intraarteriaalset, intraperitoneaalset, intratekaalset, intraventrikulaarset, intrauretraalset, intrasternaalset, intrakraniaalset, intramuskulaarset ja subkutaanset. Sobivad vahendid parenteraalseks manustamiseks hõlmavad nõelaga (sealhulgas mikronõelaga) injektoreid, nõelata injektoreid ja infusioonivahendeid. 2 Parenteraalsed ravimvormid on tavaliselt vesilahused, mis võivad sisaldada abiaineid, nagu soolad, süsivesikud ja puhverdavad ained (eelistatavalt ph-ni 3-9), kuid mõnede kasutamiste puhul võib sobivamalt valmistada steriilse

28 27 mittevesilahuse või kuivvormi, mida kasutatakse koos sobiva vehiikliga, nagu steriilne, apürogeenne vesi. Parenteraalsete ravimvormide valmistamise steriilsetes tingimustes, näiteks lüofiliseerimisega, võib kergesti teostada vastava ala asjatundjatele tuntud standardsete farmatseutiliste meetoditega. Parenteraalsete lahuste valmistamiseks kasutatavate leiutisekohaste ühendite lahustuvust võib suurendada sobivate valmistamismeetoditega, nagu lahustuvust suurendavate ainete kasutamine. 1 Ravimvormid parenteraalseks manustamiseks võib valmistada nii, et need vabastavad toimeainet viivitamatult ja/või modifitseeritult. Toimeainet modifitseeritult vabastavad ravimvormid hõlmavad toimeaine viivitatud, prolongeeritud, pulsatsioonil, kontrollitud, suunatud ja programmeeritud vabanemist. Niisiis võib leiutisekohastest ühenditest valmistada tahke, pooltahke koostise või tiksotroopse vedeliku manustamiseks implanteeritava depoopreparaadina, mis vabastab toimeainet modifitseeritult. Selliste preparaatide näited hõlmavad ravimiga kaetud stente ja PGLA mikrokerasid. Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada ka paikselt nahale või limaskestadele, s.t dermaalselt või transdermaalselt. Tavalised preparaadid selleks hõlmavad geele, hüdrogeele, losjoone, lahuseid, kreeme, salve, puistepulbreid, sidemeid, vahte, kilesid, nahaplaastreid, oblaate, implantaate, käsnu, kiude, sidematerjale ja mikroemulsioone. Võib kasutada ka liposoome. Tavalised kandjad hõlmavad alkoholi, vett, mineraalõli, vaseliinõli, valget vaseliini, glütserooli, polüetüleenglükooli ja propüleenglükooli. Sisse võib viia ka nahast läbitungimist parandavaid aineid (vt nt Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., October 1999, 88 (), 9-98). 2 Teised paikse manustamise vahendid hõlmavad manustamist elektroporatsiooni, ionoforeesi, fonoforeesi, sonoforeesi ja mikronõelaga või nõelata süstimist (nt Powderject, Bioject jne).

29 28 Ravimvormid paikseks manustamiseks võib valmistada nii, et need vabastavad toimeainet viivitamatult ja/või modifitseeritult. Toimeainet modifitseeritult vabastavad ravimvormid hõlmavad toimeaine viivitatud, prolongeeritud, pulsatsioonil, kontrollitud, suunatud ja programmeeritud vabanemist. Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada ka intranasaalselt või inhalatsiooni teel, tavaliselt kuivpulbri vormis (kas üksi, seguna, näiteks kuiva seguna koos laktoosiga või segatud komponendi osakestena, näiteks segatuna fosfolipiididega, nagu fosfatidüülkoliin) kuivpulbri inhalaatorist või aerosoolspreina survestatud anumast, pumppihustiga, pihustiga (eelistatavalt pihustist, milles kasutatakse peene udu tekitamiseks elektrohüdrodünaamikat) või nebulisaatoriga, kasutades sobivat propellenti, nagu 1,1,1,2-tetrafluoroetaan või 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropaan, või mitte. Intranasaalseks kasutamiseks võib pulber sisaldada bioadhesiivset ainet, näiteks kitosaani või tsüklodekstriini. 1 Survestatud anum, pumppihusti, pihusti või nebulisaator sisaldab leiutisekohaste toimeaine(te) lahust või suspensiooni, näiteks etanoolis, etanooli vesilahuses või sobivas teises aines, et toimeainet dispergeerida, solubiliseerida või selle vabanemist aeglustada, propellent(e)i kui lahustit ja valikulist pindaktiivset ainet, nagu sorbitaantrioleaat, olehape või oligopiimhape. Enne kasutamist kuivpulber- või suspensioonpreparaadina mikroniseeritakse ravim inhaleerimiseks sobiva suurusega osakesteks (tavaliselt alla mikroni). Seda võib teha mis tahes sobiva peenestamismeetodiga, nagu spiraalne jugapeenestus, keevkiht-jugapeenestus, nanoosakeste saamiseks superkriitilise fluidumiga töötlemine, homogeniseerimine kõrgrõhul või pihustuskuivatamine. 2 Inhalaatoris või insuflaatoris kasutatavad kapslid (valmistatud näiteks želatiinist või HPMC-st), blistrid ja padrunid võib valmistada näiteks nii, et need sisaldavad pulbrisegu leiutisekohasest ühendist ja sobivast pulbrialusest, nagu laktoos või

30 29 tärklis, ja tööparameetrite modifitseerijast, nagu L-leutsiin, mannitool või magneesiumstearaat. Laktoos võib olla veevaba või monohüdraadi vormis, eelistatavalt viimane. Teised sobivad abiained hõlmavad dekstraani, glükoosi, maltoosi, sorbitooli, ksülitooli, fruktoosi, sahharoosi ja trehaloosi. Sobiv lahuspreparaat kasutamiseks pihustis, milles peene udu saamiseks kasutatakse elektrohüdrodünaamikat, võib sisaldada leiutisekohast ühendit 1 µg kuni mg ühe vajutuse kohta ja ühe vajutusega väljutatav kogus võib varieeruda 1-0 µl vahel. Tüüpiline preparaat võib sisaldada leiutisekohast ühendit, propüleenglükooli, steriilset vett, etanooli ja naatriumkloriidi. Alternatiivsed lahustid, mida võib kasutada propüleenglükooli asemel, hõlmavad glütserooli ja polüetüleenglükooli. Inhaleerimiseks/intranasaalseks manustamiseks ettenähtud leiutisekohastele preparaatidele võib lisada sobivaid maitseaineid, nagu mentool ja levomentool, või magusaineid, nagu sahhariin või naatriumsahhariin. 1 Inhaleeritavad/intranasaalselt manustatavad preparaadid võib valmistada nii, et nad vabastavad toimeainet viivitamatult ja/või modifitseeritult, kasutades näiteks polü(d,l-piimhappe-glükoolhappe) kopolümeeri (PGLA). Toimeainet modifitseeritult vabastavad ravimvormid hõlmavad toimeaine viivitatud, prolongeeritud, pulsatsioonil, kontrollitud, suunatud ja programmeeritud vabanemist. Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada rektaalselt või vaginaalselt, näiteks suposiidi, pessaari või klüsmi vormis. Traditsiooniliseks suposiidialuseks on kakaovõi, kuid võib kasutada ka mitmesuguseid sobivaid alternatiive. 2 Preparaadid rektaalseks/vaginaalseks manustamiseks võib valmistada nii, et need vabastavad toimeainet viivitamatult ja/või modifitseeritult. Toimeainet

31 30 modifitseeritult vabastavad ravimvormid hõlmavad toimeaine viivitatud, prolongeeritud, pulsatsioonil, kontrollitud, suunatud ja programmeeritud vabanemist. Leiutisekohaseid ühendeid võib manustada ka otse silma või kõrva, tavaliselt isotoonilises, reguleeritud ph-ga steriilses soolalahuses mikroniseeritud suspensiooni või lahuse tilkadena. Teised silma ja kõrva manustamiseks sobivad preparaadid hõlmavad salve, biolagunevaid (nt absorbeeruvaid geelkäsnad, kollageen) ja mittebiolagunevaid (nt silikoonist) implantaate, oblaate, läätsi ja osakestest või vesiikulitest koosnevaid süsteeme, nagu niosoomid või liposoomid. Sisse võib viia polümeeri, nagu ristseotud polüakrüülhape, polüvinüülalkohol, hüaluroonhape, tselluloospolümeer, näiteks hüdroksüpropüülmetüültselluloos, hüdroksüetüültselluloos või metüültselluloos, või heteropolüsahhariidpolümeeri, näiteks gellankummi, koos konservandiga, nagu bensalkooniumkloriid. Selliseid preparaate võib manustada ionoforeesi teel. 1 Preparaadid silma/kõrva manustamiseks võib valmistada nii, et need vabastavad toimeainet viivitamatult ja/või modifitseeritult. Toimeainet modifitseeritult vabastavad ravimvormid hõlmavad toimeaine viivitatud, prolongeeritud, pulsatsioonil, kontrollitud, suunatud ja programmeeritud vabanemist. Leiutisekohaseid ühendeid võib kombineerida lahustuvate makromolekulaarsete ühenditega, nagu tsüklodekstriin ja selles sobivad derivaadid või polüetüleenglükooli sisaldavad polümeerid, et parandada nende lahustuvust, lahustumiskiirust, maskeerida maitset, suurendada biosaadavust ja/või stabiilsust kasutamiseks mis tahes ülalmainitud manustamisviisil. 2 Ravimi-tsüklodekstriini kompleksid on üldiselt kasulikud enamike ravimvormide ja manustamisviiside puhul. Võib kasutada nii inklusiooni- kui ka mitteinklusioonikompleksse. Alternatiivina otsesele kompleksi moodustamisele ravimiga võib tsüklodekstriini kasutada abiainena, näiteks kandja, lahjendi või solubilisaatorina. Nendel eesmärkidel kõige sagedamini kasutatavateks on alfa-, beeta- ja gammatsüklodekstriinid, mille näiteid võib leida rahvusvahelistest patenditaotlustest WO 91/11172, WO 94/0218 ja WO 98/148.

32 31 Kui näiteks konkreetse haiguse või haigusseisundi ravis võib olla soovitav manustada toimeainete kombinatsiooni, kuulub käeoleva leiutise ulatusse see, et kaks või enam ravimkoostist, millest vähemalt üks sisaldab leiutisekohast ühendit, võib sobivalt kombineerida komplekti vormis, mis sobib koostiste koosmanustamiseks. Niisiis sisaldab leiutisekohane komplekt kahte või enamat eraldi ravimkoostist, millest vähemalt üks sisaldab eespool kirjeldatud leiutisekohast ühendit, ja vahendeid nimetatud koostiste eraldi hoidmiseks, nagu anum, sektsioonidega pudel või sektsioonidega fooliumpakend. Sellise komplekti näiteks on hästi tuntud blisterpakend, mida kasutatakse tablettide, kapslite jms pakendamiseks. 1 Leiutisekohane komplekt on eriti sobiv erinevate ravimvormide, näiteks suukaudse ja parenteraalse manustamiseks, eraldi koostiste manustamiseks erinevate annustamisintervallidega või eraldi koostiste tiitrimiseks üksteise vastu. Raviga nõustumise soodustamiseks sisaldab komplekt tavaliselt manustamisjuhiseid ja võib olla varustatud niinimetatud meelespeaga. Kahtluste vältimiseks tähendab siin viitamine "ravile" tervendavat, palliatiivset ja profülaktilist ravi. KEEMIAALASED NÄITED NÄIDE 1 (2S,4S)-4-(3-klorofenoksü)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe ester-2-metüülester 1-tert-butüül-

33 32 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1,46, 1,49 (2 x s, 9H), 2,47 (2H, m), 3,71 (H, m), 4,42 (1H, m), 4,42, 4,4 (1H, 2 x m), 4,87 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,92 (1H, m), 7,18 (1H, m). 1 LRMS (elektropihustus): m/z = 378 (MNa + ). (2S,4S)-4-(3-klorofenoksü)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester (2S,4R)-4-hüdroksüpürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülestri-2-metüülestri (CAS reg ) (6,1 kg, 24,87 mooli), 3-klorofenooli (3,2 kg, 27,39 mooli) ja trifenüülfosfiini (7,18 kg, 27,37 mooli) tert-butüülmetüüleetris (30, l) segatavale lahusele temperatuuriga 0 C lisati tilk haaval diisopropüülasodikarboksülaat (,3 kg, 27,3 mooli) tert-butüülmethyleetris (1 l). Segu segati üleöö temperatuuril C. Reaktsioonisegu filtriti ja vedelikke pesti 0, M naatriumhüdroksiidi (vesilahuse) (2 x 12, l) ja veega (12,2 l). Lahusti tertbutüülmetüüleeter asendati n-heptaaniga (42,7 l) destilleerimisega atmosfäärirõhul ja jahutati puhastamata produkti kristallimiseks, mis koguti filtrimisega (11,1 kg, 12%, sisaldas lisandina umbes 3% redutseeritud diisopropüüldikarboksülaati ja trifenüülfosfiinoksiidi, korrigeeritud saagis 86%). (2S,4S)-4-(3-klorofenoksü)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester-2- metüülestrile (11,1 kg,,28 mooli) THF-is (26,6 l) lisati LiOH H 2 O (4,86 kg, 11,4 mooli) lahus vees (, l). Segu segati üleöö temperatuuril 2 C. THF eemaldati destilleerimisega ja saadud vesilahust ekstraheeriti diklorometaaniga (33,3 l ja 16,7 l). Ühendatud diklorometaani kihte ekstraheeriti veega (33 l ja 16,7 l). Ühendatud veefaaside ph reguleeriti vahemikku 3-3, 1 M

34 33 vesinikkloriidhappega (vesilahus) ja ekstraheeriti diklorometaaniga (2 x 22,2 l). Ühendatud diklorometaani faasid asendati tolueeniga (33,3 l), mis jahutati produkti kristallimiseks, mis koguti filtrimisega (6,1 kg, 98%). 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 1,42, 1,48 (2 x s, 9H), 2,30-2,70 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 4,40-4,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,16 (m, 1H). LRMS (elektropihustus): m/z = 364 [MNa + ], 340 [M-1], 340. (2S,4S)-4-(3-klorofenoksü)pürrolidiin-2-dikarboksüülhape (XXVIII) (2S,4S)-4-(3-klorofenoksü)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester lahustati THF-is ( l) ja filtriti. Sellele lahusele lisati 4 M HCl dioksaanis (30 l) ja segati üleöö. Saadud suspensioonile lisati tert-butüülmetüüleeter (70 l) ja produkt koguti filtrimisega (7,06 kg, 86,7%). 1 H-TMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 2,6 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,60 (dd, 1 1H),,02 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H). LRMS (elektropihustus): m/z = 242 [MH + ], 240 [M-1]. Mikroanalüüsil leitiud: C = 46,97, H = 4,70, N = 4,90%. C 11 H 12 ClNO 3 HCl 0,1H 2 O puhul peab olema C = 47,, H = 4,7, N =,00.

35 NÄIDE (3-fluorobensüül)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe (2-isopropüül--metüültsükloheksüül)ester 1-tert-butüülester-2-4-(3-fluorobensülideen)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester-2-(2- isopropüül--metüültsükloheksüül)ester (1, g, 2,61 mmooli) lahustati etüülatsetaadi ja tolueeni segus (1 : 1, 12 ml). Lahust hüdrogeeniti plaatinaoksiidil (1 mg, % (massi järgi)) temperatuuril 2 C ja rõhul 3 kpa (1 psi) 1 tund. Reaktsioonisegu filtriti läbi ARBOCELi ja filtraat kontsentreeriti alarõhul. Jääk puhastati kiirkromatograafiaga, elueerides heptaan/etüülatsetaadiga (1 : 1) ja saades nimiühendi värvitu õlina (1,11 g, 91%). 1 H-TMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 0,72-1,37 (m, 13 H), 1,44 (d, 9H), 1,43-1,7 (m, 4H), 1,87-2,01 (m, 2H), 2,31-2,8 (m, 2H), 2,83 (d, 2H), 3,07 (t, 1H), 3,0-3,6 (m, 1H), 4,13-4,30 (dt, 1H), 4,71 (td, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (q, 1H). 1 LRMS (APCI): m/z = 362 [MH-BOC] +.

36 (2S,4S)-4-(3-fluorobensüül)pürrolidiin-2-karboksüülhappe monovesinikkloriidsool (XXIX) 3 4-(3-fluorobensüül)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester-2-(2-isopropüül--metüültsükloheksüül)ester (0,91 g, 1,96 mmooli) lahustati tolueenis (2 ml). Lisati 6 N vesinikkloriidhape (0 ml) ja segati kuumutamisega tagasijooksul 18 tundi. Reaktsioonisegu jahutati toatemperatuurini ja ekstraheeriti etüülatsetaadiga (3 x ml). Veekiht kontsentreeriti aurustamisega alarõhul, saades nimiühendi (417 mg, 81%) valge tahke ainena. 1 H-TMR näitas cis-/transdiastereomeeride vahekorda 7 : 1, seega kristalliti produkt ümber isopropüülalkoholist, saades nimiühendi (170 mg, 6%) cis-/trans-vormide vahekorraga 14 : 1, määratuna TMR-ga. 1 H-TMR (400 MHz, CD 3 OD) (diastereomeeride segu 2S,4S/2S,4R (14 : 1)) 1 δ: 1,8 (q, 1H), 2,1 (quin, 1H), 2,69-2,8 (m, 3H), 3,07 (t, 1H), 3,41 (dd, 1H), 4,38, 4,48 (t, 1H), 6,90-7,04 (m, 3H), 7,32 (q, 1H). LRMS (APCI): m/z = 224 [MH] +. [α] D 2 = -1,27 (c = 9,00 metanoolis). Mikroanalüüsil leitud: C =,6, H =,81, N =,34%. C 12 H 14 FNO 2 HCl puhul peab olema C =,0, H =,82, N =,39%.

37 NÄIDE (3-fluorobensüül)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe (2-isopropüül--metüültsükloheksüül)ester 1-tert-butüülester-2-4-(3-fluorobensüül)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester-2-(2-isopropüül--metüültsükloheksüül)ester valmistati meetodiga, mis on analoogne 4-(3-fluorobensüül)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester-2-(2-isopropüül--metüültsükloheksüül)estriga valmistamise meetodile, kasutades lähteainena sobivat alkeeni mentoolestrit, m/z = 480 [MH]. Mikroanalüüsil (diastereomeeride segu cis-isomeer (enamus) ja trans-isomeer) leitud: C = 67,74, H = 8,30, N = 2,90%. C 27 H 39 F 2 NO 4 puhul peab olema C = 67,62, H = 8,, N = 2,92%. [α] D 2 = -71,92 (c = 3,26 metanoolis). 1 (2S,4S)-4-(2,3-difluorobensüül)pürrolidiin-2-karboksüülhappe monovesinikkloriidsool (XXX)

38 37 Nimiühend valmistati näite 2 meetodi järgi, alustades 4-(3-fluorobensüül)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe 1-tert-butüülester-2-(2-isopropüül-- metüültsükloheksüül)estrist japuhastati ümberkristallimisega atsetoonist/eetrist, saades nimiühendi diastereomeeride seguna (2S,4S/2S,4R (12 : 1)), määratuna 1 H-TMR-ga, valge tahke ainena (00 mg, 60%). 1 H-TMR (400 MHz, CD 3 OD) (diastereomeeride segu, cis-/trans-vorm (12 : 1)) δ: 0,80-1,90 (m, 0,92H), 2,12-2, (m, 0,08H), 2,28-2,36 (m, 0,08H), 2,49-2,8 (q, 0,92H), 2,66-2,81 (m, 1H), 2,83-2,9 (m, 2H), 3,02-3,13 (t, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,40 (dd, 0,92H), 4,48-4,4 (m, 0,08H), 7,03-7, (m, 3H). LRMS (elektropihustus): m/z = 242 [M + H] +. Mikroanalüüsil leitud: C = 1,42, H =,08, N =,01%. C 12 H 13 NO 2 F 2 HCl puhul peab olema C = 1,90, H =,08, N =,04%. NÄIDE 4 (2S,4S)-pürrolidiin-1,2,4-trikarboksüülhappe 1,2-di-tert-butüülester 1 4-fenüülpürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe di-tert-butüülestri (CAS reg nr , J. Org. Chem., 01, ) (0,78 g, 2,24 mmooli) ja naatriumperjodaadi (,77 g, 27 mmooli) segule, mida segati temperatuuril 0 C lämmastikuatmosfääris etüülatsetaadis (, ml), atsetonitriilis (, ml) ja vees (8, ml), lisati ruteeniumtrikloriid ( mg, 0,0 mmooli) ning segati toatemperatuuril 18 tundi. Lisati dietüüleeter ( ml) ja segati veel 1 tund. Lisati 1

39 38 M vesinikkloriidhape (0 ml) ja segu ekstraheeriti etüülatsetaadiga (3 x 30 ml). Orgaanilised ekstraktid ühendati, kuivatati (MgSO 4 ), filtriti ja aurustati alarõhul. Jääk puhastati kromatograafiliselt silikageelil, elueerides etüülatsetaadi/heptaani/jää-äädikhappega (0 : 0 : 1), saades nimiühendi värvitu kummina (01 mg, 78%). 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1,40-1,49 (m, 18H), 2,26-2,40 (m, 1H), 2,42-2,6 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,6-3,80 (m, 1,4H), 3,80-3,88 (m, 0,6H) [rotameerid], 4,09-4, (m, 0,7H), 4,-4,26 (m, 0,3H) [rotameerid]. LRMS (elektropihustus): m/z = 314 [M-1]. (2S,4S)-4-(3-fluorofenoksümetüül)pürrolidiin-2-karboksüülhape (XXI) 1 4-(3-fluorofenoksümetüül)pürrolidiin-1,2-dikarboksüülhappe di-tert-butüülester (47 mg, 1,2 mmooli) lahustati veevaba vesinikkloriidi lahuses dioksaanis (4 M, 1 ml) ja segati temperatuuril 0 C lämmastikuatmo sfääris 1 tund. Lahusti eemaldati alarõhul ja saadud pooltahke aine tritureeriti etüülatsetaadiga, saades valge tahke aine, mis kristalliti ümber etüülatsetaadist/isopropüülalkoholist, saades nimiühendi diastereomeeride seguna (~ : 1, 2S,4S/2S,4R) valge tahke ainena vesinikkloriidsoolana (90 mg, 3%). 1 H-TMR (400 MHz, CD 3 OD) δ: 2,04-2,09 (m, 0,8H), 2,33-2,47 (m, 0,4H), 2,6-2,7 (m, 0,8H), 2,88-3,00 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 1H), 3,2-3,60 (m, 0,8H), 3,60-3,68 (0,2H), 3,96-4,04 (m, 1H), 4,04-4,12 (m, 1H), 4,42-4,1 (m, 0,8H), 4,40-4,6 (m, 0,2H), 6,6-6,80 (m, 3H), 7,21-7,30 (m, 1H).

40 LRMS (elektropihustus): m/z = 240 [M+1], 262 [M+23], 238 [M-1]. 39 NÄIDE (3S,R)-3-amino--metüüloktaanhapevesinikkloriid-(R)-2,6-dimetüülnon-2- een (S)-tsitronellüülbromiidile (0 g, 0,228 mooli) THF-is (800 ml) temperatuuriga 0 C lisati LiCl (4,3 g), seejärel CuCl 2 (6,8 g). 30 minuti pärast lisati metüülmagneesiumkloriid (12 ml 3 M lahust THF-is, Aldrich) ja lahus soojendati toatemperatuurini. tunni pärast jahutati lahus temperatuurini 0 C ja lisati ettevaatlikult ammooniumkloriidi küllastunud vesilahust. Saadud kaks kihti eraldati ja vesifaasi ekstraheeriti eetriga. Ühendatud orgaanilised faasid kuivatati (MgSO 4 ) ja kontsentreeriti, saades (R)-2,6-dimetüülnon-2-eeni (32,6 g, 93%). Kasutati ilma täiendava puhastamiseta. 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ:,1 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,2 (m, 2H), 0,8 (s, 6H). 1 (R)-4-metüülheptaanhape (R)-2,6-dimetüülnon-2-eenile ( g, 0,13 mooli) atsetoonis (433 ml) lisati 0 minuti jooksul CrO 3 (39 g, 0,39 mooli) lahus H 2 SO 4 -s (33 ml) / H 2 O-s (146 ml). Kuue tunni pärast lisati veel kogus CrO 3 (26 g, 0,26 mooli) H 2 SO 4 -s (22 ml) / H 2 O-s (0 ml). 12 tunni pärast lahjendati lahust soolveega ja lahust ekstraheeriti eetriga. Ühendatud orgaanilised faasid kuivatati (MgSO 4 ) ja kontsentreeriti. Puhastamine kiirkromatograafiaga (gradient 6 : 1 kuni 2 : 1 heksaan/etoac) andis (R)-4-metüülheptaanhappe õlina (12,1 g, 6%). MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 143 [M-H, 0%].

41 40 (4R,S)-4-metüül-3-((R)-4-metüülheptanoüül)--fenüüloksasolidiin-2-oon [α] D = +, (c =1, CHCl 3 -s). MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 304 [M+H, 0%]. karbonüül)oktaanhappe tert-butüülester 1 (R)-4-metüülheptaanhappele (19 g, 0,132 mooli) ja trietüülamiinile (49,9 g, 0,494 mooli) THF-is (00 ml) temperatuuriga 0 C lisati t rimetüülatsetüülkloriid ( g, 0,17 mooli). Ühe tunni pärast lisati LiCl (7,1 g, 0,17 mooli), seejärel (4R,S)-(+)-4- metüül--fenüül-2-oksasolidinoon) 3 (30 g, 0,17 mooli). Segu soojendati toatemperatuurini ja 16 tunni pärast eemaldati filtraat filtrimisega ning lahus kontsentreeriti alarõhul. Puhastamine kiirkromatograafiaga (heksaan/etoac 7 : 1) andis (4R,S)-4-metüül-3-((R)-4-metüülheptanoüül)--fenüüloksasolidiin-2-ooni õlina (31, g, 79%). (3S,R)--metüül-3-((4R,S)-4-metüül-2-okso--fenüüloksasolidiin-3- (4R,S)-4-metüül-3-((R)-4-metüülheptanoüül)--fenüüloksasolidiin-2-oonile (12,1 g, 0,04 mooli) THF-is (0 ml) temperatuuriga -0 C lisati naatriumbis(trimetüülsilüül)amiid (48 ml 1 M lahust THF-is). 30 minuti pärast lisati tert-butüülbromoatsetaat (1,6 g, 0,08 mooli). Lahust segati temperatuuril -0 C 4 tundi ja seejärel soojendati toatemperatuurini. 16 tunni pärast lisati ammooniumkloriidi küllastunud vesilahus ja kaks kihti eraldati. Vesifaasi ekstraheeriti eetriga ja ühendatud orgaanilised faasid kuivatati (MgSO 4 ) ning kontsentreeriti. Puhastamine kiirkromatografiaga (9 : 1 heksaan/etoac) andis (3S,R)--metüül-3-((4R,S)-4-metüül-2-okso--fenüüloksasolidiin-3- karbonüül)oktaanhappe tert-butüülestri valge tahke ainena (12 g, 72%). [α] D = +30,2 (c = 1, CHCl 3 -s).

42 41 13 C-TMR (0 MHz, CDCl 3 ) δ: 176,47, 171,24, 12,72, 133,63, 128,87, 12,86, 80,8, 78,88,,34, 39,98, 38,77, 38,1, 37,8, 30,60, 28,23,,38,,13, 14,0, 14,28. (S)-2-((R)-2-metüülpentüül)merivaikhappe 4-tert-butüülester 1 (3S,R)--metüül-3-((4R,S)-4-metüül-2-okso--fenüüloksasolidiin-3- karbonüül)oktaanhappe tert-butüülestrile (,8 g, 0,02 mooli) H 2 O-s (73 ml) ja THF-is (244 ml) temperatuuriga 0 C lisati eelneval t valmistatud LiOH (1,2 ml 0,8 M lahust) ja H 2 O 2 (14,6 ml 30% lahust) segu. 4 tunnipärast lisati veel 12,8 ml LiOH-d (0,8 M lahust) ja 3,6 ml H 2 O 2 (30% lahust). 30 minuti pärast lisati naatriumvesiniksulfit (7 g), naatriumsulfit (13 g) ja vesi (60 ml), seejärel heksaan (0 ml) ning eeter (0 ml). Kaks kihti eraldati ja veekihti ekstraheeriti eetriga. Ühendatud orgaanilised faasid kontsentreeriti õliks, mis lahustati heptaanis (300 ml). Saadud tahke aine filtriti ära ja filtraat kuivatati (MgSO 4 ) ning kontsentreeriti, saades (S)-2-((R))-2-metüülpentüül)merivaikhappe 4-tert-butüülestri (6 g, 93%), mida kasutati kohe ilma täiendava puhastamiseta. MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 27 [M+H, 0%]. (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüüloktaanhappe tert-butüülester 2 (S)-2-((R)-2-metüülpentüül)merivaikhappe 4-tert-butüülestri (6,0 g, 23,22 mmooli) ja trietüülamiini (3,64 ml, 26,19 mmooli) lahust tolueenis (0 ml) töödeldi difenüülfosforüülasiidiga (,0 ml, 23,22 ml) ja segati toatemperatuuril 0, tundi. Pärast reaktsioonisegu kuumutamist tagasijooksul 3 tundi ja lühiajalist jahutamist lisati bensüülalkohol (7,2 ml, 69,7 mmooli) ja lahust kuumutati veel 3 tundi. Pärast reaktsioonisegu jahtumist lahjendati see etüüleetriga (0 ml) ja ühendatud orgaanilist kihti pesti järjestikku NaHCO 3 küllastunud lahuse ja soolveega ning kuivatati (Na 2 SO 4 ). Kontsentreeritud orgaaniline komponent puhastati kromatograafiliselt (MPLC), elueerides heksaanide/etüülatsetaadiga (8 : 1),

43 42 saades (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüüloktaanhappe tert-butüülestri (6,4 g, 7,8%). MS: m/z [M+1] = 364,2, 308,2. (3S,R)-3-amino--metüüloktaanhappe tert-butüülester (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüüloktaanhappe tert-butüülestri (2,14 g,,88 mmooli) lahust THF-is (0 ml) töödeldi Pd/C (0,2 g) ja H 2 -ga rõhul 34 kpa (0 psi) 2 tundi. Seejärelfiltriti reaktsioonisegu ja kontsentreeriti vaakumis õliks, saades (3S,R)-3-amino--metüüloktaanhappe tert-butüülestri kvantitatiivse saagisega. MS: m/z [M+1] = 230,2, 174,1. (3S,R)-3-amino--metüüloktaanhapevesinikkloriid 1 (3S,R)-amino--metüüloktaanhappe tert-butüülestri (2,9 g, 11,3 mmooli) suspensiooni 6 N HCl-s (0 ml) kuumutati tagasijooksul 18 tundi, jahutati ja filtriti läbi tseliidikihi. Filtraat kontsentreeriti vaakumis mahuni 2 ml ja saadud kristallid koguti ning kuivatati, saades (3S,R)-3-amino--metüüloktaanhapevesinikkloriidi sulamistemperatuuriga 142,-142,7 C (1,2 g, 0,6% ). Teine kogus (0,91 g) saadi filtraadist. Analüüsimisel arvutatud C 9 H 19 NO 2 HCl puhul: C = 1,, H = 9,61, N = 6,68, Cl = 16,91. Leitud: C = 1,69, H = 9,72, N = 6,6, Cl = 16,63.

44 (3S,R)-3-amino--metüüloktaanhappe vesinikkloriidhappe sool 43,3 g 2S-(2R-metüülpentüül)merivaikhappe 4-tert-butüülestrit 30 ml metüül-tertbutüüleetris viidi toatemperatuuril reaktsiooni 3, ml trietüülamiiniga, seejärel 6,4 g difenüülfosforüülasiidiga. Pärast seda, kui reaktsioonisegu saavutas soojuse eraldumise tulemusena temperatuuri 4 C, j a segamist vähemal 4 tundi lasti reaktsioonisegul jahtuda toatemperatuurini ning seista, kuni faasid eraldusid. Alumine kiht eemaldati ja ülemist kihti pesti veega ning lahjendati seejärel HCl vesilahusega. Ülemisele kihile lisati ml 6 N HCl vesilahust ja segati temperatuuril 4-6 C. Reaktsioonisegu kontsentreeriti va akumdestillatsiooniga mahuni umbes -14 ml ja lasti kristalluda jahutamisega temperatuurini umbes C. Pärast produkti kogumist filtrimisega pesti p rodukti tolueeniga ning suspendeeriti tolueenis. Produkt kuivatati kuumutamisega vaakumis, saades 2,9 g (67%) valget kristalset produkti. Produkt kristalliti ümber HCl vesilahusest. Sulamistemperatuur 137 C. 1 NÄIDE 6 Metaansulfoonhappe (S)-3,7-dimetüül-okt-6-enüülester S-(-)-tsitronelloolile (42,8 g, 0,274 mooli) ja trietüülamiinile (91 ml, 0,67 mooli) CH 2 Cl 2 -s (800 ml) temperatuuriga 0 C lisati metaansulfon üülkloriid (26 ml, 0,329 mooli) CH 2 Cl 2 -s (0 ml). Pärast 2-tunnist seismist temperatuuril 0 C pesti lahust 1 N HCl, seejärel soolveega. Orgaaniline faas kuivatati (MgSO 4 ) ja kontsentreeriti, saades nimiühendi õlina (60, g, 94%), mida kasutati ilma täiendava puhastamiseta. MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 139 [0%], 143 [0%].

45 (R)-2,6-dimetüülokt-2-een 44 Metaansulfoonhappe (S)-3,7-dimetüülokt-6-enüülestrile (60 g, 0,26 mooli) THF-is (1 l) temperatuuriga 0 C lisati liitiumalum iiniumhüdriid (3,8 g, 0,128 mooli). 7 tunni pärast lisati veel 3,8 g liitiumalumiiniumhüdriidi ja lahus soojendati toatemperatuurini. 18 tunni pärast lisati veel 3,8 g liitiumalumiiniumhüdriidi. Veel 21 tunni pärast lõpetati reaktsioon ettevaatlikult 1 N sidrunhappe lisamisega ja lahust lahjendati omakorda soolveega. Saadud kaks faasi eraldati ja orgaaniline faas kuivatati (MgSO 4 ) ning kontsentreeriti, saades nimiühendi õlina, mida kasutati ilma täiendava puhatamiseta. MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 139 [M+H, 0%]. (R)-4-metüülheksaanhape Kasutati samasugust meetodit, kui (R)-4-metüülheptaanhappe sünteesimisel, saades happe õlina (9,3 g, 6%). MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 129 [M-H, 0%]. 1 (4R,S)-4-metüül-3-((R)-4-metüülheksanoüül)--fenüüloksasolidiin-2-oon Kasutati samasugust meetodit, kui (4R,S)-4-metüül-3-((R)-4-metüülheptanoüül)- -fenüüloksasolidiin-2-ooni sünteesimisel, saades nimiühendi õlina (3,7 g, 9%) MS: m/z (suhteline intensiivsus): 290 [M+H, 0%].

46 4 (3S,R)--metüül-3-[1-((4R,S)-4-metüül-2-okso--fenüüloksasolidiin-3- üül)metanoüül]heptaanhappe tert-butüülester -fenüüheksasolidiin-3-karbonüül)oktaanhappe tert-butüülestri sünteesimisel, saades nimiühendi õlina (7,48 g, 31%). MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 178 [0%], 169 [0%]. [α] D = +21,6 (c = 1, CHCl 3 -s). (S)-2-((R)-2-metüülbutüül)merivaikhappe 4-tert-butüülester 1 Kasutati samasugust meetodit, kui (3S,R)--metüül-3-((4R,S)-4-metüül-2-okso- (3S,R)--metüül-3-[1-((4R,S)-4-metüül-2-okso--fenüüloksasolidiin-3- üül)metanoüül]heptaanhappe tert-butüülestrile (7,26 g, 0,018 mooli) H 2 O-s (3 ml) ja THF-is (176 ml) temperatuuriga 0 C lisati eelne valt valmistatud LiOH (37 ml 0,8 M lahust) ja H 2 O 2 (,7 ml 30% lahust) segu ning lahus soojendati toatemperatuurini. 2 tunni pärast lisati naatriumvesiniksulfit (7 g), naatriumsulfit (13 g) ja vesi (60 ml) ning kaks kihti eraldati ja veekihti ekstraheeriti eetriga. Ühendatud orgaanilised faasid kontsentreeriti õliks, mis lahustati heptaanis (0 ml). Saadud tahke aine filtriti ära ja filtraat kuivatati (MgSO 4 ) ning kontsentreeriti, saades nimiühendi õlina (4,4 g), mida kasutati ilma täiendava puhatamiseta. MS: m/z (suhteline intensiivsus) = 243 [0%]. (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüülheptaanhappe tert-butüülester See ühend valmistati, nagu eespool on kirjeldatud, kasutades lähteainena (S)-2-((R)-2-metüülbutüül)nerivaikhappe 4-tert-butüülestrit ja saades (3S,R)-3- bensüüloksükarbonüülamino--metüülheptaanhappe tert-butüülestri õlina (saagis 73,3%).

47 46 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0,84 (t, 3H, J = 7,33 Hz), 0,89 (d, 3H, J = 6,60 Hz), 1,12-1,38 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,43-1,9 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 4,0 (m, 1H),,07 (t, 2H J = 12,9 Hz), and 7,28-7,34 (m, H). (3S,R)-amino--metüülheptaanhappe tert-butüülester See ühend valmistati, nagu eespool on kirjeldatud, kasutades (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüüloktaanhappe tert-butüülestri asemel lähteainena (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüülheptaanhappe tert-butüülestrit, saamaks nimiühendit. 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0,84 (kattuvad t ja d, 6H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62 (br s, 2H), 2,1 (dd, 1H, J = 8,4, 1,62 Hz), 2,29 (dd, 1H, J = 4,1, 1,37 Hz), 3, (br s, 2H). (3S,R)-amino--metüülheptaanhapevesinikkloriid 1 (3S,R)-amino--metüülheptaanhappe tert-butüülestri (1,44 g, 6,69 mmooli) suspensiooni 3 N HCl-s kuumutati tagasijooksul 3 tundi, filtriti kuumalt läbi tseliidikihi ja kontsentreeriti kuivaks. Saadud tahke aine tritureerimine etüüleetris andis (3S,R)-3-amino--metüülheptaanhapevesinikkloriidi (0,9 g, 8%) sulamistemperatuuriga 126,3-128,3 C. NÄIDE 7 (3S,R)-3-amino--metüülnonaanhape 2 (R)-4-metüüloktaanhape. Liitiumkloriid (0,39 g, 9,12 mmooli) ja vask(i)kloriid (0,61 g, 4,6 mmooli) ühendati 4 ml THF-is ümbritseva keskkonna temperatuuril ja segati 1 minutit, seejärel jahutati temperatuurini 0 C, lisades samal ajal etüülmagneesiumbromiidi (1 M lahus THF-is, 4 ml, 4 mmooli). Lisati tilkhaaval (S)-tsitronellüülbromiid (,0 g, 22,8 mmooli) ja lahusel lasti üleöö segamisega soojeneda aeglaselt keskkonnatemperatuurini. Reaktsioon lõpetati NH 4 Cl küllastunud vesilahuse ettevaatliku lisamisega ja reaktsioonisegu segati Et 2 O ning

48 47 NH 4 Cl küllastunud vesilahusega 30 minutit.faasid eraldati, orgaaniline faas kuivatati (MgSO 4 ) ja kontsentreeriti. Puhastamata (R)-2,6-dimetüül-dets-2-eeni kasutati ilma täiendava puhastamiseta (R)-2,6-dimetüül-dets-2-eeni (3,8 g, 22,8 mmooli) lahusele 0 ml atsetoonis temperatuuriga 0 C lisati Jonesi reagent (2,7 M H 2 SO 4 -s (vesilahus), 40 ml, 8 mmooli) ja lahusel lasti üleöö segamisega soojeneda aeglaselt keskkonnatemperatuurini. Segu jaotati Et 2 O ja H 2 O vahel, faasid eraldati ja orgaanilist faasi pesti soolveega, kuivatati (MgSO 4 ) ja kontsentreeriti. Jääk puhastati kiirkromatograafiaga (heksaanid/etoac 8 : 1), saades 2,14 g (9%) nimiühendit värvitu õlina. LRMS: m/z = 16,9 (M + ). Jonesi reagent valmistati 2,7 M lahusena, ühendades 26,7 g CrO 3, 23 ml H 2 SO 4 ja lahjendades H 2 O-ga mahuni 0 ml. (4R,S)-4-metüül-3-((R)-4-metüüloktanoüül)--fenüüloksasolidiin-2-oon 1 (R)-4-metüüloktaanhappele (2,14 g, 13, mmooli) 2 ml CH 2 Cl 2 -s temperatuuriga 0 C lisati 3 tilka DMF-i, seejärel oksalüülkloriid (1,42 ml, 16,2 mmooli), mis põhjustas tugeva gaasi eraldumise. Lahus soojendati kohe keskkonnatemperatuurini, segati 30 minutit ja kontsentreeriti. Vahepeal lisati oksasolidinooni (2,64 g, 14,9 mmooli) lahusele 40 ml THF-is temperatuuriga -78 C tilkhaaval n-butüülliitium (1,6 M lahus heksaanides, 9,3 ml, 14,9 mmooli). Segu segati minutit, lisades samal ajal tilkhaaval happekloriidi ml THF-is. Reaktsioonisegu segati 30 minutit temperatuuril -78 C, seejärel soojendati kohe keskkonnatemperatuurini ja reaktsioon lõpetati NH 4 Cl küllastunud lahuse lisamisega. Segu jaotati Et 2 O ja NH 4 Cl küllastunud vesilahuse vahel, faasid eraldati, orgaaniline faas kuivatati (MgSO 4 ), ja kontsentreeriti, saades 3,2 g nimiühendit värvitu õlina. 2 LRMS: m/z = 318,2 (M + ).

49 48 (3S,R)--metüül-3-((4R,S)-4-metüül-2-okso--fenüüloksasolidiin-3- karbonüül)nonaanhappe tert-butüülester [α] D ,1 (c = 1,00, CHCl 3 ). (S)-2-((R)-2-metüülheksüül)merivaikhappe 4-tert-butüülester 1 Diisopropüülamiini (1,8 ml, 12,6 mmooli) lahusele 30 ml THF-is temperatuuriga -78 C lisati n-butüülliitium (1,6 M lahus heksaani des, 7,6 ml, 12,1 mmooli) ja segu segati minutit, lisades samal ajal tilkhaaval (4R,S)-4-metüül-3-((R)-4- metüüloktanoüül)--fenüüloksasolidiin-2-ooni (3,2 g,,1 mmooli) ml THF-is. Lahust segati 30 minutit, lisati kiiresti tilkhaaval tert-butüülbromoatsetaat (1,8 ml, 12,1 mmooli) temperatuuriga -0 C ja segul lasti s oojeneda aeglaselt 3 tunni jooksul temperatuurini C. Segu jaotati Et 2 O ja NH 4 Cl küllastunud vesilahuse vahel, faasid eraldati, orgaaniline faas kuivatati (MgSO 4 ) ja kontsentreeriti. Jääk puhastati kiirkromatograafiaga (16 : 1 kuni 8 : 1 heksaanid/etoac), saades 2,6 g (61%) nimiühendit värvitu kristalse ainena sulamistemperatuuriga C. (3S,R)--metüül-3-((4R,S)-4-metüül-2-okso--fenüüloksasolidiin-3- karbonüül)nonaanhappe tert-butüülestri (2,6 g, 6,14 mmooli) lahusele ml THF-is temperatuuriga 0 C lisati (0 C) LiOH-monoh üdraadi (1,0 g, 23,8 mmooli) ja vesinikperoksiidi (30% (massi järgi) vesilahus,,0 ml) eelnevalt jahutatud lahus ml H 2 O-s. Segu segati intensiivselt 90 minutit, seejärel soojendati keskkonnatemperatuurini ja segati 90 minutit. Reaktsioon lõpetati temperatuuril 0 C 0 ml % NaHSO 3 vesilahuse lisamisega, seejärel ekstraheeriti reaktsioonisegu Et 2 O-ga. Faasid eraldati, orgaanilist faasi pesti soolveega, kuivatati (MgSO 4 ) ja kontsentreeriti. Nimiühendit kasutati ilma puhastamiseta.

50 49 (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüülnonaanhappe tert-butüülester See ühend valmistati, nagu eespool on kirjeldatud, kasutades lähteainena (S)-2- ((R)-2-metüülpentüül)merivaikhappe 4-tert-butüülestri asemel (S)-2-((R)-2- metüülheksüül)merivaikhappe tert-butüülestrit, saamaks nimiühendit õlina (saagis 71,6%). 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0,81 (t, 3H, J = 4,40 Hz), 0,8 (d, 3H, J = 6, Hz), 1,06-1, (m, 7H), 1,36 (s, 9H), 1,38-1,0 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 3,99 (m, 1H),,02 (m + s, 3H), 7,28-7,28 (m, H). (3S,R)-3-amino--metüülnonaanhappe tert-butüülester See ühend valmistati, nagu eespool on kirjeldatud, kasutades (3S,R)-3- bensüüloksükarbonüülamino--metüüloktaanhappe tert-butüülestri asemel lähteainena (3S,R)-3-bensüüloksükarbonüülamino--metüülnonaanhappe tert-butüülestrit. Saagis 97%. 1 1 H-TMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0,82 (kattuvad d ja t, 6H), 1,02-1,08 (m, 1H), 1,09-1,36 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,47 (br s, 1H), 1,80 (s, 2H), 2,13 (dd, 1H, J = 8,4, 1,61 Hz), 2,27 (dd, 1H, J = 4,1, 1,38 Hz). (3S,R)-3-amino--metüülnonaanhapevesinikkloriid (3S,R)-3-amino--metüülnonaanhappe tert-butüülestri (1,0 g, 6,16 mmooli) segu 3 N HCl-s (0 ml) kuumutati tagasijooksul 3 tundi, filtriti kuumalt läbi tseliidikihi ja kontsentreeriti vaakumis mahuni 30 ml. Saadud kristallid koguti, pesti täiendava koguse 3 N HCl-ga ja kuivatati, saades nimiühendi. Sulamistemperatuur 142,-143,3 C. Täiendavad kogused saad i filtraadist, saades 1,03 g (70,4%).

51 0 Analüüsimisel arvutatud C H 21 NO 2 HCl puhul: C = 3,68, H = 9,91, N = 6,26, Cl = 1,8. Leitud: C = 3,89, H =,11, N = 6,13. MS: m/z = 188,1 [M + 1]. BIOLOOGILISE TOIME NÄITED Leiutise kohaselt alfa-2-delta-ligandidena sobivate ühendite bioloogilist toimet võib määrata radioligandiga seondumise katses, kasutades [ 3 H]gabapentiini ja sea ajukudedest pärit α 2 δ-alaühikut (Gee N. S., Brown J. P., Dissanayake V. U. K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G. N., J. Biol. Chem., 1996, 271, ). Näide 1. Alfa-2-delta-ligandi toimete urineerimisele uurimine anesteseeritud rottidel 1.0 Materjalid ja meetodid Loomad Neli keisrilõike teel saadud (caesarean derived, CD) rotti kehamassiga umbes 22 g anesteseeriti uretaaniga ja teostati pideva registreerimisega tsüstomeetria. 1 Loomad anesteseeriti uretaaniga (1,2 g/kg, i.p.), anesteesia sügavust hinnati vererõhu ja südame löögisageduse stabiilsuse järgi ning tagakäpa mitte äratõmbamise järgi vastuseks käpa pigistamisele. Vajadusel manustati täiendavad annused uretaani (0,1 g/kg, i.v.). Trahhea intubeeriti, et hingamisteed oleks avatud, väline kägiveen kanüüliti ravimi manustamiseks ja ühisunearter kanüüliti hepariniseeritud kanüüliga ( ühikut/ml hepariini 0,9% (mass/maht) soolalahuses) arteriaalse vererõhu mõõtmiseks.

52 1 Vererõhk määrati vererõhuanduriga ja südame löögisagedus (heart rate, HR) määrati elektrooniliselt on-line vererõhust PoneMah abil (Linton Pty Ltd., UK). Kehatemperatuuri jälgiti rektaaltemperatuuri sondiga ja see hoiti vahemikus C, kasutades homeotermilist tekkide süsteemi (Harvard, UK). Loomadel lasti hingata õhku spontaanselt kogu katse vältel. 1 Kusepõis toodi nähtavale sisselõikega kõhu keskjoonel. Kanüül (sisemine diameeter 0,2 mm ja välimine 1,2 mm) sisestati kusepõietippu põie infundeerimisvahend, mis registreerib samal ajal ka põiesisest rõhku. Kusepõit infundeeriti füsioloogilise soolalahusega (0,9%) kiirusega 0,046 ml/min, et simuleerida rotil maksimaalset diureesi määra ühes tunnis (Klevmark B., Motility of the urinary bladder in cats during filling at physiological rates. I. Intravesical pressure patterns studied by a new method of cystometry. Acta Physlol. Scand., 1974, 90 (3), 6-77). Pärast kirurgilist protseduuri lasti loomadel stabiliseeruda umbes 30 minutit. Pärast stabiliseerumisperioodi teostati tsütomeetria ja jälgiti põiefunktsiooni (ajavahemik urineerimiste vahel) vastuseks gabapentiinvesinikkloriidile (0,3, 1, 3 ja mg/kg, manustatuna intravenoosselt). Statistiline analüüs Erinevusi ravirühmade vahel hinnati ANOVA-ga. Ühend Gabapentiinvesinikkloriid (Tocris, UK) lahustati soolalahuses. 2.0 Tulemused Ajavahemik urineerimisepisoodide vahel Ajavahemik urineerimisepisoodide vahel suurenes vastuseks gabapentiinile (vt joonis fig 1) võrrelduna vastavate vahemikega kontroll-loomadel. Uuringus

53 2 täheldati, et gabapentiin pikendas oluliselt ajavahemikku urineerimiste vahel annusest sõltuval viisil. Tõepoolest, mg/kg gabapentiini intravenoosne manustamine pikendas oluliselt ajavahemikku urineerimiste vahel võrreldes vastavate kontroll-loomadega (3,1 ± 0,29 vs 9,89 ± 2,72 min, p < 0,0). Urineerimisepisoodide vahelise ajavahemiku suurenemise tulemusena paranes põie mahtuvus oluliselt 0% vastuseks gabapentiinile. On huvitav märkida, et gabapentiin, manustatuna mg/kg, ei tekitanud mingeid kõrvaltoimeid urineerimise efektiivsusele, uriinipeetusele või põiekontraktsioonidele urineerimisel. Niisiis näitas see, et alfa-2-delta-ligandi manustamine suurendab põie mahtuvust ja vähendab LUTS-i emastel loomadel, mis näitab sellise lähenemisviisi kasulikkust OAB-ga seotud LUTS-i ravis. Näide 2. Alfa-2-delta-ligandi toime urineerimise sagedusele ja põiesisesele rõhule isastel spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel (spontaneously hypertensive rat, SHR) Materjalid ja meetodid Kaheksa (8) isast spontaanselt hüpertensiivset rotti varustati kirurgiliselt Data Sciences International (DSI) telemeetria automaatvastajaga (TL11M2-C0-PXT). Põiesisest rõhku jälgiti pidevalt põide sisestatud rõhukateetri abil. Põie parameetrid (põiesisene rõhk, põiesisene rõhk urineerimisel ja urineerimiste arv) registreeriti vastuseks platseebole või 60 mg/kg gabapentiini subkutaansele (s.c.) manustamisele. 2.0 Tulemused 2 Nagu on kujutatud joonisel fig 2, vähendas gabapentiin annuses 60 mg/kg s.c. oluliselt (p < 0,0) ajavahemikku urineerimiste vahel ja seega suurendas põie mahtuvust. Peale selle, mis on ka väga tähtis alumiste kuseteede sümptomite

54 3 (LUTS) puhul, vähenes keskmine põiesisene rõhk põie täitumisfaasides oluliselt (p < 0,0) vastuseks gabapentiinile võrreldes vastavate näitajatega kontrollloomadel (vt joonis fig 3). Niisiis näitas see, et alfa-2-delta-ligandi manustamine suurendab põie mahtuvust ja vähendab LUTS-i isastel loomadel, mis näitab sellise lähenemisviisi kasulikkust BPH-ga seotud LUTS-i ravis.

55 4 PATENDINÕUDLUS 1. Alfa-2-delta ligandi või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette nähtud OAB ja/või BPH-ga seotud muu LUTS-i kui inkontinentsi ravimiseks. 2. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et LUTS on seotud BPH-ga. 3. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 1, mis erineb selle poolest, et LUTS on seotud OAB-ga. 4. Kasutamine vastavalt ükskõik millisele nõudluspunktile 1-3, mis erineb selle poolest, et alfa-2-delta-ligand on valitud

56 või nende farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade hulgast, milles R 1 ja R 2 on kumbki valitud sõltumatult H, hargnemata või hargnenud ahelaga 1-6 süsinikuaatomiga alküülrühma, 3-6 süsinikuaatomiga tsükloalküülrühma, fenüül- ja bensüülrühma hulgast, tingimusel, et välja arvatud tritsüklooktaaniühendi valemiga (XVIII) puhul, ei ole R 1 ja R 2 samaaegselt vesinikud, või see on valitud

57 6 või nende farmatseutiliselt vastuvõetava soola või solvaadi hulgast.. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 4, mis erineb selle poolest, et alfa-2- delta-ligandiks on gabapentiin (I) või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat. 6. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 4, mis erineb selle poolest, et alfa-2- delta-ligandiks on pregabaliin (II) või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat. 7. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 4, mis erineb selle poolest, et alfa-2- delta-ligandiks on (1α,3α,α)(3-aminometüülbitsüklo[3.2.0]hept-3-üül)äädikhape (III')

58 7 või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat. 8. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 4, mis erineb selle poolest, et alfa-2- delta-ligandiks on 4-(3-fluorobensüül)pürrolidiin-2-karboksüülhape (XXXV) või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat. 9. Kasutamine vastavalt nõudluspunktile 4, mis erineb selle poolest, et alfa-2- delta-ligandiks on ühend valemiga (XXX), nagu on määratletud nõudluspunktis 4, või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool või solvaat.

59 8 1/2 Ajavahemik urineerimisepisoodide vahel kontroll- ja gabapentiiniga ravitud loomadel [* tähendab statistiliselt olulist erinevust kontrollist, n = 4 (p < 0,0)] FIG 1

60 9 2/2 Urineerimiste arv tunnis gabapentiiniga ravitud ja kontroll-loomadel FIG 2 Keskmine põiesisene rõhk põie täitumisfaasis gabapentiiniga ravitud (60 mg/kg, s.c.) ja kontroll-loomadel FIG 3

EE - EP B1 Kinaasi inhibiitorid TEHNIKA TASE p38 kinaas on mitogeen-aktiveeritud valgu (MAP) kinaas, mis kuulub seriin- /treon

EE - EP B1 Kinaasi inhibiitorid TEHNIKA TASE p38 kinaas on mitogeen-aktiveeritud valgu (MAP) kinaas, mis kuulub seriin- /treon Kinaasi inhibiitorid TEHNIKA TASE 1 2 30 p38 kinaas on mitogeen-aktiveeritud valgu (MAP) kinaas, mis kuulub seriin- /treoniin-kinaasi ülemperekonda. See kinaas aktiveeritakse ekstratsellulaarsete stressitekitajate,

Rohkem

Keemia koolieksami näidistöö

Keemia koolieksami näidistöö PÕLVA ÜHISGÜMNAASIUMI KEEMIA KOOLIEKSAM Keemia koolieksami läbiviimise eesmärgiks on kontrollida gümnaasiumilõpetaja keemiaalaste teadmiste ja oskuste taset kehtiva ainekava ulatuses järgmistes valdkondades:

Rohkem

Slide 1

Slide 1 Hiiumaa Mesinike Seltsing Mesilasperede talvitumine, soojusrežiim ja ainevahetus talvel Uku Pihlak Tänast üritust toetab Euroopa Liit Eesti Mesindusprogrammi raames Täna räägime: Natuke füüsikast ja keemiast

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE (käsimüügiravim*) IMODIUM, 2 mg kõvakapslid Loperamiidvesinikkloriid Lugege infolehte hoolikalt, sest siin on teile vajalikku teavet. Ehkki seda ravimit on võimalik

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid Beetahistiindivesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile

Rohkem

EMA_2011_ _ET_TRA

EMA_2011_ _ET_TRA II LISA Euroopa Ravimiameti esitatud teaduslikud järeldused ning positiivse arvamuse alused 1 Teaduslikud järeldused Docetaxel Teva Genrics ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Octenisept 1 mg/ 20 mg/ml, nahalahus Oktenidiindivesinikkloriid Fenoksüetanool Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Nizoral, 2% kreem 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gramm kreemi sisaldab 20 mg ketokonasooli. INN. Ketoconazolum Abiainete täielik loetelu

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Duphalac Fruit 667 mg/ml, suukaudne lahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Duphalac Fruit suukaudne lahus sisaldab 667 mg laktuloosi 1 ml

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Benfogamma, 50 mg kaetud tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks kaetud tablett sisaldab 50 mg benfotiamiini (rasvlahustuv vitamiin

Rohkem

EE-EP B Käesolev leiutis käsitleb amiidrühmaga asendatud indasoole, mis inhibeerivad ensüümi polü(adp-riboosi) polümeraas (PARP)

EE-EP B Käesolev leiutis käsitleb amiidrühmaga asendatud indasoole, mis inhibeerivad ensüümi polü(adp-riboosi) polümeraas (PARP) 1 Käesolev leiutis käsitleb amiidrühmaga asendatud indasoole, mis inhibeerivad ensüümi polü(adp-riboosi) polümeraas (PARP), mida varem tunti ka nimede polü(adp-riboosi) süntaas ja polü(adp-ribosüül)transferaas

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale (käsimüügiravim, plastikpudelis)* FLIXONASE AQUEOUS NASAL SPRAY 50 MCG, 50 mikrogrammi ninasprei, suspensioon flutikasoonpropionaat Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: informatsioon kasutajale Duphalac 667 mg/ml suukaudne lahus Lactulosum Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Võtke seda ravimit alati täpselt

Rohkem

KOMISJONI MÄÄRUS (EL) 2016/ 1179, juuli 2016, - millega muudetakse tehnika ja teaduse arenguga kohandamise eesmärgil Euroopa

KOMISJONI  MÄÄRUS  (EL)  2016/  1179, juuli  2016,  -  millega  muudetakse  tehnika  ja  teaduse  arenguga  kohandamise  eesmärgil  Euroopa L 195/11 KOMISJONI MÄÄRUS (EL) 2016/1179, 19. juuli 2016, millega muudetakse tehnika teaduse arenguga kohandamise eesmärgil Euroopa Parlamendi nõukogu määrust (EÜ) nr 1272/2008, mis käsitleb ainete segude

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Terbinafin-ratiopharm, 10 mg/g kreem 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g kreemi sisaldab 10 mg terbinafiinvesinikkloriidi. INN. Terbinafinum

Rohkem

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp:

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp: Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: 01.06.2002 Redaktsiooni kehtivuse lõpp: 22.06.2002 Avaldamismärge: RT I 2000, 49, 314 Meditsiinilisel

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Diltiazem Lannacher 90 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Diltiaseem Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Pregnyl, 5000 RÜ/ml süstelahuse pulber ja lahusti Inimese kooriongonadotropiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Pangrol 25000, gastroresistentsed kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Pangrol 25000 üks gastroresistentne kapsel sisaldab toimeainena

Rohkem

EE - EP B1 Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena 5 Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt kä

EE - EP B1 Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena 5 Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt kä Pürimidiini uurea derivaadid kinaasi inhibiitoritena Leiutis käsitleb uusi ühendeid, koostisi, meetodeid ja kasutust. Täpsemalt käsitleb see ühendeid, mida võib kirjeldada kui heteroaromaatseid karbamiide

Rohkem

Traneksaam_ortopeedias

Traneksaam_ortopeedias Traneksaamhape kasutamine Juri Karjagin Tartu Ülikool Tartu Ülikooli Kliinikum Plaan Fibrinolüüsist Traneksaamhape farmakoloogiast Traneksaamhape uuringud Plaaniline kirurgia Erakorraline trauma Toopiline

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Memantine Grindeks, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

IX klass

IX klass Keemia IX klassile Näidistöökava Õpik (Õ): Lembi Tamm, Heiki Timotheus Keemia õpik IX klassile, Avita, 2013 Töövihik (TV): Kontrolltööd (KT): Lembi Tamm, Eevi Viirsalu Keemia töövihik IX klassile I osa,

Rohkem

Väljaandja: Sotsiaalminister Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst Avaldamismärge: RTL 2002, 35, 485 Sotsiaalministri 30. novembri a määruse n

Väljaandja: Sotsiaalminister Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst Avaldamismärge: RTL 2002, 35, 485 Sotsiaalministri 30. novembri a määruse n Väljaandja: Sotsiaalminister Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst Avaldamismärge: RTL 2002, 35, 485 Sotsiaalministri 30. novembri 1998. a määruse nr 59 «Ohtlike ainete loetelu kinnitamine» muutmine

Rohkem

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist patsiendile, lugege palun hoolikalt ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Voltaren Emulgel 11,6 mg/g (1.16%) geel 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 g Voltaren Emulgel i sisaldab 11,6 mg diklofenakdietüülamiini,

Rohkem

Non-pharmacological treatment

Non-pharmacological treatment Siinusrütmi säilitava ravimi valik Kliiniline küsimus Kas siinusrütmi säilitavaks raviks tuleks eelistada mõnd konkreetset ravimirühma/ravimit: BBL vs Ic vs III? Olulised tulemusnäitajad Surm, ajuinfarkt,

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Elevit Pronatal, õhukese polümeerikattega tabletid 12 vitamiini ja 7 mineraalainet ning mikroelementi Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS OMNIC TOCAS, 0,4 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks toimeainet prolongeeritult vabastav

Rohkem

Mee kvaliteet

Mee kvaliteet Milline peab olema hea mesi. Meekvaliteedi näitajad ja kuidas neid saavutada. 09.03.2019 Haapsalu Anna Aunap anna.aunap@gmail.com Mesinduskursuse korraldamist toetab Euroopa Liit Mesindusprogrammi 2017-2019

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE (retseptiravim)* 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS FLIXONASE AQUEOUS NASAL SPRAY 50 MCG, 50 mikrogrammi ninasprei, suspensioon. 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Ninasprei sisaldab

Rohkem

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine Veini kääritamine Martin Sööt Käärimisprotsessi mõjutavad tegurid Temperatuur ja selle mõju veini kvaliteedile: Käärimine on eksotermiline protsess ja seetõttu eraldub käärimisel soojusenergiat punased

Rohkem

EE-EP B LEIUTISE EELDUS Käesolev leiutis käsitleb 5H-benso[4,5]tsüklohepta[1,2-b]püridiinühendeid, mis on türosiinkinaasid

EE-EP B LEIUTISE EELDUS Käesolev leiutis käsitleb 5H-benso[4,5]tsüklohepta[1,2-b]püridiinühendeid, mis on türosiinkinaasid 1 2 LEIUTISE EELDUS Käesolev leiutis käsitleb H-benso[4,]tsüklohepta[1,2-b]püridiinühendeid, mis on türosiinkinaaside inhibiitoriteks, konkreetselt retseptortürosiinkinaasi MET inhibiitoriteks ja on kasulikud

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. VETERINAARRAVIMI NIMETUS Parofor, 140 mg/ml lahus joogivees, piimas või piimaasendajas manustamiseks sigadele ja vatsaseede eelsel perioodil vasikatele 2. KVALITATIIVNE JA

Rohkem

Microsoft PowerPoint - ainevahetus.ppt [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - ainevahetus.ppt [Compatibility Mode] Triin Marandi Tartu Forseliuse Gümnaasium EHK METABOLISM organismis toimuvad omavahel ja keskkonnaga seotud keemiliste reaktsioonide kogum erinevad orgaanilised ained väliskeskkonnast sünteesivad ise kehaomased

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Lercapin 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Lerkanidipiinvesinikkloriid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda

Rohkem

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu (vllv) on mitmekesine 1 Valu on kõige sagedasem sümptom, mida seostatakse vähkkasvajaga või selle raviga. 2 Enamikul vähipatsientidest esineb

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Ketonal 100 mg / 2 ml, süstelahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 ml süstelahust sisaldab 50 mg ketoprofeeni, ampullis 2 ml süstelahust

Rohkem

Tallinna Südalinna Kool Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Õppesisu Süsinik

Tallinna Südalinna Kool Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Õppesisu Süsinik Õppeaine: Keemia Klass: 10 Tundide arv nädalas: 2 I kursus Orgaanilised ühendid ja nende omadused 1. Alkaanid Süsiniku aatomi olekud molekulis. Süsinikuühendite nimetamise põhimõtted. Erinevad molekuli

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Ketonal 100 mg/2 ml, süstelahus Ketoprofeen Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sodium Bicarbonate Braun 8,4%, infusioonilahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1000 ml lahust sisaldab: naatriumbikarbonaati 84,0 g Elektrolüütide

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Alenotop, 70 mg tabletid Alendroonhape Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda. - Kui teil on

Rohkem

raamat5_2013.pdf

raamat5_2013.pdf Peatükk 5 Prognoosiintervall ja Usaldusintervall 5.1 Prognoosiintervall Unustame hetkeks populatsiooni parameetrite hindamise ja pöördume tagasi üksikvaatluste juurde. On raske ennustada, milline on huvipakkuva

Rohkem

Ylevaade41

Ylevaade41 RAVIMIINFO BÜLLETÄÄN Ravimiamet, Ravimiinfo Bülletään; Nooruse 1, Tartu 50411; e-post: sam@sam.ee Ravimiinfo bülletäänid on kättesaadavad veebiaadressil http://www.sam.ee/945 Sõltumatu väljaanne Märts

Rohkem

EE - EP B1 Suukaudsed rasestumisvastased vahendid rasestumise takistamiseks ja premenstruaalsete sümptomite vähendamiseks LEIUTISE TAUST Leiuti

EE - EP B1 Suukaudsed rasestumisvastased vahendid rasestumise takistamiseks ja premenstruaalsete sümptomite vähendamiseks LEIUTISE TAUST Leiuti Suukaudsed rasestumisvastased vahendid rasestumise takistamiseks ja premenstruaalsete sümptomite vähendamiseks LEIUTISE TAUST Leiutise valdkond Käesolev leiutis on seotud suukaudsete rasestumisvastaste

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Lamisil Uno, 1% nahalahus 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 gramm nahalahust sisaldab 10 mg terbinafiini (vesinikkloriidina). INN. Terbinafinum

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE Arcoxia, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia, 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid Arcoxia,

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Dopmin 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Dopamiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles,

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale (retseptiravim, plastikpudelis)* Flixonase Aqueous Nasal Spray 50 MCG, 50 mikrogrammi/annuses, ninasprei, suspensioon Flutikasoonpropionaat Enne ravimi kasutamist lugege

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave patsiendile Voltaren Emulgel 11,6 mg/g (1,16%) geel Diklofenakdietüülamiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Kasutage seda

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Arimidex, 1 mg õhukese polümeerikattega tabletid anastrosool Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht

Rohkem

EE EP B2 Mikrokapseldatud agrokeemiline koostis Leiutis käsitleb koostiseid, eelkõige mikrokapseldatud adjuvantkoostiseid On hästi tea

EE EP B2 Mikrokapseldatud agrokeemiline koostis Leiutis käsitleb koostiseid, eelkõige mikrokapseldatud adjuvantkoostiseid On hästi tea Mikrokapseldatud agrokeemiline koostis Leiutis käsitleb koostiseid, eelkõige mikrokapseldatud adjuvantkoostiseid. 1 On hästi teada, et selliseid toimeaineid, nagu agrokemikaalid, ravimid, tindid ja värvaineid,

Rohkem

TAI_meta_99x148_EST.indd

TAI_meta_99x148_EST.indd METADOONASENDUSRAVI Narkootikumide süstimine seab Sind ohtu nakatuda HI- või hepatiidiviirusega, haigestuda südamehaigustesse (nt endokardiit) või põdeda muid haigusi. Kuna narkootikumide süstimine on

Rohkem

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht on esildismenetluse tulemus. Vastavalt vajadusele

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Driptane 5 mg tabletid Oksübutüniinvesinikkloriid Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda

Rohkem

KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiire

KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiire KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale NORIFAZ, 35 mg õhukese polümeerikattega tabletid Risedronaatnaatrium Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Hoidke infoleht

Rohkem

Sildenafil-ratiopharm, INN-sildenafil

Sildenafil-ratiopharm, INN-sildenafil I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sildenafil ratiopharm 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sildenafil ratiopharm 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid Sildenafil ratiopharm

Rohkem

Piirhindade nimekiri

Piirhindade nimekiri Tervise- ja tööministri... märtsi 2017. a määruse nr.. "Sotsiaalministri 21. märtsi 2007. a määruse nr 33 "Ravimite piirhinnad" muutmine" lisa Sotsiaalministri 21. märtsi 2007. a määruse nr 33 "Ravimite

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Tablett sisaldab 8, 16 või 24 mg beetahistiindivesinikkloriidi.

Rohkem

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE ILVE-TEISI REMMEL JUHATAJA OÜ KODUÕDE KODUÕENDUS (HOME NURSING CARE) - KVALIFITSEERITUD ÕENDUSTEENUS, MIDA OSUTATAKSE ÄGEDA HAIGUSE PARANEMISPERIOODIS OLEVA, KROONILIST HAIGUST

Rohkem

Iluteenused_A5.indd

Iluteenused_A5.indd Tarbija meelespea KASUTA TARGALT! KOSMEETIKATOODETE kasutamise eesmärk on inimese keha kaitsmine, muutmine, heas seisus hoidmine või lõhnastamine. Enne järjekordse kosmeetikatoote ostmist anname sulle

Rohkem

SELETUSKIRI sotsiaalministri määruse Sotsiaalministri 21. märtsi a määruse nr 33 "Ravimite piirhinnad" muutmine juurde 1. Sissejuhatus Määruse m

SELETUSKIRI sotsiaalministri määruse Sotsiaalministri 21. märtsi a määruse nr 33 Ravimite piirhinnad muutmine juurde 1. Sissejuhatus Määruse m SELETUSKIRI sotsiaalministri määruse Sotsiaalministri 21. märtsi 2007. a määruse nr 33 "Ravimite piirhinnad" muutmine juurde 1. Sissejuhatus Määruse muutmine kehtestatakse Ravikindlustuse seaduse paragrahvi

Rohkem

BIOPUHASTI M-BOŠ BOX KASUTUS- JA PAIGALDUSJUHEND 2017

BIOPUHASTI M-BOŠ BOX KASUTUS- JA PAIGALDUSJUHEND 2017 BIOPUHASTI M-BOŠ BOX KASUTUS- JA PAIGALDUSJUHEND 2017 Biopuhasti tööprotsessi kirjeldus M-Bos biopuhastit kasutatakse puhastamaks reovett eramajades, koolides, hotellides ja teistes reovee puhastamist

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE Doltard 30 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Doltard 60 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE

Rohkem

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS I lisa Teaduslikud järeldused ja müügilubade tingimuste muutmise alused 1 Teaduslikud järeldused Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet propofooli perioodiliste ohutusaruannete

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE Clopidogrel Portfarma 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid Klopidogreel Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel

Rohkem

Microsoft PowerPoint - loeng2.pptx

Microsoft PowerPoint - loeng2.pptx Kirjeldavad statistikud ja graafikud pidevatele tunnustele Krista Fischer Pidevad tunnused ja nende kirjeldamine Pidevaid (tihti ka diskreetseid) tunnuseid iseloomustatakse tavaliselt kirjeldavate statistikute

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Aceterin, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Aceterin express, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale OFTAQUIX 5 mg/ml silmatilgad, lahus Levofloksatsiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Nasonex, 50 mikrogrammi/pihustus ninasprei, suspensioon Mometasoonfuroaat Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke

Rohkem

KEEMIA Aine üldkirjeldus ja õppe-eesmärgid Keemia kuulub loodusainete valdkonda ning sellel on oluline koht õpilaste loodusteadusliku ja tehnoloogiaal

KEEMIA Aine üldkirjeldus ja õppe-eesmärgid Keemia kuulub loodusainete valdkonda ning sellel on oluline koht õpilaste loodusteadusliku ja tehnoloogiaal KEEMIA Aine üldkirjeldus ja õppe-eesmärgid Keemia kuulub loodusainete valdkonda ning sellel on oluline koht õpilaste loodusteadusliku ja tehnoloogiaalase kirjaoskuse kujunemisel. Keemiaõpetus tugineb teistes

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave patsiendile Gliclada 60 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid Gliklasiid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. -

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Medikinet XL 5 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad kõvakapslid Medikinet XL10 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad kõvakapslid Medikinet

Rohkem

Tazocin - CHMP Opinion Art 30

Tazocin - CHMP Opinion Art 30 LISA III Ravimi omaduste kokkuvõte, pakendi märgistus ja pakendi infoleht Märkus: käesolev ravimi omaduste kokkuvõte, pakendi märgistus ja pakendi infoleht on komisjoni otsuse tegemise ajal kehtiv versioon.

Rohkem

Lüllemäe Põhikooli õppekava lisa 4 Lüllemäe Põhikooli ainekava Aine Tunde Keemia VIII klassis 2 tundi nädalas IX klassis 2 tundi nädalas 8. klassi õpi

Lüllemäe Põhikooli õppekava lisa 4 Lüllemäe Põhikooli ainekava Aine Tunde Keemia VIII klassis 2 tundi nädalas IX klassis 2 tundi nädalas 8. klassi õpi Lüllemäe Põhikooli ainekava Aine Tunde Keemia VIII klassis 2 tundi nädalas IX klassis 2 tundi nädalas 8. klassi õpitulemused Õppesisu ja tegevus Seos teiste ainetega MILLEGA TEGELEB KEEMIA? 1) võrdleb

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale (käsimüügiravim*) Ibumetin 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid Ibuprofeen Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed KÄSIMÜÜGIRAVIM 12 TABLETTI PAKENDIS Pakendi infoleht: teave kasutajale Nurofen Forte, 400 mg kaetud tabletid Ibuprofeen Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Cinacalcet Mylan, INN-cinacalcet

Cinacalcet Mylan, INN-cinacalcet I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cinacalcet Mylan 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Mylan 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Cinacalcet Mylan 90 mg

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Actikerall 5 mg/100 mg/g nahalahus Fluorouratsiil/salitsüülhape Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Clindamycin-MIP 300, 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid Clindamycin-MIP 600, 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid Klindamütsiin Enne ravimi kasutamist lugege

Rohkem

Sotsiaalministri 17. septembri a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja

Sotsiaalministri 17. septembri a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja Sotsiaalministri 17. septembri 2008. a määrus nr 53 Tervise infosüsteemi edastatavate dokumentide andmekoosseisud ning nende säilitamise tingimused ja kord Lisa 2 Statsionaarse epikriisi andmekoosseis

Rohkem

Valdoxan, INN-agomelatine

Valdoxan, INN-agomelatine I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Valdoxan 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cerucal, 10 mg tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 tablett sisaldab 10,54 mg metoklopramiidvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab

Rohkem

I klassi õlipüüdur kasutusjuhend

I klassi õlipüüdur kasutusjuhend I-KLASSI ÕLIPÜÜDURITE PAIGALDUS- JA HOOLDUSJUHEND PÜÜDURI DEFINITSIOON JPR -i õlipüüdurite ülesandeks on sadevee või tööstusliku heitvee puhastamine heljumist ja õlijääkproduktidest. Püüduri ülesehitus

Rohkem

Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna a

Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna a Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna ajaloolises arengus, tänapäeva tehnoloogias ja igapäevaelus;

Rohkem

Welcome to the Nordic Festival 2011

Welcome to the Nordic Festival 2011 Lupjamine eile, täna, homme 2016 Valli Loide vanemteadur Muldade lupjamise ajaloost Eestis on muldade lupjamisega tegeletud Lääne-Euroopa eeskujul juba alates 1814 aastast von Sieversi poolt Morna ja Heimtali

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Nitresan 20 mg, tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS 1 tablett sisaldab 20 mg nitrendipiini. INN. Nitrendipinum Abiained: üks tablett

Rohkem

Protionamiid

Protionamiid PAKENDI INFOLEHT ON KOOSTATUD TOIMEAINEPÕHISELT Pakendi infoleht: teave kasutajale Protionamiid, 250mg, tablett Ravimil ei ole Eesti Vabariigis müügiluba ning seda võib kasutada üksnes arsti soovitusel.

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Flixotide Diskus 50 mikrogrammi/annuses, inhalatsioonipulber mitmeannuselises pulberinhalaatoris Flixotide Diskus 100 mikrogrammi/annuses, inhalatsioonipulber mitmeannuselises

Rohkem

AlendronateHexal Referral Background Information

AlendronateHexal Referral Background Information LISA I RAVIMI NIMETUSTE, RAVIMVORMI, TUGEVUSE, MANUSTAMISVIISI, TAOTLEJA, MÜÜGILOA HOIDJA LOETELU LIIKMESRIIKIDES 1 Liikmesriik Müügiloa hoidja Taotleja Ravimi väljamõeldud nimetus Nimi Rootsi HEXAL A/S

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Imovane 7,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Zopikloon (zopiclonum) Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke

Rohkem

1 Aineklassid- õpitulemused

1 Aineklassid- õpitulemused Ainekava Keemia VIII Millega tegeleb keemia (Sissejuhatav osa) Õpitulemused: Õpilane 1. võrdleb ja liigitab aineid füüsikaliste omaduste põhjal: sulamis- ja keemistemperatuur, tihedus, kõvadus, elektrijuhtivus,

Rohkem

COMBIFIX

COMBIFIX Toote ohutuskaart Lehekülg 1(6) 1. Andmed aine/toote ja selle tootja kohta Andmed toote kohta Toote nimi: REDUFIX-RP Kasutusala: Niisutusvee lisaaine Andmed tootja/tarnija kohta: Hostmann-Steiner GmbH

Rohkem

Piirhindade nimekiri

Piirhindade nimekiri Tervise- ja tööministri märtsi 2016. a määruse nr "Sotsiaalministri 21. märtsi 2007. a määruse nr 33 "Ravimite piirhinnad" muutmine" lisa Sotsiaalministri 21. märtsi 2007. a määruse nr 33 "Ravimite piirhinnad"

Rohkem

Suira käitlemine

Suira käitlemine Teabepäeva korraldamist toetab Euroopa Liit Eesti mesindusprogrammi 2017-2019 kaudu Suira käitlemine Tarmo Teetlok Tallinn 14.11.2017 Mis on suir? Suir on mesilaste poolt ümbertöötatud õietolm. Suira valmistamiseks

Rohkem

Cymbalta, INN-duloxetine

Cymbalta, INN-duloxetine I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cymbalta 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid Cymbalta 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Cymbalta

Rohkem

BYETTA,INN-exenatide

BYETTA,INN-exenatide I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Byetta, 5 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis Byetta, 10 mikrogrammi süstelahus pen-süstlis 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga annus

Rohkem

Väljaandja: Keskkonnaminister Akti liik: määrus Teksti liik: terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp:

Väljaandja: Keskkonnaminister Akti liik: määrus Teksti liik: terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp: Väljaandja: Keskkonnaminister Akti liik: määrus Teksti liik: terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: 0.02.2009 Redaktsiooni kehtivuse lõpp: 3.0.206 Avaldamismärge: Kiirgustegevuses tekkinud radioaktiivsete

Rohkem

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös.

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Moonika Ints, Jelena Vill Tallinna Tööstushariduskeskus Õpiväljund Tunneb tekstiilkiudude liike, omadusi ja struktuuritüüpe ning tekstiilmaterjalide tootmisprotsessi.

Rohkem