Ärevushäirete psühhofarmakoloogia Schmiedebergist homseni*

Suurus: px
Alustada lehe näitamist:

Download "Ärevushäirete psühhofarmakoloogia Schmiedebergist homseni*"

Väljavõte

1 ÜLEVA ADE Ärevushäirete psühhofarmakoloogia Schmiedebergist homseni* Jaanus Harro1, 2 Keemilisi ühendeid on inimesed ärevuse leevendamiseks tarvitanud juba eelajaloolistel aegadel. XIX sajandil hakati vaigistava toimega farmakone laialdaselt kasutama psühhiaatrilises praktikas. Sada aastat tagasi loodud barbituraadid tõid sellesse uue kvaliteedi ning järgmise põhimõttelise sammu võimaldas teha 1,4-bensodiasepiinide juhuslik avastamine aastatel. Bensodiasepiiniretseptorite kaudu toimivad rahustid mitte ainult ei leevenda kiiresti ärevust, vaid avaldavad ka krambivastast, lihaseid lõõgastavat ja uinutavat toimet. Kuigi bensodiasepiinid on ravimina suhteliselt ohutud, vähendavad nende kasutamisvõimalusi ravimiinteraktsioonid, eriti etüülalkoholiga, samuti üldine pärssiv toime ja sõltuvuse väljakujunemine. Bensodiasepiinide tarbimine on vähenenud tänu valikuvõimalusele, mida pakuvad antidepressandid (valikuliselt serotoniini tagasihaaret pärssivad ning serotoniini ja noradrenaliini tagasihaaret pärssivad ravimid), mis ongi kujunenud esmavalikuks ärevushäirete puhul aasta Oswald Schmiedebergi loengus kirjeldati viimasel paaril aastakümnel tehtud katseid luua põhimõtteliselt uusi anksiolüütikume, keskendudes eriti neuropeptiidisüsteemidele. Paljulubavad uurimissuunad on selles vallas GABA-, glutamaadi- ja endokannabinoidsüsteemide valikulise toimega modulaatorid, aga ka neuropeptiidiretseptorite antagonistid ja mitme molekulaarse sihtmärgiga ravimid, mis loodetavasti juhatavad sisse senisest rohkem personaliseeritud ravimravi ajastu. Johann Ernst Oswald Schmiedeberg ( ), kes oli farmakoloogia kui eksperimentaalse teaduse rajaja professor Rudolf Buchheimi õpilane ning järglane Tartus ( ) ning seejärel professor Strasbourgi Ülikoolis, võitis endale koha ravimiteaduse ajaloos mitte niivõrd mõne üksiku avastuse või isegi aastakümnetepikkuse viljaka uurimistööga, vaid selle uurimistöö käigus küpsenud õpilaste kaudu (1). Schmiedebergi õpilased kujundasid ravimiteadust kõi k ja l maa i l mas ja tema n i meta m i ne farmakoloogia isaks viitab seega otseselt tema koolkondliku mõju laialdasele ulatusele. Tartu praegusele farmakoloogiakoolkonnale on Schmiedeberg olnud pigem innustajaks kui otseseks eeskujuks, eriti seetõttu, et Eesti ravimiteaduses valitsev neuropsühhofarmakoloogiline suund on uuema aja areng. Ärev usevastase toimega ravimid olid teaduslik u farmakoloogia tek k imisajal meditsiinis mõistagi laialdaselt kasutusel Eesti Arst 2013; 92(10): Toimetusse saabunud: Avaldamiseks vastu võetud: Avaldatud internetis: TÜ psühholoogia instituudi psühhofüsioloogia labor 2 Eesti Käitumis- ja Terviseteaduste Keskus Kirjavahetajaautor: Jaanus Harro Võtmesõnad: ärevushäired, anksiolüütikumid, neurobioloogia, ajalugu, personaalmeditsiin ja XIX sajandi teisel poolel ka psüühikat mõjustavatest ravimitest kõige olulisemad. Seda aega on Thomas Ban psühhofarmakoloogia ajaloo periodiseeringus kirjeldanud kui varaseimat etappi, mil käitumise füüsilise piiramise asemele tuli keemiline (2). Muidugi vaigistasid morfiin, kaaliumbromiid, hüostsiin ja paraldehüüd ka palju tavalisemat rahutust ja ärevust, mis füüsilist sekkumist poleks eeldanud. Veel sagedamini k ui oopium leidis ängi leevendamiseks kasutamist etüülalkohol. Missugune oli sel ajal kogu kliinilise psühhofarmakoloogia arsenal, peegeldab hästi moodsa psühhiaatria rajaja Emil Kraepelini ravimivalik tema katsetes uurida farmakonide mõju reaktsiooniajale aastatel : amüülnitrit, kloraalhüdraat, kloroform, dietüüleeter, morfiin, paraldehüüd, kofeiin, etüülalkohol (3). Schmiedebergi enda doktoritöö käsitles kloroformi farmakokineetikat ja tema saavutuste hulka kuulub uretaani u i nut av a toi me demon st reer i m i ne. Et * Artikkel kajastab 11. oktoobril 2013 TÜ arstiteaduskonna aastapäeval peetud Oswald Schmiedebergi loengu põhiseisukohti. 565

2 rahustava toimega farmakonid aga selgesti eristuvat rolli ravimiteaduses sel ajal ei mänginud, näitab Louis Lewini koostatud esimene psühhoaktiivsete farmakonide liigitus (4): rahustitest seal eraldi rühmana juttu ei ole, üks klassifikatsiooni viiest rühmast on küll hypnotica, millesse aga mitmed tol ajal tuntud rahustava toimega ained ei kuulu, küll aga Okeaania päritolu kava (Piper methysticum i juured). Ärevushäirete farmakoteraapia hetkeseis ja selle ajalooline taust Käesolevas artiklis on fookus rahustava ja anksiolüütilise toimega ravimite arengulool ja perspektiividel, kuid seejuures tuleb tähele panna, et ärevuse farmakoteraapia sihtmärk on muutuv. Mida on püütud ravida, ei ole psühhiaatrias invariantne, muutlikkust näitlikustab suurepäraselt kas või tänavune Ameerika Psühhiaatriaassotsiatsiooni üleminek diagnostiliselt süsteemilt DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) uuele DSM-5-le, mis muu hulgas muutis ka ärevushäirete liigitust ja diagnoosimist. Alusfarmakoloogiline ja kliiniline käsitlus on ärevuse farmakoteraapias tänapäeval silmatorkavalt erinevad. Farmakoloogiaõpikutes räägitakse ärevusevastaste ravimite rubriigis bensodiasepiinidest, barbituraatidest, asaperoonidest, antihistamiinsetest ravimitest, beeta-blokaatoritest, propaandioolkarbamaatidest ja ka alkoholist. Kliinilises psühhiaatrias aga soovitatakse ärevushäirete raviks antidepressante, generaliseerunud ärevushäire puhul ka pregabaliini, kuid bensodiasepiinid ja serotoniini 5-HT 1A retseptorite agonistid ei ole palju prominentsemad kui mõned teise põlvkonna antipsühhootikumid ja antikonvulsandid (5, 6). Suurel üldistusastmel on nüüdisaegsete ärevushäirete ravimite kasutamise eelised ja puudused näidatud tabelis 1. Ravimeid, mida ärevushäirete ravimisel püütakse kasutada, on veel palju rohkem. Näiteks kasutatakse generaliseerunud ärevushäire ravimisel ka antikonvulsante ja näiteks agomelatiini, memantiini, ondansetrooni ja rilusooli; ilma vastava soovituseta, kuid ärevuseravis siiski kasutamist leidnud ravimitest on seni enim Tabel 1. Ärevushäirete ravimite eelised ja puudused. Tabel põhineb Ülemaailmse Bioloogilise Psühhiaatria Seltside Föderatsiooni (World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) ravijuhendil (6) Ravim või ravimirühm Eelised Puudused Selektiivselt serotoniini tagasihaaret pärssivad ravimid (SSRI-d) Serotoniini ja noradrenaliini tagasihaaret pärssivad ravimid (SNRI-d) Pregabaliin Kvetiapiin Tritsüklilised antidepressandid Bensodiasepiinid Moklobemiid (RIMA) Teised monoamiinide oksüdaasi (MAO) inhibiitorid Buspiroon Küllaldased kliinilised uuringud kõikide ärevushäiretega; ei tekita sõltuvust; suhteliselt ohutud liiga suure annuse sissevõtmisel Küllaldased kliinilised uuringud; ei tekita sõltuvust; suhteliselt ohutud liiga suure annuse sissevõtmisel Küllaldased kliinilised uuringud; ei tekita sõltuvust; toime kiire algus Esialgsed kliinilised uuringud paljulubavad; ei tekita sõltuvust; toime kiire algus Küllaldased kliinilised uuringud (kuid mitte sotsiaalse ärevushäire ja posttraumaatilise stressihäire kohta); ei tekita sõltuvust Toime kiire algus; küllaldased kliinilised uuringud; suhteliselt ohutud liiga suure annuse sissevõtmisel Ei tekita sõltuvust; soodne kõrvaltoimete profiil; suhteliselt ohutu liiga suure annuse sissevõtmisel Ei tekita sõltuvust Ei tekita sõltuvust; suhteliselt ohutu liiga suure annuse sissevõtmisel Toime algus 2 6 nädala pärast; ravi algul närvilisus, iiveldus, rahutus, seksuaalfunktsiooni häired ja muud kõrvalnähud; ravi katkestamisel nn poolelijätmisesündroom (discontinuation syndrome) Toime algus 2 6 nädala pärast; iiveldus, vererõhu võimalik tõus jm kõrvalnähud; ravi katkestamisel nn poolelijätmise-sündroom Peapööritus, kesknärvisüsteemi pärssimine jm kõrvalnähud Unisus, kehakaalu tõus jm kõrvalnähud Toime algus 2 6 nädala pärast; antikolinergilised efektid; kardiovaskulaarsed kõrvalnähud; kehakaalu tõus jm kõrvalnähud; liiga suure annuse võtmisel võib olla letaalne tagajärg Võimalik sõltuvus, pärsitus, reaktsiooniaja pikenemine jms kõrvalnähud; paradoksaalsed reaktsioonid vanematel patsientidel Toime algus 2 6 nädala pärast; kliiniliste uuringute tulemused sotsiaalse ärevushäire ravimisel vastuolulised ja teiste ärevushäirete puhul puudub tõendusmaterjal tõhususe kohta Toime algus 2 6 nädala pärast; vähe uuringuid, mis kinnitavad paanikahäire ja sotsiaalse ärevushäire ravimise tõhusust; kõrvaltoimed ja ravimite interaktsioonid võivad olla ohtlikud Toime algus 2 6 nädala pärast; tõhusus tõestatud vaid generaliseerunud ärevushäire sümptomite vastu; peapööritus, iiveldus jm kõrvalnähud Hüdroksüsiin Ei tekita sõltuvust Tõhusus tõestatud vaid generaliseerunud ärevushäire ravis; pärsitus jm kõrvalnähud; pikaajalise ravi tulemuste kohta andmeid vähe 566

3 lootustandvad kvetiapiin, valproehape ja agomelatiin (7). Ülemaailmse Bioloogilise Psühhiaatria Seltside Föderatsiooni (World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP) töörühma koostatud ravijuhendis on soovitatud esmavalikuna kasutada selektiivselt serotoniini tagasihaaret pärssivaid (SSRI), serotoniini ja noradrenaliini tagasihaaret pärssivad (SNRI) depressiooniravimeid või kaltsiumikanalite talitlust moduleerivat pregabaliini (6). Ravijuhendites on mõnede ärevushäirete puhul soovitatud ka tritsüklilisi antidepressante, mille efektiivsus pole väiksem, kuid kõrvaltoimed on halvemini talutavad. Bensodiasepiinid küll leiavad soovitamist, kuid üksnes patsientidele, kellel esmavaliku ravimid ei ole aidanud ja kellel ei ole olnud sõltuvushäireid. Igapäevases praktikas on bensodiasepiinid siiski väga laialdaselt kasutusel ja ilmselt ei olegi tehtud väga põhjalikke võrdlusuuringuid nende tõhususe ja ohutuse kohta (8). Korduvad muutused psüühikahäirete klassifikatsioonides ning bioloogiliste tunnuste seni täielik puudumine psühhiaatrilises diagnostikas ei ole tulnud kasuks kogu eriala laiemale retseptsioonile. Ometi ei ole kahtlust vaimu ja hinge häirivate ajuhaiguste reaalsuses ega selles, et kunagi, ja tõenäoliselt üsna peagi, saame ka neid diagnoosida füüsikaliste ja keemiliste meetoditega. Ärevushäirete keskseks tunnuseks ja patogeneetiliseks probleemiks on raskesti talutav painav muretsemine, sisemine pinge, hirm eesootava ees, millega kaasnevad sageli kehalised vaevused. Just seda painavat ärevust tuimestavad hästi ja kiiresti trankvilliseerivad-vaigistavad ravimid, mille kasutamises on ärevusevastane farmakoloogia peaaegu kogu oma ajaloo jooksul seisnenud. Meditsiinis domineerisid XIX sajandi lõpust esimese maailmasõjani vaigistavate ravimitena (rohkete oopiumi sisaldavate patentravimite kõrval, mille koostis Harrisoni narkootiliste ainete maksustamise seaduseni (1914) oli enamasti saladuses) broomi soolad ja karumustika alkaloidid ehk vegetosedatiivsed trankvillisaatorid, uinutina kloraalhüdraat. Barbituraatide sünteesimine XX sajandi algul Josef von Meringi ja Hermann Emil Fischeri poolt andis farmakoloogiale palju uusi rahustava ja uinutava toimega keemilisi ühendeid, mille kasutamine kujunes laialdaseks, ja nagu ärevuseravimitega ikka, väljus meditsiiniliste rakenduste piiridest. Kuna barbituraadid muudavad teiste ravimite metabolismi, põhjustavad tugeva psüühilise ja füüsilise sõltuvuse, suurendavad alkoholiga vastastikku üksteise toksilisust ja pärsivad eluohtlikult hingamiskeskust, käivitas barbituraatide müügiedu ulatusliku ravimiarenduse vähem pärssivate ja ohtlike rahustite loomiseks. Pärast teist maailmasõda pakkusid mitmed ravimifirmad väidetavalt barbituraatide ees eeliseid omavaid trankvillisaatoreid, kuid need kas ei osutunud ohutumateks või ei olnud farmakokineetilistelt omadustelt sobivad (9). Valdkonna uueks revolutsiooniks kujunes 1,4-bensodiasepiinide pooljuhuslik sünteesimine Leo Sternbachi poolt ravimifirmas F. Hoffmann-La Roche. Esimest bensodiasepiini kloordiasepoksiidi, sellele järgnenud diasepaami ja paljusid keemiliselt sarnaseid ühendeid hakati välja kirjutama igal aastal sadadele miljonitele ärevuse ja unetuse käes vaevlejatele. Bensodiasepiinid on lisaks anksiolüütilisele ja pärssivaleuinutavale efektile head krambivastase toimega farmakonid ja lõõgastavad lihaseid. Laias kasutajaskonnas ilmnesid paraku ka bensodiasepiinide ebasoovitavad toimed (amneesia, liiklusohtlikkus, kukkumised, vastastikune toime tugevdamine etüülalkoholiga), mis suurel määral põhinevad kesknärvisüsteemi üldisel pärssimisel. Seejuures on õpetlik meelde tuletada, et reklaam kloordiasepoksiidi müüki toomisel lubas, et patsiendid muutuvad aktiivsemateks ja paremateks suhtlejateks (10). Patsiendid, kellele ravim algselt mõeldud oli, kannatasid niivõrd sügava häire all, et bensodiasepiinide üldisel pärssival toimel ei olnud neil kliinilist tähtsust. Bensodiasepiinistruktuuriga rahustid aitasid ka selgitada gamma-aminovõihappe (GABA), peaaju peamise pidurdusvirgatsaine rolli anksiolüüsis. Anksiogeensed farmakonid ja lootused neuropeptiididele ärevushäirete ravis Autori esimesed kogemused eksperimentaalses ja kliinilises psühhofarmakoloogias pärinevad aastatest, mil bensodiasepiinide tarvitamisel ilmnevatele sõltuvusprobleemidele hakati suurt tähelepanu pöörama. Kartus sõltuvuse ees sundis pühenduma uutele võimalikele farmakoloogilistele mehhanismidele nii gamma-amino- 567

4 võihappe-ergilises närviimpulsi ülekandes kui ka laiemalt. Tartu farmakoloogid ja psühhiaatrid pühendasid palju aega näiteks fenibuti (beeta-fenüül-gaba) toime ja efektiivsuse uuringutele (11, 12). Teiseks arengut suunavaks teguriks oli tähelepanek, et aastal avastatud bensodiasepiiniretseptorite kaudu saab GABAergilist neurotransmissiooni mitte ainult elavdada, vaid ka nõrgendada. Kuigi pöördagonistide farmakonide, mis seonduvad retseptoriga nagu agonistid, kuid avaldavad neile vastupidist toimet olemasolu võimalus oli adrenoretseptorite uurimisest juba teada, andis ärevust ja hirmu suurendavate GABA-süsteemi pärssivate modulaatorite loomine osalise ja pöördagonismi uurimisele uue impulsi (13). Peale selle, bensodiasepiiniretseptorite pöördagonistide loomine andis tõuke anksiogeensete ehk ärevust ja hirmu suurendavate ravimite toime uurimisele, mille toimemehhanismidele oli pühendatud autori väitekiri meditsiinikandidaadi kraadi taotlemisel (14). Selliseid ravimeid (näiteks johimbiin ja kofeiin) oli teada ka enne, millel on suuremates annustes ärevust suurendav toime, kuid näiteks mitmel beetakarboliinide hulka kuuluval keemilisel ühendil väljendub ärevust suurendav toime esimesena üsna väikestes annustes. Enesestmõistetavalt pole anksiogeensetel ravimitel kliinilises psühhofarmakoloogias perspektiivi, kuigi neid ühendab psühhostimuleeriv toime, mille alusel need farmakonid soodustavad õppimist ja mälu. Anksiogeensed farmakonid pakuvad aga erakordselt hea võimaluse siirdemeditsiinile, võimaldades loomkatsetes kõige suuremat konstruktvaliidsust. Loomkatsemudelite kasutamisel tuleb kõigepealt veenduda, kas neis mõõdetakse ikkagi seda, mis kliiniliselt oluline, aga kuna me katseloomade emotsionaalse seisundi kohta küsida ei saa, pole näiteks rahustava toime uurimisel mudeli asjakohasust sugugi lihtne kindlaks teha. Kui aga inimesel ärevust tekitav ravim katselooma käitumise pealtnäha ärevamaks muudab, on rohkem põhjust arvata, et käitumismuutuse aluseks on samalaadsed neurobioloogilised protsessid kui inimestel ärevuse ajal aastatel andis ärevushäirete farmakoloogiale palju lootusi neuropeptiidide rolli uurimine. Pärast Tomas Hökfelti ja tema kaastöötajate avastust, et närvirakud üldjuhul sünteesivad, säilitavad ja kasutavad virgatsainena rohkem kui üht keemilist ühendit, kusjuures enamasti on kaasvirgatsaineks neuropeptiid (15), puhkes peptiidibuum. Kuna peptiidid ei läbi hästi hematoentsefaalset barjääri, alustasid paljud ravimifirmad neuropeptiidiretseptorite mõjustamiseks mittepeptiidse struktuuriga agonistide ja eriti antagonistide loomist. Neuropeptiidide retseptorite kaudu toimivatel ravimitel peaks teoreetiliselt olema eeliseid toime valikulisuse ja kõrvaltoimete vähesuse suhtes. Neuropeptiidide sisaldus ajus on mitu suurusjärku väiksem kui klassikalistel virgatsainetel ja retseptorite ligandid avaldavad toimet väga väikestes kontsentratsioonides. Neuropeptiidide vabanemine on närviimpulsi ülekande väikse aktiivsuse puhul väike või puudub üldse. Peptiide säilitatakse nendes säilituspõiekestes, millest virgatsained vabanevad ainult neuronite tavapärase laenglemise kiirenemisel või hooglaenglemise (burst firing) ajal. Uute anksiolüütikumide otsingutel on tehtud panuseid mitmele neuropeptiidile, suurimad ilmselt kortikotropiini vabastusfaktorile (CRF). CRFi retseptorite blokeerimine hoiab ära hüpotalamusehüpofüüsi-neerupealiste teljel stressivastuse tekke, lisaks sellele on peaajus takistatud CRFi toime virgatsainena. Mõlemat CRFi retseptorite alatüüpi leidub paljudes peaaju piirkondades, CRFi ärevust suurendavat toimet vahendavaid CRF 1 retseptoreid on eriti rikkalikult neokorteksis, haistmissibulais, hipokampuses, väikeaju koores ning mandelkeha mediaalses ja basolateraalses tuumas (16). Praegu on uuringuteks valida mitme CRF 1 retseptorite mittepeptiidse antagonisti vahel, kuid hoolimata efektiivsusest loomkatsemudelites (17) ei ole mitte ükski neist ennast kliinilistes uuringutes tõestanud. Vahest on põhjus selles, et CRF 1 retseptorite blokeerimine häirib stressiga toimetuleku füsioloogilist dünaamikat, kuna takistatud ei ole mitte ainult patoloogiline liigaktiivsus, vaid ka oluline osa tavapärasest stressivastusest. Meie katsed on näidanud, et kuigi CRF 1 retseptorite antagonistidel on mitmes ärevuse- ja depressioonivastase toime katsus ootuspärane toime (18), pole pikaajalisel ravimi manustamisel ilmnevad muutused nii lihtsalt tõlgendatavad. Näiteks ei kõrvalda CRF 1 retseptorite antagonistid noradrenergiliste närviteede kahjustamisel 568

5 tekkivat püsivat ärevusseisundit. Kohanemine igapäevase lühiajalise stressiga hõlmab muutusi noradrenergilise süsteemi aktiivsuse koordineerimises transkriptsioonitasandil, kuid CRF 1 retseptorite antagonisti manustamisel neid kohanemiseks vajalikke muutusi ei teki (18, 19). Tartu farmakoloogid, füsioloogid ja psühhiaatrid andsid olulise panuse koletsüstokiniini (CCK) tähtsuse avastamisele ärevusseisundite tekkes. Tomas Hökfelti rühm Karolinska Instituudis avastas aastal CCK kaasvirgatsainena dopamiinineuronites (20) ning sellest puhkes CCK kui skisofreenia ja sõltuvusseisundite võimaliku moduleerija uurimise buum. CCK esineb ka GABA kaasvirgatsainena ning CCK ja GABA vahel esineb funktsionaalset antagonismi. CCK retseptorite agonistid kutsuvad katseloomadel esile anksiogeenidele iseloomulikke käitumismuutusi nii närilistel kui ka ahvidel ja paanikahooge inimestel (21). CCK retseptorite antagonistid, enamasti CCK B (ehk CCK 1 ) retseptori alatüübi antagonistid, on paljudes katsetes avaldanud anksiolüütilist toimet. Kindlasti kõrvaldavad CCK B retseptorite antagonistid ärevuse ja paanika, mis on välja kutsutud retseptorite agonistide manustamisega. CCK retseptorite antagonistid ei kõrvalda aga üldjuhul loomkatsetes teiste anksiogeensete farmakonide mõju ega ole osutunud efektiivseks ka ärevushäirete ravimisel (22). Mitmes eksperimendis on CCK käitunud signaalina, mille mõju sõltub kvalitatiivselt keskkonnast (23, 24) ja praegu ei näi olevat põhjust välistada võimalust, et CCK retseptorite ligandidega saab ravida ärevushäireid osal patsientidest, kellel häire on välja kujunenud muutuste alusel aju CCK-ergilises närviimpulsi ülekandes. Väga tugev anksiolüütiline-trankvilliseeriv toime ilmneb neuropeptiid Y (NPY) ajusisesel manustamisel. NPY anksiolüütilist toimet vahendavad kindlasti Y 1 retseptorid (25, 26) ja mitmes ajupiirkonnas (29) tõenäoliselt ka NPY Y 2 retseptorid (27, 28). NPY Y 1 retseptorite agonistide kasutamist rahustitena piirab aga nende tugev söögiisu suurendav toime. Alternatiiviks bensodiasepiinidele ja antidepressantidele on pigem viimastega mõneti sarnanevad asaspirodekaandiooni derivaadid, peamiselt buspiroon. Asaspirodekaandiooni derivaadid ehk lihtsamalt asapiroonid, mille toimes on kõige olulisemaks komponendiks osaline agonism 5-HT 1A retseptoritel, ei tekita sõltuvust, kuid need ravimid ei rahusta kiiresti ja anksiolüütilise toime arenemine ärevushäire ravimisel on aeglane (30). Neil puudub ka uinutav, lihaseid lõõgastav ja krambivastane toime ning selline toime profiil aitas kaasa anksiolüütikumi mõiste levimisele trankvillisaatorite asemel. Buspirooni anksiolüütiline toime avastati toksikoloogiliste uuringute käigus ajal, mil buspirooni arendati võimaliku psühhoosivastase ravimina. Nimelt on buspiroonil ka arvestatav dopamiini D 2 retseptoreid blokeeriv toime ning ka mõningane serotoniini 5-HT 2 retseptoreid blokeeriv toime. Buspirooni pikaajalisel manustamisel ahvidele tuli ilmsiks ravimi agressiivsusevastane toime, mis on trankvillisaatoritele iseloomulik. Buspirooni tõhusus ärevushäirete ravimisel on aga osutunud algul arvatust väiksemaks (6). Ebaselgeks on jäänud ka aine täpne toimemehhanism, kuna buspirooni analoogid, mis seonduvad valikulisemalt 5-HT 1A retseptoritega, ei avalda kliiniliselt olulist ärevusevastast toimet. Samas on neil ilmne agressiivse käitumise vastane efekt (14). Mõned teadlased on buspiroonile välja pakkunud uusi rakendusi, näiteks Parkinsoni tõve ravi, Alzheimeri tõve või ajuvigastusega kaasnevate käitumishäirete ravi (31). Ärevushäirete farmakoteraapia võimalikud arengustsenaariumid Ideaalse anksiolüütikumi toime algab kiiresti, kuid ei arene kesknärvisüsteemi niivõrd ulatuslikult pärssivaks, et häirida igapäevaelu ja -tööd, sealhulgas autojuhtimist. Ideaalse rahusti suhtes ei teki tolerantsust, see ei interakteeru etüülalkoholiga ja selle pikaajalise tarvitamise käigus ei arene ravimisõltuvus. Sellise universaalselt parima ravimi võimalikkus ei ole mõistagi kindel ja peab arvestama ka teistlaadsete kõrvaltoimete võimalusega. Kõige lootustandvamateks arengusuundadeks võiks praegu pidada suure molekulaarse selektiivsusega GABA- ja glutamaadiretseptorite kaudu toimivaid farmakone, sealhulgas nende retseptorikomplekside nn funktsionaalselt kallutatud modulaatoreid, aga ka endokannabinoidide talitlust moduleerivaid ravimeid. Tõenäoliselt tuleb ravimiarendusel siiski arvestada ideaali kättesaamatusega ja teha uute ravimite loomisel erilaadseid kompromisse. Ärevushäirete ravim ei pea tingimata kiiresti 569

6 Etanool Inhalandid Lenduvad anesteetikumid Pikrotoksiin 570 Tsink Barbituraadid GABA rahustav olema tingimusel, et toime kiire algusega ravimid on samuti käepärast; ravimisõltuvus suhteliselt ohutust farmakonist ei ole samuti ületamatu probleem. Suurem osa ärevust kiiresti leevendavaist ravimeist ning mitmed ärevust suurendavad farmakonid toimivad GABA retseptorikompleksi kaudu (vt joonis 1). GABA A retseptorid on osaks kloorioonide kanali funktsioone täitvast viiest valgumolekulist koosnevast kompleksist, millel asub ka bensodiasepiiniretseptor ja palju teisi ravimite seondumiskohti (32). Ärevust vähendavad ravimid kas suurendavad GABA võimet avada kloriidkanaleid või teevad seda ka ise, põhjustades niiviisi närviraku membraani hüperpolarisatsiooni ja närvisignaalide vastuvõtlikkuse vähenemise. GABA A retseptorikompleks koosneb alaühikutest, millel on ulatuslik geneetiline variatiivsus: alfa-ühikuid koodib kuus erinevat geeni, beeta-ühikuid neli ja gamma-ühikuid kolm (33). GABA enda seondumiskoht on alfa- ja beetaühikute vahel ning bensodiasepiiniretseptor alfa- ja gammaühikute vahel. Kuna erinevate geenide kooditud alaühikutel on talitluslikke erinevusi, alaühikud võivad esineda mõnevõrra erinevates kombinatsioonides ja erinevatel kombinatsioonidel pole Steroidid (allopregnanoloon) Steroidid (pregnanoloonsulfaat) Bensodiasepiinid Joonis 1. GABA retseptorikompleksi skeem. GABA A retseptor on osa kloriidkanalist. Kompleks koosneb viiest valgumolekulist. Neid molekule koodib paarkümmend geeni. Kompleksis on alati kaks alfa- ja kaks beetaühikut, kuid näiteks võimalikke alfaühikuid on kuus ja ajus esinevad erinevad alaühikute kombinatsioonid. Retseptorikompleksil on palju erinevaid ravimite seondumiskohti ning sellest, kuhu täpselt ravim seondub, sõltuvad toime iseärasused. ajus identne paiknemismuster, kerkib mõistagi esile väga oluline küsimus, kas võivad eksisteerida anksioselektiivsed GABA A retseptorikompleksid, mille suhtes valikulise toimega ravimid aitaksid leevendada ärevust, kuid mis raviannustes ei pärsiks kesknärvisüsteemi üldiselt ega põhjustaks ka ravimisõltuvust. Mõned uuringud on näidanud, et 1 -ühikuid sisaldavate GABA retseptorite stimuleerimine on peamine sedatiivse efekti kandja, 2 -ühikuid sisaldavate GABA retseptorite (mis moodustavad GABA retseptoritest umbes viiendiku) kaudu saab aga ärevusevastast toimet avaldada valikulisemalt (34). Anksioselektiivset toimet loodetakse ka 3 -ühikuid sisaldavate GABA retseptorite valikulisest stimuleerimisest (35, 36). Kui GABA A retseptorikompleksi kaudu toimivad rahustid tugevdavad peaajus molekulaarsel tasemel pidurdusprotsesse, siis põhimõtteliselt sama efekti võiks saavutada erutusprotsesside nõrgendamisega. Peaaju peamiseks erutusvirgatsaineks on glutamaat, mille toimet vahendab mitu retseptorite tüüpi, mis jagatakse kahte rühma: ionotroopsed ja metabotroopsed glutamaadiretseptorid. Ionotroopsete glutamaadiretseptorite antagonistidel on mitmekesine toimespekter ja nad ei sobi rahustiteks. Ka ionotroopsete glutamaadiretseptorite molekulaarse struktuur on kompleksne ning seda saab mõjustada valikulisemalt. Lootustandvad on olnud samuti mõnede metabotroopsete, G-valkude kaudu signaali vahendavate glutamaadiretseptorite ligandide arendamise katsed ärevusevastaste ravimitena (37 39). GABA ja glutamaadi kontrollitavatele ioonkanalitele lisaks võivad ärevuse ravisihtmärkidena arvesse tulla ka teised ioonkanalid. Pregabaliin seondub suure afiinsusega P/Q-tüüpi pingetundlike kaltsiumikanalite 2-1 valguga ja vähendab selle kaudu kaltsiumist sõltuvat virgatsainete säilituspõiekeste fusiooni neuroni membraaniga ja virgatsainete vabanemist (40). Glutamaadi ja monoamiinide vabanemise vähenemine pregabaliini mõjul võib olla selle ravimi ärevusevastase toime aluseks ja võimalikuks ärevuse uute ravimite toimemehhanismiks. Viimastel aastatel on avastatud rohkesti uusi ioonkanalite tüüpe, mille seas on mitmeid potentsiaalseid ravimisihtmärke (41). Väga võimalusterohkena ravimiarendusele näib ka endokannabinoidisüsteem, mille farmako-

7 loogiline moduleerimine lisaks retseptorite agonistidele ja antagonistidele on võimalik endokannabinoidide sünteesi ja transpordi kaudu (42). Ravimiarendus on siiani suunatud niisuguste ravimite loomisele, mis eeldatavasti aitaksid kõiki vastava häire all kannatavaid patsiente. Tõenduspõhine meditsiin kasutab kontrollitud juhuslikustatud uuringuid, mille ülesehitus praegu võimaldabki saada platseebost parema tulemuse vaid universaalselt toimivate ravimitega. Kuna senistest ravimitest paremaid luua on muutunud raskeks, on mitmed ravimifirmad loobunud kesknärvisüsteemi ravimite arendamisest üldse, teistel pole aga lootus luua uus suure läbimüügiga ravim veel kadunud. Teadagi on ärevus laialt levinud vaevus ja ärevusravimi potentsiaalsete tarbijate arv suur. Teiselt poolt, psühhiaatriliste häirete klassifikatsiooni bioloogiliste aluste puudumine toidab arvamust, et peamiste häirete patogeneetilised alusmehhanismid on mitmekesised ja ravimite kasutamine peaks olema rohkem personaliseeritud. Personaalsema farmakoteraapia eelduseks on mõistagi arvestatava suurusega valik erineva toimemehhanismiga ravimitest. Kokkuvõte mõnedest selles artiklis käsitletud võimalustest on esitatud joonisel 2. Lisaks eespool nimetatud arengusuundadele võib siinkohal tuua täiendust ravimiarendus, mis keskendub sihtmärkide kombineerimisele (43). Ärevushäirete ravis võivad mitme sihtmärgiga seonduvad ja kokkuvõttes tasakaalustatud toimega ravimid, näiteks serotoniinisüsteemi ja aminohappeid kasutava neurotransmissiooni koosmoduleerimisega ravimid, optimeerida ravivastust, kuid kaasasündinud individuaalsete eripärade tõttu igas neurokeemilises süsteemis sellised ravimid tõenäoliselt ei sobi võrdselt hästi kõikidele patsientidele. Meditsiinitehnoloogiate areng aga tõenäoliselt suurendab personaliseeritust psühhiaatrias juba ettenähtavas tulevikus. Üheks realistlikuks strateegiaks on pikaajalise ravitulemuse ennustamine varajase ravivastuse abil, mis aitaks kiiremini leida sobivaima raviviisi (44). Personaalse meditsiini arenemise käigus võivad kaalumisele tulla aga ka täiesti uued meetodid, näiteks ajusisene anksiolüütikumide manustamine. Ravimite toimetamine kindlasse ajupiirkonda on mõistagi invasiivne, kuid niisuguse PRAEGU ärevushäire korral, mis elukvaliteeti väga oluliselt halvendab, võib risk õigustatud olla. Selline ravimeetod avardaks oluliselt ravimite valikut, kuna süsteemselt manustatuna ei jõua närvikasvufaktorid ja neuropeptiidid suuremasse osasse kesknärvisüsteemist ning mitmete teiste ravimite soovitud toime ja kõrvaltoimete suhe paraneks selle piiratumast levikust ajus (45). Lisaks sellistele neuropeptiididele nagu CRF, CCK ja NPY võib molekulaarselt mitmekesise sihtmärgiga ravimi toimeprofiili kuuluda interferents opioidide, oreksiini, tahhükiniinide ja ehk veel mõne peptiidisüsteemiga. Uueks paljulubavaks sihtmärgiks on neuropeptiid S (NPS) vahendatav närviimpulsi ülekanne. NPS on 20 aminohappest koosnev peptiid, mida sünteesib väike arv närvirakke evolutsiooniliselt vanemates ajuosades, kuid selle retseptoreid (NPSR1) leidub mitmes emotsioone ja motivatsioone reguleerivas ajupiirkonnas (46). NPSi manustamisel katseloomadele on ilmnenud nii käitumisaktiivsust suurendavad kui anksiolüütilised efektid ning see ei ole tavaline, kuna tuntud anksiolüütilised ravimid pigem vähendavad aktiivsust ja psüühikat stimuleerivad keemilised ühendid on suuremates annustes anksiogeensed. Inimestel esineb NPSR1 koodivas geenis üksiknukleotiidpolü- RAVI bensodiasepiinid SSRI-d SNRI-d pregabaliin buspiroon SÜMPTOMITE LEEVENDAMINE bensodiasepiinid antihistamiinsed ravimid propaandioolkarbamaadid etanool TULEVIKUS? GABA modulaatorid glutamaadi modulaatorid neurotrofiinid neuropeptiidid CRF, CCK, NPY, NPS CB 1 modulaatorid Joonis 2. Ärevusevastased ravimid praegu ja tulevikus. Mõned ärevuseravimid leevendavad ärevuse kiiresti, kuid mitte kõik neist ei sobi pikaajaliseks kasutamiseks kas kõrvaltoimete tõttu või vähese tõhususe tõttu ärevushäire vastu pikemas perspektiivis. Seevastu võib ärevushäire ravimiseks sobida ravim, mis ärevust ühekordselt manustatuna üldse ei kõrvalda, ja mõnel patsiendil isegi ajutiselt suurendab. Missugused ravimid lisanduvad ärevushäirete ravisse tulevikus, selgub mõistagi edaspidi, kuid skeemil on nimetatud mõned aktiivsed uurimissuunad. CB 1 1. tüüpi kannabinoidiretseptorid, CCK koletsüstokiniin, CRF kortikotropiini vabastusfaktor, GABA gamma-aminovõihape, NPY neuropeptiid Y, NPS neuropeptiid S, SNRI serotoniini ja noradrenaliini tagasihaaret pärssiv aine, SSRI selektiivselt serotoniini tagasihaaret pärssiv aine. 571

8 1 Department of Psychology, Unit of Psychophysiology, University of Tartu, Tartu, Estonia; 2 Estonian Centre of Behavioural and Health Sciences, Tartu, Estonia Correspondence to: Jaanus Harro Keywords: anxiety disorders, anxiolytics, neurobiology, history, personalized medicine morfism (rs324981), mis tingib aminohappe vahetuse (Asn 107 Ile) närvisignaali ülekandele olulises retseptoriosas, mistõttu T-alleeli kooditud retseptori ülekandetõhusus on A-alleeli kooditud retseptoriga võrreldes kümme korda suurem (46). Oleme leidnud, et rahvastiku suhtes esinduslikus valimis on AA-homosügootidel kõrgem neurootilisus ja TT-homosügootidel kõrgem düsfunktsionaalne impulsiivsus (47). Esimesel juhul on suurem tõenäosus ärevus- ja afektiivsete häirete (48) ning teisel juhul haigusliku alkoholitarvitamise väljakujunemiseks. Need tulemused on heaks näiteks sageli esinevate geenivariantide keskkonnast sõltuva seose kohta psühhiaatriliste häiretega ning võivad aidata kaasa ärevushäirete uute ravimite loomisele ja nende optimeeritud personaalsele kasutamisele. AUTORI VÕIMALIKU HUVIKONFLIKTI DEKLARATSIOON Huvikonflikt puudub. SUMMARY Psychopharmacology of anxiety disorders: from Schmiedeberg to tomorrow Jaanus Harro 1, 2 Since prehistorical times humans have relieved anxiety by chemical means. Psychiatry made use of a variety of sedatives in the 19th century, but the development of barbiturates one hundred years ago defined a new mainstream that was further profoundly changed with the serendipitous discovery of 1,4-benzodiazepines. Benzodiazepine tranquillizers not only provide rapid relief of anxiety but exert also an anticonvulsant, myorelaxant and hypnotic effect. While relatively safe as single treatment, drug interactions, especially with ethyl alcohol, are potentially dangerous, and overall sedation as well as the capacity to produce dependence limit relaying on these compounds. Reduction in benzodiazepine use has become possible owing to the rise of antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors that have become the first-line treatments of anxiety disorders. The 2013 Oswald Schmiedeberg Lecture described recent attempts to develop principally novel anxiolytics, with particular focus on neuropeptide systems. Among promising approaches are the selective modulators of GABA- and glutamatergic and endocannabinoid neurotransmission as well as neuropeptide receptor antagonists and multitarget drugs that are ushering in the era of more personalized pharmacotherapy. KIRJANDUS/REFERENCES 1. Muscholl E. The evolution of experimental pharmacology as a biological science: the pioneering work of Buchheim and Schmiedeberg. Br J Pharmacol 1995;116: Ban TA. Pharmacotherapy of mental illness a historical analysis. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 25: Müller U, Fletcher PC, Steinberg H. The origin of pharmacopsychology: Emil Kraepelin s experiments in Leipzig, Dorpat and Heidelberg ( ). Psychopharmacology 2006;184: Lewin L. Phantastica. Die Betäubenden und Erregenden Genussmittel. Berlin Nash JR, Nutt DJ. Pharmacotherapy of anxiety. In: Sibley D, Hanin I, Kuhar M, Skolnick P, eds. Handbook of contemporary neuropharmacology. Wiley; 2007;2: Bandelow B, Zohar J, Hollander E, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders - first revision. World J Biol Psychiatry 2008;9: Buoli M, Caldiroli A, Caletti E, et al. New approaches to the pharmacological management of generalized anxiety disorder. Expert Opin Pharmacother 2013;14: Offidani E, Guidi J, Tomba E, Fava GA. Efficacy and tolerability of benzodiazepines versus antidepressants in anxiety disorders: a systematic review and meta-analysis. Psychother Psychosom 2013;82: Harro J. Uimastite ajastu. Tartu Ülikooli Kirjastus; López-Munos F, Alamo C, Garcia-Garcia P. The discovery of chlordiazepoxide and the clinical introduction of benzodiazepines: Half a century of anxiolytic drugs. J Anxiety Disord 2011;25: Allikmets LH, Rägo LK, Nurk AM. Effect of bicuculline, a blocker of GABA receptors, on the effect of phenibut and diazepam. Bull Exp Biol Med 1982;93: Rägo LK, Kiivet RAK, Harro JE, Allikmets LH. Benzodiazepine binding sites in mice forebrain and kidneys evidence for similar regulation by GABA agonists. Pharmacol Biochem Behav 1986;24: Dorow R, Horowski R, Paschelke G, Amin M, Braestrup C. Severe anxiety induced by FG 7142, a beta-carboline ligand for benzodiazepine receptors. Lancet 1983;2(8341): Harro J. Peaaju koletsüstokiniini- ja bensodiasepiiniretseptorite roll anksiogeensete ja anksiolüütiliste keemiliste ühendite toimemehhanismis (vene keeles). Tartu Ülikool Hökfelt T, Broberger C, Xu ZQ, et al. Neuropeptides an overview. Neuropharmacology 2000;39: Chalmers DT, Lovenberg TW, De Souza EB. Localization of novel corticotropin-releasing factor receptor (CRF2) mrna expression to specific subcortical nuclei in rat brain: comparison with CRF1 receptor mrna expression. J Neurosci 1995;15: Nielsen DM. Corticotropin-releasing factor type-1 receptor antagonists: the next class of antidepressants? Life Sci 2006;78: Harro J, Tõnissaar M, Eller M. The effects of CRA 1000, a nonpeptide antagonist of corticotropin-releasing factor receptor type 1, on adaptive behaviour in the rat. Neuropeptides 2001;35: Mällo T, Berggård C, Eller M et al. Effect of long-term blockade of CRF1 receptors on exploratory behaviour, monoamines and transcription factor AP-2. Pharmacol Biochem Behav 2004;77: Hökfelt T, Rehfeld JF, Skirboll L, et al. Evidence for coexistence of dopamine and CCK in meso-limbic systems. Nature 1980;285: Harro J, Vasar E, Bradwejn J. Cholecystokinin in animal and human research on anxiety. Trends Pharmacological Sci 1993;14: Harro J. CCK and NPY as anti-anxiety treatment targets: promises, pitfalls and strategies. Amino Acids 2006;31: Wiertelak EP, Maier SF, Watkins LR. Cholecystokinin antianalgesia: safety cues abolish morphine analgesia. Science 1992;256:

9 24. Dauge V, Pophillat M, Crete D, et al. Involvement of brain endogenous cholecystokinin in stress-induced impairment of spatial recognition memory. Neuroscience 2003;118: Wahlestedt C, Pich EM, Koob GF, et al. Modulation of anxiety and neuropeptide Y-Y1 receptors by antisense oligonucleotides. Science 1993;259: Kask A, Rägo L, Harro J. Anxiogenic-like effect of the neuropeptide Y Y1 receptor antagonist BIBP3226: antagonism with diazepam. Eur J Pharmacol 1996;317:R Kask A, Rägo L, Harro J. Anxiolytic-like effects of NPY and NPY13-36 microinjected into vicinity of locus coeruleus in rats. Brain Res 1998;788: Trent NL, Menard JL. Lateral septal infusions of the neuropeptide Y Y2 receptor agonist NPY(13-36) differentially affect different defensive behaviours in male Long-Evans rats. Physiol Behav 2013; : Kask A, Harro J, von Hörsten S, et al. The neurocircuitry and receptor subtypes mediating anxiolytic-like effects of neuropeptide Y. Neurosci Biobehav Rev 2002;26: Goa KL, Ward L. Buspirone: a preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic. Drugs 1986;32: Loane C, Politis M. Buspirone: what is it all about? Brain Res 2012;1461: Iversen LL, Iversen SD, Bloom FE, Roth RH. Introduction to neuropsychopharmacology. Oxford University Press; Berezhnoy D, Gravielle MC, Farb DH. Pharmacology of the GABAA receptor. In: Sibley D, Hanin I, Kuhar M, Skolnick P, eds. Handbook of Contemporary Neuropharmacology. Wiley 2007;1: Engin E, Liu J, Rudolph U. 1-Containing GABAA receptors: a target for the development of novel treatment strategies for CNS disorders. Pharmacol Ther 2012;136: Trincavelli ML, Da Pozzo E, Daniele S, Martini C. The GABAA- BZR complex as a target for the development of anxiolytic drugs. Curr Top Med Chem 2012;12: Skolnick P. Anxioselective anxiolytics: on a quest for the Holy Grail. Trends Pharmacol Sci 2012;33: Emmitte KA. mglu5 negative allosteric modulators: a patent review ( ). Expert Opin Ther Pat 2013;23: Robichaud AJ, Engers DW, Lindsley CW, Hopkins CR. Recent progress on the identification of metabotropic glutamate 4 receptor ligands and their potential utility as CNS therapeutics. ACS Chem Neurosci 2011;2: Sheffler DJ, Pinkerton AB, Dahl R, et al. Recent progress in the synthesis and characterization of group II metabotropic glutamate 4 receptor allosteric modulators. ACS Chem Neurosci 2011;2: Mico JA, Prieto R. Elucidating the mechanism of action of pregabalin: 2 as a therapeutic target target in anxiety. CNS Drugs 2012;26: Waszkielewicz AM, Gunia A, Szkaradek N, et al., Ion channels as drug targets in central nervous system disorders. Curr Med Chem 2013;20: Micale V, Di Marzo V, Sulcova A, et al. Endocannabinoid system and mood disorders: priming a target for new therapies. Pharmacol Ther 2013;138: Wong EH, Tarazi FI, Shahid M. The effectiveness of multi-target agents in schizophrenia and mood disorders: relevance of receptor signature to clinical action. Pharmacol Ther 2010;126: Baldwin DS, Schweizer E, Xu Y, Lyndon G. Does early improvement predict endpoint response in patients with generalized anxiety disorder (GAD) treated with pregabalin or venlafaxine XR? Eur Neuropsychopharmacol 2012;22: Celada P, Bortolozzi A, Artigas F. Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research. CNS Drugs 2013;27: Reinscheid RK. Neuropeptide S: anatomy, pharmacology, genetics and physiological functions. Results Probl Cell Differ 2008;46: Laas K, Reif A, Kiive E, et al. A functional NPSR1 gene variant and environment shape personality and impulsive action: a longitudinal study. J Psychopharmacol; in press. 48. Laas K, Reif, A, Akkermann, K, et al. Interaction of the neuropeptide S receptor gene Asn107Ile variant and environment: Contribution to affective and anxiety disorders, and suicidal behaviour. Int J Neuropsychopharmacol; in press. Energiajookide liigne tarvitamine kutsub esile peavalu, unehäireid, ärrituvust ja väsimust Seoses energiajookide tarbimise laialdase levikuga noorukite hulgas on kirjanduses palju diskuteeritud nende mõju üle noorukite tervisele. Energiajoogid sisaldavad rohkesti suhkrut ja kofeiini. Liigse suhkrutarbimise negatiivset mõju tervisele on palju uuritud, kofeiini liigtarbimisega seostatakse peavalu, unehäireid, väsimust ja kerget ärrituvust. Kofeiin on maailmas enam kasutatav psühhostimulant ning ka põhjamaades on kohvi tarbimine laialt levinud. Ühe arusaama kohaselt võiks kofeiini päevaseks optimaalseks annuseks olla 100 mg. Selline hulk kofeiini sisaldub 0,2 l kohvijoogis või 0,33 l energiajoogis, kuid 0,5 l energiajooki sisaldab juba 165 mg kofeiini. Soomes korraldatud uuringus selgitati ja aastal küsitluse põhjal noorukite energiajookide tarbimise harjumusi. Ilmnes, et 44% küsitletutest kasutas energiajooke vähemasti vahetevahel, samas 2% tüdrukutest ja 4% poistest jõid energiajooke mitu korda päevas. Noorukid, kes tarbisid energiajooke enam, kaebasid sagedamini peavalu, unehäireid, ärrituvust. Uuringus ilmnes, et Soome noorukid joovad energiajooke vähemas hulgas, kui eeldati. Energiajookide liigtarvitajatel ilmnevad kofeiini liigse annustamisega seonduvad vaevused. Eestis ei ole samasuunalisi uuringuid tehtud. Energiajookide tarbimise mõjudest tuleks inimesi senisest enam teavitada. ALLIKAS LÜHIDALT Huhtinen H, Rimpelä A. Nuorison energiajuomien käyttö ja kofeiiniin liittyvät oireet. Suomen Lääkärilehti 2013;68:

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale

Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu Teave tervishoiutöötajale Vähi läbilöögivalu (vllv) on mitmekesine 1 Valu on kõige sagedasem sümptom, mida seostatakse vähkkasvajaga või selle raviga. 2 Enamikul vähipatsientidest esineb

Rohkem

Söömishäired lastel ja noortel

Söömishäired lastel ja noortel Söömishäired lastel ja noortel Ere Vasli Lastepsühhiaater SA Tallinna Lastehaigla/ Laste Vaimse Tervise Keskus 24.aprill 2014.a. Söömishäired laste ja noortel Terve ja patoloogiline söömiskäitumine Söömishäired

Rohkem

Sissejuhatus GRADE metoodikasse

Sissejuhatus GRADE metoodikasse Sissejuhatus GRADE metoodikasse Eriline tänu: Holger Schünemann ja GRADE working group www.gradeworkinggroup.org Kaja-Triin Laisaar TÜ peremeditsiini ja rahvatervishoiu instituut kaja-triin.laisaar@ut.ee

Rohkem

Microsoft Word - alkohol_K2_SoKo.doc

Microsoft Word - alkohol_K2_SoKo.doc Soovituste koostamise kokkuvõte - SoKo Kliiniline küsimus nr 2 Kas kõigil alkoholi kuritarvitamise ja alkoholisõltuvuse kahtlusega patsientidel tuleb lisaks anamneesile kasutada diagnoosi täpsustamiseks

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid Beetahistiindivesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile

Rohkem

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS

propofol: CMDh scientific conclusions and grounds for the variation, amendments to the product information and timetable for the implementation - PSUS I lisa Teaduslikud järeldused ja müügilubade tingimuste muutmise alused 1 Teaduslikud järeldused Võttes arvesse ravimiohutuse riskihindamise komitee hindamisaruannet propofooli perioodiliste ohutusaruannete

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Memantine Grindeks, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Memantiinvesinikkloriid Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Markina

Markina EUROOPA NOORTE ALKOHOLITARBIMISE PREVENTSIOONI PRAKTIKAD JA SEKKUMISED Anna Markina Tartu Ülikool Meie ülesanne on: Tuvastada ja välja valida erinevaid programme ja sekkumist, mida on hinnatud ja mille

Rohkem

liigtarvitamine_A5.indd

liigtarvitamine_A5.indd ALKOHOLI LIIGTARVITAMINE MIS SEE ON JA KUST SAAB ABI Hoiad käes vihikut, mis räägib alkoholi liigtarvitamisest. Seda lugedes saad ülevaate sellest, mis on alkoholi liigtarvitamine, mida tähendab alkoholitarvitamise

Rohkem

Traneksaam_ortopeedias

Traneksaam_ortopeedias Traneksaamhape kasutamine Juri Karjagin Tartu Ülikool Tartu Ülikooli Kliinikum Plaan Fibrinolüüsist Traneksaamhape farmakoloogiast Traneksaamhape uuringud Plaaniline kirurgia Erakorraline trauma Toopiline

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Kliiniliste auditite kogemused [Read-Only] [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - Kliiniliste auditite kogemused [Read-Only] [Compatibility Mode] Anneli Rätsep TÜ Peremeditsiini õppetool vanemteadur 25.04.2013 Alates 2002. aastast "Haigete ravi pikkuse põhjendatus sisehaiguste profiiliga osakondades 3-5 auditit aastas Müokardiinfarkti haige käsitlus

Rohkem

Non-pharmacological treatment

Non-pharmacological treatment Siinusrütmi säilitava ravimi valik Kliiniline küsimus Kas siinusrütmi säilitavaks raviks tuleks eelistada mõnd konkreetset ravimirühma/ravimit: BBL vs Ic vs III? Olulised tulemusnäitajad Surm, ajuinfarkt,

Rohkem

TAI_meta_99x148_EST.indd

TAI_meta_99x148_EST.indd METADOONASENDUSRAVI Narkootikumide süstimine seab Sind ohtu nakatuda HI- või hepatiidiviirusega, haigestuda südamehaigustesse (nt endokardiit) või põdeda muid haigusi. Kuna narkootikumide süstimine on

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale VALOCORDIN DIAZEPAM 10mg/ml suukaudsed tilgad, lahus diasepaam Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Imovane 7,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Zopikloon (zopiclonum) Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke

Rohkem

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in

II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi in II lisa Ravimi omaduste kokkuvõtte ja pakendi infolehe muudatused, esitatud Euroopa Ravimiameti poolt Käesolev ravimi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht on esildismenetluse tulemus. Vastavalt vajadusele

Rohkem

PROBLEEM Küsimus Kas kasutada unepäevikut või mitte kõigil unetuse kahtlusega patsientidel? SIHTRÜHM: SEKKUMINE: Kõik unetuse kahtlusega patsiendid un

PROBLEEM Küsimus Kas kasutada unepäevikut või mitte kõigil unetuse kahtlusega patsientidel? SIHTRÜHM: SEKKUMINE: Kõik unetuse kahtlusega patsiendid un PROBLEEM Küsimus Kas kasutada unepäevikut või mitte kõigil unetuse kahtlusega patsientidel? SIHTRÜHM: SEKKUMINE: Kõik unetuse kahtlusega patsiendid unepäevikut TAUST: Unepäevikut soovitatakse kasutada

Rohkem

Tõenduspõhine hindamine kellele ja milleks? KIRSTI AKKERMANN TÜ PSÜHHOLOOGIA INSTITUUT KOGNITIIVSE JA KÄITUMISTERAAPIA KESKUS

Tõenduspõhine hindamine kellele ja milleks? KIRSTI AKKERMANN TÜ PSÜHHOLOOGIA INSTITUUT KOGNITIIVSE JA KÄITUMISTERAAPIA KESKUS Tõenduspõhine hindamine kellele ja milleks? KIRSTI AKKERMANN TÜ PSÜHHOLOOGIA INSTITUUT KOGNITIIVSE JA KÄITUMISTERAAPIA KESKUS Tõenduspõhine praktika 2 Teadlik, läbimõeldud ja mõistlik olemasolevate teaduslikult

Rohkem

Microsoft PowerPoint - A.Tikerberi.ppt

Microsoft PowerPoint - A.Tikerberi.ppt Lokaalanesteetikute süsteemne toksilisus Artur Tikkerberi ITKH LA toimemehhanism ph 7,1 Rakk Ainult ioniseeritud LA mõjub ioonkanalile Ainult mitteioniseeritud LA läbib raku membraani ph 7,4 Lubatud LA-te

Rohkem

Untitled-2

Untitled-2 Tervise Alkeemia Hiina meditsiin on aastatuhandete vanune tarkus sellest, mis on tervis ning kuidas seda luua ja hoida. Tervise Alkeemia keskuse eesmärgiks on aidata taastada harmoonia ja tasakaal inimese

Rohkem

PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: STIGMA 8-12 klass

PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: STIGMA 8-12 klass PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: STIGMA 8-12 klass PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: STIGMA Üldinfo Tunni teema Stigma ehk häbimärgistav suhtumine vaimse tervise häirete suhtes. Õpilased

Rohkem

PowerPointi esitlus

PowerPointi esitlus Konverents Terve iga hinna eest, 07.03.2013 Tervis ja haigus muutuvas maailmas Andres Soosaar Mis on meditsiin? Meditsiin on pikka aega olnud ruum, mille koordinaattelgedeks on tervise-haiguse eristus

Rohkem

Lasteendokrinoloogia aktuaalsed küsimused

Lasteendokrinoloogia aktuaalsed küsimused Haigusjuht nooruki androloogiast lasteendokrinoloogi pilgu läbi Aleksandr Peet SA TÜK Lastekliinik aleksandr.peet@kliinikum.ee Neuroloogi jälgimisel vanuseni 13 a. Esmakordselt visiidil vanuses 7a Elu

Rohkem

EMA_2011_ _ET_TRA

EMA_2011_ _ET_TRA II LISA Euroopa Ravimiameti esitatud teaduslikud järeldused ning positiivse arvamuse alused 1 Teaduslikud järeldused Docetaxel Teva Genrics ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte

Rohkem

Millest mõtleb depressioon (ja kuidas temast aru saada?) Maarja-Liisa Oitsalu kliiniline psühholoog

Millest mõtleb depressioon (ja kuidas temast aru saada?) Maarja-Liisa Oitsalu kliiniline psühholoog Millest mõtleb depressioon (ja kuidas temast aru saada?) Maarja-Liisa Oitsalu kliiniline psühholoog Ma olen mõttetu Jälle ma ebaõnnestusin! See ülesanne ei tulnud mul hästi välja Küll ma olen vahest saamatu!

Rohkem

(Microsoft Word - lisa 7_Ps\374\374hika_2008m.doc)

(Microsoft Word - lisa 7_Ps\374\374hika_2008m.doc) Sotsiaalministri 20. detsembri 2007.a määruse nr 92 Tervishoiustatistika ja tervishoiualase majandustegevuse aruannete koostamise nõuded, andmete koosseis ning esitamise kord lisa 7 PSÜÜHIKA- JA KÄITUMISHÄIRED

Rohkem

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat

Versioon 2.0 TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist pat TEAVE ARSTIDELE BOSENTAN NORAMEDA 62,5 MG JA 125 MG ÕHUKESE POLÜMEERIKATTEGA TABLETTIDE KOHTA Enne Bosentan Norameda väljakirjutamist patsiendile, lugege palun hoolikalt ravimi omaduste kokkuvõtet. Kui

Rohkem

Akadeemilise personali tööstressi ja läbipõlemise ohjamise meetmed (AcadOSI) Tallinna Tehnikaülikool psühholoogia õppetool professor Mare Teichmann 12

Akadeemilise personali tööstressi ja läbipõlemise ohjamise meetmed (AcadOSI) Tallinna Tehnikaülikool psühholoogia õppetool professor Mare Teichmann 12 Akadeemilise personali tööstressi ja läbipõlemise ohjamise meetmed (AcadOSI) Tallinna Tehnikaülikool psühholoogia õppetool professor Mare Teichmann 12. veebruar 2009 TÖÖSTRESS on pingeseisund, mille on

Rohkem

Kuidas hoida tervist töökohal?

Kuidas hoida tervist töökohal? Kuidas hoida tervist töökohal? Kristjan Port, TLU 25.04.2017 Tööinspektsiooni konverents Kas aeg tapab?. Mis on tervis? Teadmatus võib olla ratsionaalne. On olukordi milles teadmiste hankimise kulud ületavad

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave patsiendile DIAZEPEKS, 5 mg/ml süstelahus Diasepaam Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel

Rohkem

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Pitt-Hopkinsi sündroomi modelleerimine Drosophila melanogaster is Laura Tamberg Juhendajad: Mari Palgi, PhD ja Tõnis Timmusk, PhD 27.10.2014 Drosophila melanogaster Üks esimesi mudelorganisme Thomas Hunt

Rohkem

TAI programm „Tervem ja kainem Eesti“ SA PERH Psühhiaatriakliinikus

TAI programm „Tervem ja kainem Eesti“ SA PERH Psühhiaatriakliinikus Kainem ja tervem Eesti (KTE) programm SA PERH psühhiaatriakliinikus Eerik Kesküla Teenusele pöördumine Saatekirjata Registreerumine tel 6172545 ja e-mail KTE@regionaalhaigla.ee Esmane hindamine 3 tööpäeva

Rohkem

Cymbalta, INN-duloxetine

Cymbalta, INN-duloxetine I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Cymbalta 30 mg gastroresistentsed kõvakapslid Cymbalta 60 mg gastroresistentsed kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Cymbalta

Rohkem

Lisa 1 Opioidsõltuvuse asendusravi Kliiniline protokoll Tallinn 2013

Lisa 1 Opioidsõltuvuse asendusravi Kliiniline protokoll Tallinn 2013 Lisa 1 Opioidsõltuvuse asendusravi Kliiniline protokoll Tallinn 2013 Eessõna Opioidsõltuvse asendusravi kliinilise protokolli koostamisel on aluseks võetud WHO poolt 2009. aastal välja antud juhised Guidelines

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Dopmin 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat Dopamiin Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. - Hoidke infoleht alles,

Rohkem

Sõltuvusest, kaksikdiagnoosist, integratiivravi ja rehabilitatsiooni võimalustest päevastatsionaaris

Sõltuvusest, kaksikdiagnoosist, integratiivravi ja rehabilitatsiooni võimalustest päevastatsionaaris Sõltuvusest, kaksikdiagnoosist, integratiivravi ja rehabilitatsiooni võimalustest päevastatsionaaris Aili Maar Kliiniline psühholoog SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla Psühhiaatriakliinik PERH Psühhiaatriakliinik,

Rohkem

PowerPointi esitlus

PowerPointi esitlus Mõttemõlgutus alkoholi ja seaduste teemal Ülle Laasner Rapla Maavalitsus Eesti Tervisedenduse Ühing Rapla maakonna koolinoorte uimastikasutuse uuring 2013 Öise alkoholimüügi piiramise kulg Raplamaal

Rohkem

Welcome to the Nordic Festival 2011

Welcome to the Nordic Festival 2011 Lupjamine eile, täna, homme 2016 Valli Loide vanemteadur Muldade lupjamise ajaloost Eestis on muldade lupjamisega tegeletud Lääne-Euroopa eeskujul juba alates 1814 aastast von Sieversi poolt Morna ja Heimtali

Rohkem

Vana talumaja väärtustest taastaja pilgu läbi

Vana talumaja väärtustest taastaja pilgu läbi Vana talumaja väärtustest taastaja pilgu läbi 22.02.2019 Rasmus Kask SA Eesti Vabaõhumuuseum teadur Mis on väärtus? 1) hrl paljude inimeste, eriti asjatundjate (püsiv) hinnang asja, nähtuse või olendi

Rohkem

KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiire

KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiire KEYTRUDA (pembrolizumab) teatmik Teave patsiendile Teave patsiendile Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Te saate sellele kaasa

Rohkem

Microsoft Word - EVS_ISO_IEC_27001;2014_et_esilehed.doc

Microsoft Word - EVS_ISO_IEC_27001;2014_et_esilehed.doc EESTI STANDARD EVS-ISO/IEC 27001:2014 INFOTEHNOLOOGIA Turbemeetodid Infoturbe halduse süsteemid Nõuded Information technology Security techniques Information security management systems Requirements (ISO/IEC

Rohkem

CML and Fertility Leaflet EE

CML and Fertility Leaflet EE VILJAKUS, PERE- PLANEERIMINE JA NOOR TÄISKASVANU MILLEGA TULEB ARVESTADA ENNE PEREKONNA LOOMIST? 2 KUI MA OLEN KMLi DIAGNOOSIGA MEES, SIIS KAS PEAKSIN SEOSES LAPSE EOSTAMISEGA MILLEGI PÄRAST MURET TUNDMA?

Rohkem

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp:

Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: Redaktsiooni kehtivuse lõpp: Väljaandja: Vabariigi Valitsus Akti liik: määrus Teksti liik: algtekst-terviktekst Redaktsiooni jõustumise kp: 01.06.2002 Redaktsiooni kehtivuse lõpp: 22.06.2002 Avaldamismärge: RT I 2000, 49, 314 Meditsiinilisel

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: informatsioon kasutajale Duphalac 667 mg/ml suukaudne lahus Lactulosum Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet. Võtke seda ravimit alati täpselt

Rohkem

HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg A

HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg A HIV-nakkuse levik Eestis ETTEKANNE KOOLITUSEL INIMKAUBANDUSE ENNETAMINE- KOOLITUS ÕPETAJATELE NOORSOOTÖÖTAJATELE JA KUTSENÕUSTAJATELE Sirle Blumberg AIDS-i Ennetuskeskus HIV-nakkuse olukorra analüüs. Ohustatud

Rohkem

Tallinna Lastehaigla eetikakomitee juubelikonverents 16.märts 2007 Varajase elu moraalsest staatusest Andres Soosaar

Tallinna Lastehaigla eetikakomitee juubelikonverents 16.märts 2007 Varajase elu moraalsest staatusest Andres Soosaar Tallinna Lastehaigla eetikakomitee juubelikonverents 16.märts 2007 Varajase elu moraalsest staatusest Andres Soosaar TLH EK -- 10 Palju õnne ja jaksu edaspidiseks! TLH EK on teinud olulise panuse Eesti

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE (käsimüügiravim*) IMODIUM, 2 mg kõvakapslid Loperamiidvesinikkloriid Lugege infolehte hoolikalt, sest siin on teile vajalikku teavet. Ehkki seda ravimit on võimalik

Rohkem

Tromboos ja kuidas selle vastu võidelda

Tromboos ja  kuidas selle vastu võidelda Kasvaja Rasedus Geneetiline soodumus jne Endoteeli düsfunktsioon (trauma, ateroom) Op ravi Kateetrid, punktsioonid Rudolph Carl Virchow 1821 1902 Staas Immobilistatsioon Laienenud veenid Kasvaja Ülekaal

Rohkem

Microsoft Word - Kurg_seminaritöö_17.05.docx

Microsoft Word - Kurg_seminaritöö_17.05.docx Tartu Ülikool Psühholoogia instituut Kirsikka Kurg AKTIIVSUS- JA TÄHELEPANUHÄIRE SÜMPTOMITE SEOS HILISEMA NARKOOTIKUMIDE TARVITAMISEGA Seminaritöö Juhendaja: Jaanus Harro, Evelyn Kiive Läbiv pealkiri:

Rohkem

Õppimine Anne Villems, Margus Niitsoo ja Konstantin Tretjakov

Õppimine Anne Villems, Margus Niitsoo ja Konstantin Tretjakov Õppimine Anne Villems, Margus Niitsoo ja Konstantin Tretjakov Kava Kuulame Annet Essed ja Felder Õppimise teooriad 5 Eduka õppe reeglit 5 Olulisemat oskust Anne Loeng Mida uut saite teada andmebaasidest?

Rohkem

Kontrollkäik AS-i Hoolekandeteenused Valkla Kodu (1) Õiguskantsleri nõunikud kontrollisid kahel korral etteteatamata AS-i Hoolekandeteenuse

Kontrollkäik AS-i Hoolekandeteenused Valkla Kodu (1) Õiguskantsleri nõunikud kontrollisid kahel korral etteteatamata AS-i Hoolekandeteenuse Kontrollkäik AS-i Hoolekandeteenused Valkla Kodu (1) Õiguskantsleri nõunikud kontrollisid 27.02.2014 kahel korral etteteatamata AS-i Hoolekandeteenused Valkla Kodu, millest esimene kontrollkäik toimus

Rohkem

PowerPointi esitlus

PowerPointi esitlus Lühiülevaade Eesti teadus- ja arendustegevuse statistikast Haridus- ja Teadusministeerium Detsember 2014 Kulutused teadus- ja arendustegevusele mln eurot Eesti teadus- ja arendustegevuse investeeringute

Rohkem

Kuidas, kus ja milleks me kujundame poliitikaid Kuidas mõjutavad meid poliitikad ja instrumendid Euroopa Liidu ja riigi tasandil Heli Laarmann Sotsiaa

Kuidas, kus ja milleks me kujundame poliitikaid Kuidas mõjutavad meid poliitikad ja instrumendid Euroopa Liidu ja riigi tasandil Heli Laarmann Sotsiaa Kuidas, kus ja milleks me kujundame poliitikaid Kuidas mõjutavad meid poliitikad ja instrumendid Euroopa Liidu ja riigi tasandil Heli Laarmann Sotsiaalministeerium Rahvatervise osakond 15.06.2018 Mis on

Rohkem

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Kas mehed ja naised juhivad erinevalt? Kuidas kaasata mitmekesiseid meeskondi? Ester Eomois, EBSi õppejõud, doktorand Organisatsioonide juhtimistreener Minu tänased mõtted Kas naised ja mehed on juhtidena

Rohkem

Sonata, INN-zaleplon

Sonata, INN-zaleplon LISA 1 RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Sonata 5 mg kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga kapsel sisaldab 5 mg zaleplooni. Teadaolevat toimet omavad abiained:

Rohkem

6

6 TALLINNA ÕISMÄE GÜMNAASIUMI ÕPPESUUNDADE KIRJELDUSED JA NENDE TUNNIJAOTUSPLAAN GÜMNAASIUMIS Õppesuundade kirjeldused Kool on valikkursustest kujundanud õppesuunad, võimaldades õppe kolmes õppesuunas. Gümnaasiumi

Rohkem

Non-pharmacological treatment

Non-pharmacological treatment Kroonilise sageduskontrolli ravim Kliiniline küsimus Kas kroonilise sageduskontrolli strateegia puhul tuleks kodade virvendusarütmia patsientidel esmavalikuna eelistada BBL vs KKB vs muid ravimeid? Olulised

Rohkem

Microsoft PowerPoint - loeng2.pptx

Microsoft PowerPoint - loeng2.pptx Kirjeldavad statistikud ja graafikud pidevatele tunnustele Krista Fischer Pidevad tunnused ja nende kirjeldamine Pidevaid (tihti ka diskreetseid) tunnuseid iseloomustatakse tavaliselt kirjeldavate statistikute

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Nizoral, 2% kreem 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks gramm kreemi sisaldab 20 mg ketokonasooli. INN. Ketoconazolum Abiainete täielik loetelu

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Octenisept 1 mg/ 20 mg/ml, nahalahus Oktenidiindivesinikkloriid Fenoksüetanool Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

ДЕЛОВОЕ ОБЩЕНИЕ

ДЕЛОВОЕ ОБЩЕНИЕ Tõhusa ja kaasahaarava õppe korraldamine kõrgkoolis 1. Teema aktuaalsus 2. Probleemid 3. Küsitlusleht vastustega 4. Kämmal 5. Õppimise püramiid 6. Kuidas edasi? 7. Allikad 1. Vene keele omandamine on

Rohkem

lvk04lah.dvi

lvk04lah.dvi Lahtine matemaatikaülesannete lahendamise võistlus. veebruaril 004. a. Lahendused ja vastused Noorem rühm 1. Vastus: a) jah; b) ei. Lahendus 1. a) Kuna (3m+k) 3 7m 3 +7m k+9mk +k 3 3M +k 3 ning 0 3 0,

Rohkem

PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: ÄREVUS 4-7 klass

PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: ÄREVUS 4-7 klass PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: ÄREVUS 4-7 klass PEAASI.EE MATERJAL KLASSIJUHATAJA TUNNIKS: ÄREVUS Üldinfo Tunni teema Ärevus Õpilased 4.-7. klass Tunni õpieesmärk Õpilased on teadlikud ärevusest.

Rohkem

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation Eesti pensionisüsteem võrdluses teiste Euroopa riikidega: olukord, väljakutsed ja kesksed valikud Lauri Leppik 7.06.2019 Pension kui vanadusea sissetulek Pension on ühiskondliku tööjaotuse kaasanne tekkis

Rohkem

Present enesejuhtimine lühi

Present enesejuhtimine lühi ENESEJUHTIMINE 11. osa ELUKVALITEET SELF-MANAGEMENT 2009, Mare Teichmann, Tallinna Tehnikaülikool ELUKVALITEET NB! Elukvaliteet Kas raha teeb õnnelikuks? Kuidas olla eluga rahul? Elukvaliteet Maailma Terviseorganisatsioon

Rohkem

Abiarstide tagasiside 2016 Küsimustikule vastas 137 tudengit, kellest 81 (60%) olid V kursuse ning 56 (40%) VI kursuse tudengid. Abiarstina olid vasta

Abiarstide tagasiside 2016 Küsimustikule vastas 137 tudengit, kellest 81 (60%) olid V kursuse ning 56 (40%) VI kursuse tudengid. Abiarstina olid vasta Abiarstide tagasiside 2016 Küsimustikule vastas 137 tudengit, kellest 81 (60%) olid V kursuse ning 56 (40%) VI kursuse tudengid. Abiarstina olid vastanutest töötanud 87 tudengit ehk 64%, kellest 79 (91%)

Rohkem

IGA ravitulemuse saavutamine ON PÕHJUS TÄHISTAMISEKS Varajase ja olulise molekulaarse ravivastuse saavutamine tähendab seda, et teie Ph+ KML allub rav

IGA ravitulemuse saavutamine ON PÕHJUS TÄHISTAMISEKS Varajase ja olulise molekulaarse ravivastuse saavutamine tähendab seda, et teie Ph+ KML allub rav IGA ravitulemuse saavutamine ON PÕHJUS TÄHISTAMISEKS Varajase ja olulise molekulaarse ravivastuse saavutamine tähendab seda, et teie Ph+ KML allub ravile. 1-3 Vaadake, mida saate oma järgmise ravivastuse

Rohkem

Slide 1

Slide 1 Taimed ja sünteetiline bioloogia Hannes Kollist Plant Signal Research Group www.ut.ee/plants University of Tartu, Estonia 1. TAIMEDE roll globaalsete probleemide lahendamisel 2. Taimsete signaalide uurimisrühm

Rohkem

DIACOMIT, INN-stiripentol

DIACOMIT, INN-stiripentol LISA I RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Diacomit 250 mg kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks kapsel sisaldab 250 mg stiripentooli. Teadaolevat toimet omav abiaine

Rohkem

“MÄLUKAS”

“MÄLUKAS” Hiiumaa Arenguseminar 2016 Mälu ja mõtlemine Juhi tähelepanu Tauri Tallermaa 27.oktoober 2016 Edu 7 tunnust Allikas: Anthony Robbins. Sisemine jõud 1. Vaimustus 2. Usk e veendumus 3. Strateegia 4. Väärtushinnangute

Rohkem

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE

KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE KUI PATSIENT VAJAB KODUÕDE ILVE-TEISI REMMEL JUHATAJA OÜ KODUÕDE KODUÕENDUS (HOME NURSING CARE) - KVALIFITSEERITUD ÕENDUSTEENUS, MIDA OSUTATAKSE ÄGEDA HAIGUSE PARANEMISPERIOODIS OLEVA, KROONILIST HAIGUST

Rohkem

Kuidas kaitsta taimi ilma mesilasi kahjustamata ehk mesinikud vs taimekasvatajad

Kuidas kaitsta taimi ilma mesilasi kahjustamata ehk mesinikud vs taimekasvatajad Kuidas kaitsta taimi ilma mesilasi kahjustamata ehk mesinikud vs taimekasvatajad Indrek Keres Eesti Maaülikool Eesti Kutseliste Mesinike Ühing Taimekasvatuse konsulent Mida mesinik ootab taimekasvatajalt

Rohkem

INIMESEÕPETUSE AINEKAVA ABJA GÜMNAASIUMIS Klass: 10. klass (35. tundi) Kursus: Perekonnaõpetus Perekond Õpitulemused: Kursuse lõpus õpilane: 1) mõista

INIMESEÕPETUSE AINEKAVA ABJA GÜMNAASIUMIS Klass: 10. klass (35. tundi) Kursus: Perekonnaõpetus Perekond Õpitulemused: Kursuse lõpus õpilane: 1) mõista INIMESEÕPETUSE AINEKAVA ABJA GÜMNAASIUMIS Klass: 10. klass (35. tundi) Kursus: Perekonnaõpetus Perekond : 1) mõistab, kuidas ühiskonnas toimuvad muutused avaldavad mõju perekonna ja peresuhetega seotud

Rohkem

Õppekava arendus

Õppekava arendus Õppekava arendus Ülle Liiber Õppekava kui kokkulepe ja ajastu peegeldus Riiklik õppekava on peegeldus sellest ajast, milles see on koostatud ja kirjutatud valitsevast mõtteviisist ja inimkäsitusest, pedagoogilistest

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Roosimaa.ppt

Microsoft PowerPoint - Roosimaa.ppt ENERGEETILISES METABOLISMIS OSALEVATE GEENIDE EKSPRESSIOON MÜOKARDIS JA HL-1 RAKULIINIS Mart Roosimaa TÜ arstiteaduskond EESTI TEADUSTE AKADEEMIA ÜLIÕPILASTÖÖDE KONKURSI VÕITJATE KONVERENTS 2008 Südamelihas

Rohkem

Aktiivtöö. Kuri Muri Teema: viha ja agressiivsus. Toimetulek vihaga. Alateema: eneseanalüüs, vihapäevik. Õpitulemused. Õpilane: oskab ära tunda olukor

Aktiivtöö. Kuri Muri Teema: viha ja agressiivsus. Toimetulek vihaga. Alateema: eneseanalüüs, vihapäevik. Õpitulemused. Õpilane: oskab ära tunda olukor Aktiivtöö. Kuri Muri Teema: viha ja agressiivsus. Toimetulek vihaga. Alateema: eneseanalüüs, vihapäevik. Õpitulemused. Õpilane: oskab ära tunda olukorrad, mis tekitavad viha; oskab ära tunda kehalisi reaktsioone,

Rohkem

Alzheimeri tõve diagnostika ja ravi TÖÖRÜHMA JA SEKRETARIAADI TÖÖKOOSOLEKU PROTOKOLL nr. 1 Kuupäev 29. veebruar 2016 Koht Lastekodu 48, Eesti Haigekas

Alzheimeri tõve diagnostika ja ravi TÖÖRÜHMA JA SEKRETARIAADI TÖÖKOOSOLEKU PROTOKOLL nr. 1 Kuupäev 29. veebruar 2016 Koht Lastekodu 48, Eesti Haigekas Alzheimeri tõve diagnostika ja ravi TÖÖRÜHMA JA SEKRETARIAADI TÖÖKOOSOLEKU PROTOKOLL nr. 1 Kuupäev 29. veebruar 2016 Koht Lastekodu 48, Eesti Haigekassa, Harju osakond, nõupidamiste saal, Tallinn Algus

Rohkem

MergedFile

MergedFile Hill s kampaaniad, kevad 2019 METABOLIC+URINARY (kaal+kuseteedele) HILLS PD KOERA TÄISSÖÖT METAB.URINARY 2KG -50% hind = 8,29 (aegumine 31.05.19) HILLS PD KOERA TÄISSÖÖT METAB.URINARY 12KG -50% hind =

Rohkem

Tobramycin Art 29(4)

Tobramycin Art 29(4) II lisa Teaduslikud järeldused ja positiivse arvamuse alused 3 Teaduslikud järeldused Tobramycin VVB ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte Sissejuhatus UAB VVB esitas 2. mail

Rohkem

Zerene, INN-zaleplon

Zerene, INN-zaleplon LISA 1 RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Zerene 5 mg kõvakapslid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Iga kapsel sisaldab 5 mg zaleplooni. Abiaine: laktoosmonohüdraat 54 mg.

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Loodusteaduslik uurimismeetod.ppt

Microsoft PowerPoint - Loodusteaduslik uurimismeetod.ppt Bioloogia Loodusteaduslik uurimismeetod Tiina Kapten Bioloogia Teadus, mis uurib elu. bios - elu logos - teadmised Algselt võib rääkida kolmest teadusharust: Botaanika Teadus taimedest Zooloogia Teadus

Rohkem

Õpetajate täiendkoolituse põhiküsimused

Õpetajate täiendkoolituse põhiküsimused Õpetajate täienduskoolituse vajadus ja põhimõtted Meedi Neeme Rocca al Mare Seminar 2010 Hariduse eesmärk on õpilase areng Olulised märksõnad: TEADMISED,ARUKUS,ELUTARKUS,ISIKUPÄ- RASUS, ENESEKINDLUS JA

Rohkem

TÄISKASVANUTE UNEHÄIRETE ESMANE DIAGNOSTIKA JA RAVI TÖÖRÜHMA JA SEKRETARIAADI TÖÖKOOSOLEKU PROTOKOLL nr. 6 Kuupäev 8. november 2017 Koht Eesti Haigeka

TÄISKASVANUTE UNEHÄIRETE ESMANE DIAGNOSTIKA JA RAVI TÖÖRÜHMA JA SEKRETARIAADI TÖÖKOOSOLEKU PROTOKOLL nr. 6 Kuupäev 8. november 2017 Koht Eesti Haigeka TÄISKASVANUTE UNEHÄIRETE ESMANE DIAGNOSTIKA JA RAVI TÖÖRÜHMA JA SEKRETARIAADI TÖÖKOOSOLEKU PROTOKOLL nr. 6 Kuupäev 8. november 2017 Koht Eesti Haigekassa, Lastekodu 48, Tallinn Algus Lõpp kl 12.00 kl 16.00

Rohkem

Ppt [Read-Only]

Ppt [Read-Only] EL 2020 strateegia eesmärkidest, mis puudutab varajast koolist väljalangemist ja selle vähendamist EL 2020 strateegia eesmärkidest, mis puudutab madala haridustasemega noorte osakaalu vähendamist Madal

Rohkem

Keskkonnakaitse ja ruumilise planeerimise analüüsist Erik Puura Tartu Ülikooli arendusprorektor

Keskkonnakaitse ja ruumilise planeerimise analüüsist   Erik Puura   Tartu Ülikooli arendusprorektor Keskkonnakaitse ja ruumilise planeerimise analüüsist Erik Puura Tartu Ülikooli arendusprorektor Teemapüstitused eesmärkidena 1. Ruumiline suunamine ja planeerimine edukalt toimiv 2. Valikute tegemine konkureerivate

Rohkem

ITK ettekande põhi

ITK ettekande põhi Kodade virvendusarütmia antitrombootiline ravi Heli Kaljusaar 2009 NB! Loeng on autori omand ja kaitstud autoriõiguse seadusega. Loengut võite kasutada isiklikukeks vajadusteks. Loengu reprodutseerimisel

Rohkem

Pealkiri

Pealkiri E-ga edasi! Tiia Ristolainen Tartu Ülikooli elukestva õppe keskuse juhataja 26.09.2013 E-kursuste arv Tartu Ülikoolis BeSt programmi toel TÜ-s loodud e-kursuste arv ja maht BeSt programmi toel TÜ-s loodud

Rohkem

Tartu Ülikool

Tartu Ülikool Tartu Ülikool Code coverage Referaat Koostaja: Rando Mihkelsaar Tartu 2005 Sissejuhatus Inglise keelne väljend Code coverage tähendab eesti keeles otse tõlgituna koodi kaetust. Lahti seletatuna näitab

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Escitalopram Teva, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Escitalopram Teva, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Estsitalopraam Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt

Rohkem

Kuidas kehtestada N&M

Kuidas kehtestada N&M Kehtestav suhtlemine Kuidas ennast kehtestada, kui Su alluv on naine/mees? Tauri Tallermaa 15. mai 2019 Suhtlemine Kui inimene suhtleb teise inimesega keele vahendusel, leiab aset miski, mida me mujal

Rohkem

Pärnu-Jaagupi Gümnaasium

Pärnu-Jaagupi Gümnaasium Õpetaja: Eva Palk Õppeaine: Perekonnaõpetus Tundide arv: 1 nädalatund, 35 tundi õppeaastas Õpetaja töökava Tun Peateemad dide arv 5 PEREKOND Perekonna minevik, olevik ja tulevik. Kooseluvormid. Perekonna

Rohkem

Microsoft Word - Kurtna koolitöötajate rahulolu 2012

Microsoft Word - Kurtna koolitöötajate rahulolu 2012 KURTNA KOOLITÖÖTAJATE RAHULOLU-UURINGU TULEMUSED Koostaja: Kadri Pohlak Kurtna 212 Sisukord Sissejuhatus... 3 Rahulolu juhtimisega... 4 Rahulolu töötingimustega... 5 Rahulolu info liikumisega... 6 Rahulolu

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed Pakendi infoleht: teave kasutajale Diltiazem Lannacher 90 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid Diltiaseem Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Rohkem

Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 6. Loeng

Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 6. Loeng Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 5. Loeng Anne Villems ATI Loengu plaan Sõltuvuste pere Relatsiooni dekompositsioon Kadudeta ühendi omadus Sõltuvuste pere säilitamine Kui jõuame, siis ka normaalkujud

Rohkem

raamat5_2013.pdf

raamat5_2013.pdf Peatükk 5 Prognoosiintervall ja Usaldusintervall 5.1 Prognoosiintervall Unustame hetkeks populatsiooni parameetrite hindamise ja pöördume tagasi üksikvaatluste juurde. On raske ennustada, milline on huvipakkuva

Rohkem

Microsoft Word - Document in Unnamed

Microsoft Word - Document in Unnamed RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Betaserc 8 mg tabletid Betaserc 16 mg tabletid Betaserc 24 mg tabletid 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Tablett sisaldab 8, 16 või 24 mg beetahistiindivesinikkloriidi.

Rohkem