OKSÜKODOONI JA NALOKSOONI SISALDAV RAVIMVORM

Väljavõte

1

2 OKSÜKODOONI JA NALOKSOONI SISALDAV RAVIMVORM Tehnikavaldkond Haigustest, nagu vähk, reumatism ja artriit, põhjustatud tõsise valu ravi on nende haiguste ravis kesksel kohal. Kasvajaga patsientidel esinev valu hõlmab luuümbrise valu ja luu enda valu, samuti vistseraalset valu ja pehmekudede valu. Kõik sellised valu tüübid muudavad patsientide igapäevase elu talumatuks ja viivad sageli depressiivse seisundi tekkimisele. Seega on edukas valuravi, mille tulemuseks on pikaajaline elukvaliteedi paranemine patsientidel, võrdselt tähtis edu saavutamiseks kompleksses ravis, milleks on haiguse tegelike põhjuste ravi. Tehnika tase 1 2 Võttes arvesse eduka valuravi tähtsust on Maailma Tervishoiuorganisatsioon (WHO) välja töötanud 4-astmelise mudeli kasvajavaluga patsientide ravimiseks. See mudel on osutunud efektiivseks igapäevases rutiinses praktikas ja seda võib kasutada patsientidel, kes kannatavad kroonilise valu või valu tüüpide all, mis on põhjustatud muudest haigustest kui vähk. Sõltuvalt valu intensiivsusest, olemusest ja lokalisatsioonist, eristatakse selles ravis nelja astet, kusjuures järgmine aste on näidustatud juhul, kui seni kasutatud valuvaigistava aine toime ei ole enam piisav (Ebell, H. J., Bayer A. (Ed.), Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maānahmen in der Onkologie, Band 3); Zech, D., Grond, S., Lynch, J., Hertel, D., Lehmann, K., Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a -year prospective study, Pain, 199, 63, 6-76). Vastavalt sellele WHO 4-astmelisele mudelile on valuravis kesksel kohal opioidanalgeetikumid. Opioidanalgeetikumide rühm hõlmab peale morfiini (mis on nende farmatseutiliste toimeainete prototüübiks) ka oksükodooni, hüdromorfooni, nikomorfiini, dihüdrokodeiini, diamorfiini, papaveretumit, kodeiini, etüülmorfiini, fenüülpiperidiini ja nende derivaate, metadooni, dekstropropoksüfeeni, buprenorfiini, pentasotsiini, tilidiini, tramadooli ja hüdrokodooni. WHO ATC-klassifikatsioon (anatoomilis-terapeutiline keemiline klassifikatsioon) näitab, kas farmatseutiline

3 2 toimeaine on opiodanalgeetikum või mitte. Opioidanalgeetikumide väljendunud valuvaigistav toime on tingitud endogeensete, morfiinitaoliselt toimivate ainete (endogeensete opiopidide), mille füsioloogiliseks funktsiooniks on kontrollida valusignaali vastuvõttu ja töötlemist, toime jäljendamisest. Opioidid pärsivad valustiimuli levimist. Lisaks neuronaalse erutussignaali transduktsiooni viivitamatule inhibeerimisele seljaajus opioidide poolt, mängib rolli ka nende närviteede aktivatsioon, mis projitseeruvad ajutüvest seljaajusse. See aktivatsioon põhjustab valu levimise pärssimist seljaajus. Peale selle pärsivad opioidid valuaistingu vastuvõtmist talamuses ja, mõjutades limbilist süsteemi, mõjutavad need valu afektiivset hindamist. Opioidiretseptoreid leidub organismi erinevates kohtades. Sooles ja ajus paiknevad retseptorid on eriti tähtsad valu ravimisel opioididega, eriti seetõttu, et nende hõivamine põhjustab erinevaid kõrvalnähte. 1 2 Opioidanalgeetikume peetakse tugevateks agonistideks, kui nad seonduvad opioidiretseptoriga kõrge afiinsusega ja põhjustavad valuaistingu tugevat pärssimist. Aineid, mis seonduvad opioidiretseptoritega kõrge afiinsusega, kuid mis ei põhjusta valuaistingu vähenemist ja mis seeläbi toimivad vastupidiselt opioidagonistidele, nimetatakse antagonistideks. Sõltuvalt seondumiskäitumisest ja avaldatud toimest võib opioidid jagada puhasteks agonistideks, agonist/antagonistideks ja puhasteks antagonistideks. Puhtad antagonistid hõlmavad näiteks naltreksooni, naloksooni, nalmefeeni, nalorfiini, nalbufiini, naloksoonasiini, metüülnaltreksooni, ketüültsüklasotsiini, norbinaltorfimiini, naltrindooli, 6β-naloksooli ja 6β-naltreksooli (Forth W., Henschler D., Rummel W., Starke K. Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford). Tänu nende heale analgeetilisele efektiivsusele on ühendeid, nagu oksükodoon, tilidiin, buprenorfiin ja pentasotsiin, kasutatud ravimitena valuravis. On kindlaks tehtud, et ravimid, nagu Oxygesic, mille analgeetiliseks toimeaineks on oksüko-

4 3 doon, ja Valoron, mille analgeetiliseks toimeaineks on tilidiin, on valuravis väärtuslikud. Kuid opioidanalgeetikumide kasutamisega valuravis võivad kaasneda soovimatud kõrvalnähud. Pikaajaline opioidanalgeetikumide kasutamine võib põhjustada näiteks psühholoogilist ja füüsilist sõltuvust. Valu all kannatavatel patsientidel, kes saavad opioidanalgeetikume, võib eriti füüsiline sõltuvus viia tolerantsuse tekkeni, mis tähendab seda, et pikaajalisel kasutamisel peab patsient võtma valuvaigisteid valu vaigistamiseks üha suuremates annustes. Opioidanalgeetikumide eufooriat tekitav toime võib viia valuvaigistite kuritarvitamiseni. Ravimite kuritarvitamine ja psühholoogiline sõltuvus on tuntud eriti teismeliste hulgas. Siiski on opioidanalgeetikumide kasutamine meditsiinilistel põhjustel õigustatud ja meditsiin ei saa ilma nendeta läbi. 1 Lisaks ülalmainitud puudustele põhjustab tugevate opioidanalgeetikumide kasutamine valuravis ka soovimatuid kõrvalnähte, nagu kõhukinnisus, hingamisdepressioon, iiveldus ja sedatsioon. Harvemini täheldatakse urineerimistungi ja urineerimisvõimetust. On tehtud erinevaid katseid, et kõrvaldada ravimiga harjumist ja teisi kõrvalnähte, mis tekivad valuravi käigus. Seda võib teha näiteks traditsiooniliste ravimeetoditega. Ravimsõltuvuse korral võiks selleks olla ravimi võõrutusravi ja kõhukinnisuse puhul võiks selleks olla lahtistite manustamine. Teiste katsete eesmärgiks oli antagonistide manustamisega, mis toimivad opioidanalgeetikumidele vastupidiselt, minimeerida opioidanalgeetikumide sõltuvust ja harjumust tekitavat potentsiaali, samuti nende teisi kõrvalnähte. Sellisteks antagonistideks võiks olla naltreksoon või naloksoon.

5 4 On tehtud mitmeid ettepanekuid ja antud soovitusi, kuidas ülalmainitud toimeainet võiks kasutada nii, et vältida soovimatut ravimiga harjumist ja sõltuvust või isegi adiktsiooni. Patentides US ja US soovitatakse kasutada preparaatides analgeetikume kombinatsioonis naloksooniga, ilmselt selleks, et vältida parenteraalsel manustamisel sõltuvust tekitavat toimet, nagu eufooria jms. Kõrvalnähtude, nagu kõhukinnisus, vältimist ei kirjeldata. Suukaudsete ravimvormide parenteraalse kuritarvitamise piiramiseks soovitatakse patendis US kasutada morfiini kombinatsioonis naloksooniga kindlaksmääratud annuste vahemikus. Kõrvalnähtude, nagu kõhukinnisus, vältimist selles patendis ei mainita. US patendis kirjeldatakse jällegi kuritarvitamise vältimiseks preparaati, mis sisaldab buprenorfiini ja naloksooni kombinatsiooni, manustamiseks kas parenteraalselt või sublingvaalselt. 1 Patenditaotluses EP A1 käsitletakse kõhukinnisuse ravi valuravis opioidanalgeetikumi ja ühe antagonisti suukaudse manustamisega. Opioidanalgeetikumi kuritarvitamise vältimist selles patenditaotluses ei mainita. Patenditaotluses DE A1 käsitletakse samuti kõhukinnisuse ravi valuravis preparaadiga, mis sisaldab opioidanalgeetikumi ja -antagonisti. Selle avaldamise kohaselt võib antagonisti, milleks võib olla naloksoon, esineda suuremates kogustes kui opioidanalgeetikumi, milleks on eelistatavalt morfiin. Opioidanalgeetikumi kuritarvitamist patenditaotluses DE A1 ei käsitleta. 2 Valuravimite kuritarvitamise vältimiseks on turule toodud preparaadid, mida võib manustada suukaudselt ning mis sisaldavad opioidanalgeetikumi ja opioidantagonisti naloksooni. Ravim Talwin firmalt Windrop/Sterling sisaldab

6 pentasotsiini ja naloksooni. Ravim Valoron naloksooni kombinatsiooni. firmalt Gödeke sisaldab tilidiini ja Lisaks tugevale analgeetilisele toimele, väiksemale sõltuvust tekitavale toimele ja kõrvalnähtude vältimisele peavad edukaks valu ravimiseks sobivatel ravimitel olema täiendavad omadused. Üldiselt on ravimid valmistatud sellisel viisil, et toimeained on võimalikult stabiilsed standardsetes säilitustingimustes. Samuti on ravimid valmistatud sellisel viisil, et toimeainete ettenähtud vabanemisprofiilid ei muutu pikaajalisel säilitamisel. Valu ravimiseks sobivad ravimid peaks kas sisaldama toimeaineid sellises koguses või olema valmistatud sellisel viisil, et patsiendid saaksid võtta neid vaid pikkade intervallidega. Mida lihtsam on valuvaigistite manustamisskeem ja patsiendile arusaadavam, miks ja kui sageli ta peab seda tabletti võtma, seda täpsemalt täidab ta arsti ettekirjutust. Vajadus kasutada valuvaigistit vaid harva suurendab patsiendi valmisolekut valuvaigistit võtta (raviga nõustumine). 1 Ravim Oxygesic on preparaat, millest opioidanalgeetikum oksükodoon vabaneb püsivalt. Oxygesic ei sisalda opioidantagoniste. Patenditaotluse EP A1 kohaselt ei ole opioidanalgeetikumist ega antagonistist valmistatud selline preparaat, mis vabastaks neid püsivalt. Niisiis on ajavahemik, mille jooksul sellised preparaadid on efektiivsed, piiratud ja preparaate tuleb võtta mitu korda päevas. Patsiendi soovitud raviga nõustumist ei saavutata. Samuti ei kirjeldata patenditaotluses EP A1 preparaatide kasulikke omadusi, mida iseloomustab toimeainete ajaliselt muutumatu ja sõltumatu vabanemine. Samuti ei kirjeldata selles avaldamises selliste preparaatide stabiilsust säilitamisel. 2 Patenditaotluses DE A1 avaldatakse preparaadid, mille puhul valuravi ajal esinevat kõhukinnisust välditakse opioidagonisti püsiva vabastamisega, samal

7 6 ajal aga liias esinev antagonist ei vabane püsivalt. Naloksooni ulatusliku metaboliseerumise tõttu esimesel maksapassaažil on kasutatud selle ühendi suhteliselt suuri koguseid. Kuid patenditaotluses DE A1 ei avaldata preparaate, mida iseloomustab toimeainete ajaliselt muutumatu ja sõltumatu vabanemine. Selliste preparaatide stabiilsust säilitamisel ei kirjeldata. 1 Kaubamärgi Valoron all turustatakse valuvaigistit, mis sisaldab tilidiini ja naloksooni kombinatsiooni. Toote kasutusjuhendi kohaselt kasutatakse preparaati, mis vabastab mõlemat toimeainet püsivalt. Kasutatud maatriks sisaldab olulises koguses vees punduvat ainet, milleks on HPMC. Kuid sellel preparaadil, mis sisaldab tilidiini ja naloksooni ühesuguses massivahekorras, kuid erinevates absoluutsetes kogustes, on erinevad vabanemisprofiilid. Agonisti ja antagonisti vabanemiskiirused sõltuvad üksteisest. Niisiis on arstidel vaja igal patsiendil teha ulatuslikud tiitrimiskatsed, kui ta soovib annust suurendada, isegi tilidiini ja naloksooni massivahekorda mittemuutmisel, sest ei saa eeldada, et mõlemate komponentide vabanemisprofiilid jäävad konstantseks. Seetõttu on analgeetikumi terapeutiliselt sobivate koguste vahemik piiratud. Patenditaotluses WO 03/084 kirjeldatakse säilitamisel stabiilset oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimpreparaati kasutamiseks valuravis, kusjuures toimeained vabanevad preparaadist püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil. On vaja oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, mida iseloomustavad in vivo parameetrid, mis tagavad kiire ja pikaajalise analgeetilise toime, kuid väldivad ja/või ravivad kõrvalnähte valuravi ajal ning samuti väldivad või vähendavad ravimi kuritarvitamist. Leiutise olemus 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, millel on kiire valuvaigistav toime ja mis samal ajal on sobiv krooniliseks säilitusraviks.

8 7 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis sobib kõrvalnähtude, näiteks opioidi põhjustatud soolefunktsiooni häire, nagu kõhukinnisus, vältimiseks ja/või ravimiseks valuravi ajal, kuid ei vähenda samal ajal oluliselt oksükodooni valuvaigistavat toimet. Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis sobib ravimiga harjumise ja/või sõltuvuse tekkimist soodustavate toimete vältimiseks valuravi ajal, kuid ei vähenda samal ajal oluliselt oksükodooni valuvaigistavat toimet. Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis sobib preparaadi kuritarvitamise vältimiseks näiteks sõltlaste poolt. 1 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse ravimvormi valu ravimiseks, mida lisaks tugevale valuvaigistavale toimele iseloomustab vähenenud kuritarvitamise potentsiaal ja kõrvalnähtude esinemine, nimetatud ravimvormi iseloomustab ka väiksem manustamissagedus, mis tagab patsiendi raviga nõustumise, samuti kergendab individuaalse annuse kohandamist igal patsiendil. Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse toimeainet püsivalt vabastavat oksükodooni ja naloksooni sisaldavat preparaati, mida võib kasutada oksükodoonravi saaval patsiendil annuse tiitrimiseks ja samal ajal sobib see krooniliseks säilitusraviks patsiendil pärast annuse tiitrimist. Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis ei põhjusta patsientidel või tervetel inimestel kliiniliselt olulisi opioidi võõrutussümptomeid. 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis põhjustab opioidisõltlastel ja opioidide kuritarvitajatel esile opioidi võõrutussümptomid, kui seda manustatakse näiteks intravenoosselt või nina kaudu.

9 8 Käesoleva leiutise eesmärgiks on esitada oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, mis vähendab lahtistite kasutamist. Käesoleva leiutise järgmiseks eesmärgiks on esitada oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, mis on vastuvõetav naloksooni põhjustatud kõrvalnähtude, nagu kõhulahtisus, esinemise poolest. Käesoleva leiutise järgmiseks eesmärgiks on esitada oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, mis tasakaaluseisundi saabudes tagab opioidi põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsiduse vähenemise ja ei suurenda oluliselt naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidust. Peale selle kirjeldatakse käesoleva leiutise kontekstis oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, millel on hea efektiivsus ja talutavus. Peale selle kirjeldatakse käesoleva leiutise kontekstis oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, millel puhul pärast rasvarikka toidu söömist ei mõjuta toit kliiniliselt oluliselt farmakokineetilisi parameetreid, nagu AUC, t max ja C max. 1 Lisaks on käesoleva leiutise järgmiseks eesmärgiks esitada oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, mida võib kasutada patsientidel või indiviididel kogustes, mis ei oleks näidustatud, kui oksükodooni manustataks ilma naloksoonita. Sõltumatu nõudluspunkti eripärade kombinatsioon on toodud selleks, et saavutada eespool mainitud ja järgnevad eesmärgid, mis võib leida järgnevast leiutise kirjeldusest. Leiutise eelisteostused on määratletud sõltuvates nõudluspunktides. Niisiis käsitleb leiutis nõudluspunktis 1 määratletud ravimvormi. Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis annab oksükodooni keskmise t max umbes 1-17 tunni, umbes 2-1

10 9 tunni, umbes 3-8 tunni või umbes 4- tunniga pärast manustamist tasakaaluseisundis või pärast ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele või tervetele inimestele. Ühes eelisteostuses annab ravimvorm keskmise t max 3 tunni, 3, tunni või 4,0 tunniga pärast oksükodooni ühekordse annuse manustamist või manustamist tasakaaluseisundis tervetele inimestele või inimpatsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Eelistatavalt vabastab ravimvorm toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis tagab parema soolefunktsiooni valuravi ajal, eriti võrreldes oksükodooni üksi manustamisega. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 30 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis annab pärast manustamist tasakaaluseisundis või ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele või tervetele inimestele analgeetilise toime vähemalt umbes 12 tunniks või vähemalt umbes 24 tunniks. Eelisteostuses

11 sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis annab pärast manustamist tasakaaluseisundis või ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele või tervetele inimestele oksükodooni keskmise AUC t väärtuse umbes ng h/ml või umbes ng h/ml või umbes ng h/ml või umbes 40- ng h/ml. Ühes teostuses saadakse selline väärtus siis, kui oksükodooni annus mg, mg või kuni 40 mg manustatakse kas ühekordse annusena või tasakaaluseisundi ajal. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 30 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis annab pärast manustamist tasakaaluseisundis või ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele või tervetele inimestele oksükodooni keskmise C max umbes -0 ng/ml või umbes -40 ng/ml või umbes 30-3 ng/ml. Ühes teostuses saadakse selline väärtus siis, kui oksükodooni annus mg,

12 11 mg või kuni 40 mg manustatakse kas ühekordse annusena või tasakaaluseisundi ajal. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mille efektiivsus on eelistatavalt, või alternatiivselt, hea või väga hea rohkem kui 0% patsientidel ja eelistatavalt rohkem kui 70% patsientidel. 1 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mille talutavus on eelistatavalt, või alternatiivselt, hea või väga hea rohkem kui 60% patsientidel ja eelistatavalt rohkem kui 70% või isegi 80% patsientidel. Käesoleva leiutise eripäras esitatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, mis vähendab lahtisti kasutamise päevi vähemalt %, eelistatavalt vähemalt %, eelistatavamalt vähemalt 2% ja veelgi eelistatavamalt vähemalt 30% võrra. Mõned käesoleva leiutise kohased ravimvormid võimaldavad vähendada seda isegi vähemalt 3% või vähemalt 40%. 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis eelistatavalt, või alternatiivselt, on kliiniliselt vastuvõetav kõrvalnähtude poolest. Käesoleva leiutise eripäras esitatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, mis eelistatavalt, või alternatiivselt, vähendab opioidi põhjustatud

13 12 tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidust, samal ajal aga ei suurenda oluliselt naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidust. Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, millele toit ei avalda eelistatavalt, või alternatiivselt, olulist mõju. 1 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimpreparaate, mis kutsuvad opioidisõltlastel esile võõrutussümptomeid, eriti siis, kui preparaate manustatakse intravenoosselt või nina kaudu. Selles kontekstis põhjustavad sellised ravimvormid kauem kestvaid võõrutussümptomeid kui naloksoon üksi. Eelisteostuses sisaldavad ülalmainitud ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse mõõduka kuni tugeva valu ravimise meetodit patsiendil käesoleva leiutise kohase ravimvormi manustamisega. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist.

14 13 Leiutise kohaselt esitatakse toimeainet püsivalt vabastav ravimvorm mõõduka kuni tugeva valu ja opioidi põhjustatud soolefunktsiooni häire, nimelt kõhukinnisuse, ning naloksooni põhjustatud kõrvalnähtude, nagu kõhulahtisus, ravimiseks käesoleva leiutise kohase ravimvormi manustamisega. Sellised ravimvormid sisaldavad oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Ravimvormid sisaldavad 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse mõõduka kuni tugeva valu ravimise meetodit patsiendil käesoleva leiutise kohase ravimvormi manustamisega, vältides või vähendades samal ajal kuritarvitamist. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm võib vabastada toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse mõõduka kuni tugeva valu ravimise meetodit patsiendil käesoleva leiutise kohase ravimvormi manustamisega, tagades samal ajal talutavuse ja vältides või vähendades kuritarvitamist ning kõrvalnähtusid, näiteks opioidi põhjustatud soolefunktsiooni häiret, nagu kõhukinnisus. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg

15 14 naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Käesoleva leiutise järgmise eripära kohaselt esitatakse mõõduka kuni tugeva valu ravimise meetod, mille puhul tasakaaluseisundi ajal väheneb opioidi põhjustatud tüüpiliste kõvalnähtude tõsidus ja sama ajal naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidus ei suurene ja jääb oluliselt samaks. Käesoleva leiutise kontekstis esitatakse mõõduka kuni tugeva valu ravimise meetod patsientidel, mille puhul võib manustada selliseid oksükodooni koguseid, mida ilma naloksoonita ei saaks kasutada. Ühes teostuses kasutatakse neid meetodeid mõõduka kuni tugeva valu ravimiseks opioide varem mittesaanud patsientidel või eakatel patsientidel. Jooniste loetelu 1 Joonisel fig 1 on kujutatud paberformaadis vorm soolefunktsiooni indeksi (bowel function index, BFI3) hindamiseks, mis sobib kasutamiseks soolefunktsiooni hindamise meetodis. Joonisel fig 2 on kujutatud ringikujuline soolefunktsiooni indeksi (BFI3) hindamise vahend, mis sobib kasutamiseks soolefunktsiooni hindamise meetodis. Joonistel fig 3 ja fig 4 on kujutatud näites 1 uuritud patsientidegrupi demograafilised andmed. Joonisel fig on kujutatud skemaatiliselt uuringu kavand näite 1 kliinilise uuringu puhul.

16 1 Joonistel fig 6 kuni fig 8 on kujutatud tabelid, milles on summeeritud keskmise soolefunktsiooni väärtused igal uuringuvisiidil annuste vahekorra, naloksooni absoluutse annuse ja naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul ITT populatsioonis vastavalt näitele 1. Joonisel fig 9 on kujutatud tabel, milles on summeeritud testi tulemused naloksooni iga annuse versus platseeboga saadud erinevuste kohta näites 1. Joonisel fig on kujutatud kogu uuritud annusevahemiku pindgraafik, mis põhineb mudeli parameetrite väärtuste hindamisel RSREG meetodiga vastavalt näitele 1. Joonisel fig 11 on kujutatud soolefunktsiooni kontuurjoonis jaotusega vastavalt näitele 1. Joonistel fig 12 kuni fig 1 on kujutatud näites 1 testitud preparaatide üldise hindamise tulemused. Joonistel fig 16 ja fig 17 on kujutatud tulemused lahtisti kasutamise kohta näites 1 kirjeldatud kliinilistes uuringutes. 1 Joonistel fig 18 kuni fig 21 on kujutatud tulemused kõrvalnähtude kohta, mida täheldati näites 1 kirjeldatud kliinilistes uuringutes. Joonistel fig 22 kuni fig 28 on kujutatud oksükodooni, naloksoon-3-glükuroniidi, naloksooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni ja 6-β-naloksooli keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad vastavalt näitele 2. Joonisel fig 29 on kujutatud näites 3 kirjeldatud kliiniliste uuringute kavand.

17 16 Joonistel fig 30 kuni fig 37 on kujutatud näites 3 kirjeldatud kliinilistes uuringutes oksükodooni, naloksoon-3-glükuroniidi ja naloksooniga saadud farmakokineetiliste parameetrite tulemused. Joonisel fig 38 on kujutatud näites 4 kirjeldatud kliiniliste uuringute kavand. Joonistel fig 39 ja fig 40 on kujutatud näites 4 kasutatud eksperimentaalne valumudel ja saadud tulemused. Joonistel fig 41 kuni fig 43 on kujutatud valuga seotud erutuspotentsiaalid ja keskmised toonilise valu skoorid, nagu on määratud näites 4. Joonistel fig 44 ja fig 4 on kujutatud i.v. manustatud oksükodooni farmakokineetilised parameetrid ja annuse-vastuse kõver, mis on määratud näite rottidel. Joonistel fig 46 kuni fig 48 on kujutatud tulemused võõrutussümptomite esinemise kohta näites. Joonistel fig 49 kuni fig 2 on kujutatud opioidi ja naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude summaarne skoor, nagu on määratud näites 1. 1 Leiutise üksikasjalik kirjeldus Oksükodoon on opioidanalgeetikum, mis toodi Saksamaal turule toimeainet reguleeritult vabastava preparaadina aastal 1998 (Oxygesic ). Selle näidustuseks on pahaloomulise ja mittepahaloomulise päritoluga tugev kuni kõige tugevam valu. Kuid nagu kõikidel opioididel on ka oksükodoonil kuritarvitamise potentsiaal. Ülemaailmne piirang narkootilistele ravimitele piirab opioide kasutamist meditsiinivallas ja raskendab kroonilise valuga patsientide valuravi tugevate opioididega. Käesoleva leiutise kohaselt loetakse analgeetilise toimega

18 17 opioidagonistide, nagu oksükodoon, kõrvalnähtudeks harjumuse ja sõltuvuse arenemist, samuti kõhukinnisust ning hingamisdepressiooni. Naloksoon on kaubanduslikult saadaval intravenoosne narkootiline opioidantagonist, mis on näidustatud eksogeenselt manustatud opioidide toime blokeerimiseks. Ta toimib igat tüüpi opioidiretseptoritesse (µ, κ ja δ). Pärast suukaudset manustamist imendub naloksoon kiiresti (-30 minuti jooksul), kuid tema biosaadavus on väga madal < 3%, mis on tingitud ulatuslikust metaboliseerumisest esmasel maksapassaažil. Väikestes suukaudsetes annustes ei ole naloksoon süsteemselt kättesaadav, vaid toimib peamiselt paiksetesse opioidiretseptoritesse seedetraktis. 1 Nagu käesolevas leiutises on kirjeldatud, võib tugevat kuni mõõdukat valu ravida käesoleva leiutise kohase oksükodooni ja naloksooni sisaldava ravimvormi manustamisega, vältides ja/või ravides samal ajal kõrvalnähte valuravi ajal, nimelt opioididest tingitud soolefunktsiooni häiret, nimelt kõhukinnisust, ja/või vältides või vähendades ravimi kuritarvitamist. Konkreetsetes teostustes ei ole käesoleva leiutise kohaste ravimvormide puhul vaja patsiendil eelnevalt toimeainet viivitamatult vabastavat oksükodooni ravimvormi tiitrida, näiteks enne patsiendi üleviimist krooniliseks ravimiseks toimeainet püsivalt vabastavale ravimvormile. 2 Oksükodooni ja naloksooni koosmanustamine käesoleva leiutise kohastes ravimvormides annab ravimi mõnede kõrvalnähtude suhtes eeliseid. Oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, nagu on kirjeldatud käesolevas leiutises, vähendab opioidi põhjustatud soolefunktsiooni häire, nagu kõhukinnisus, esinemissagedust ja intensiivsust võrreldes oksükodooni üksi manustamisega. Peale selle vähendab oksükodooni ja naloksooni sisaldav ravimvorm, nagu on kirjeldatud käesolevas leiutises, oksükodooni suukaudset, intranasaalset ja i.v. kuritarvitamist. Kuna arvatakse, et naloksoon ei tungi ajju, siis ei pärsi käesoleva leiutise kohased ravimvormid oksükodooni valuvaigistavat toimet. Naloksooni kogus kombineeritud preparaadis on eelistatavalt piisavalt suur, et tekitada võõrutussümptomeid või vähemalt tugevat ebameeldivustunnet.

19 18 Kontsentratsioonigradiente või vereplasmakõveraid võib kirjeldada selliste parameetritega, nagu C max, t max ja AUC. Need parameetrid on tähtsad konkreetse ravimpreparaadi farmakokineetiliste omaduste kirjeldamisel. C max väärtus näitab toimeainete, s.t oksükodooni ja/või naloksooni maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas. T max väärtus näitab aega, mille jooksul saavutatakse C max väärtus. Teiste sõnadega, t max on aeg, mis kulub maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseks. Tavaliselt oli toimeainet püsivalt vabastavate preparaatide puhul eesmärgiks saada kontsentratsioonigradiendid veres hilise t max -ga, sest arvati, et ainult sel viisil on tagatud prolongeeritud toime. Kuid hilise t max miinuseks võib olla pikk ajaperiood, mis kulub analgeetilise toime saabumiseks. 1 AUC (kõvera alune pindala) väärtus vastab kontsentratsioonikõvera alusele pindalale. AUC väärtus on proportsionaalne toimeainete, s.t oksükodooni ja naloksooni kogusega, mis imendub vereringesse üldse ja on seega biosaadavuse näitajaks. 2 AUC t väärtus on plasmakontsentratsiooni-aja kõvera aluse pindala väärtus alates manustamise ajast kuni viimase määratava kontsentratsioonini. AUC t arvutatakse tavaliselt lineaarse trapetsmeetodiga. Kus võimalik, hinnatakse lambda z (λ z ), mis on eliminatsiooni lõppfaasi kiiruskonstant, kasutades neid punkte, mis on määratud olevat terminaalses lock-lineaarses faasis. t ½,z, mis on näiv eliminatsiooni lõppfaasi poolväärtusaeg, määratakse tavaliselt In2/λ z suhtest. Plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alused pindalad viimase määramispunkti ja lõpmatuse vahel võib arvutada lõpliku määratud plasmakontsentratsiooni (C last ) ja λ z suhtest. See lisatakse seejärel AUC t väärtusele, saamaks AUC, mis on plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala manustamise algusest kuni lõpmatuseni.

20 19 Vereplasma kontsentratsioonikõverat kirjeldavad parameetrid võib saada kliinilistes uuringutes, esiteks toimeaine, nagu oksükodoon ja naloksoon, ühekordse manustamisega mitmele uuringus osalevale isikule. Seejärel keskmistatakse iga uuringus osaleva isiku vereplasma väärtused, näiteks saadakse AUC, C max ja t max keskmine väärtus. Käesoleva leiutise kontekstis tähendavad farmakokineetilised parameetrid, nagu AUC, C max ja t max, keskmisi väärtusi. Peale selle tähendavad käesoleva leiutise kontekstis in vivo parameetrid, nagu AUC, C max, t max, soolefunktsiooni või analgeetilise efektiivsuse väärtused, parameetreid või väärtusi, mis on saadud pärast manustamist tasakaaluseisundis või pärast ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele ja/või tervetele inimestele. 1 Kui farmakokineetilised parameetrid, nagu keskmine t max, C max ja AUC, määratakse tervetel inimestel, on need tavaliselt saadud väärtuste määramisega vereplasmas aja jooksul uuringupopulatsioonis, mis koosneb umbes tervest inimesest. Ametiasutused, nagu Euroopa Ravimihindamisamet (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, EMEA) või Toidu- ja Ravimiamet (Food and Drug Administration, FDA), peavad vastuvõetavaks tavaliselt või 24 uuringus osalevalt isikult saadud andmeid. 2 Termin terve inimene tähendab antud kontekstis tavaliselt meessoost või naissoost isikut, kes on üldiselt pärit valgest rassist ja kellel on keskmised parameetrid, nagu pikkus, kehamass ja füsioloogilised parameetrid, nagu vererõhk jms. Terved inimesed valitakse käesoleva leiutise eesmärkidel vastavalt uuringusse sisenemise ja uuringust väljaarvamise kriteeriumite alusel, mis põhinevad ja on kooskõlas kliiniliste uuringute rahvusvahelise kooskõlastamise konverentsi (International Conference for Harmonization of Clinical Trials, ICH) soovitustega. Käesolevas leiutises võib terved inimesed kindlaks teha uuringusse sisenemise ja uuringust väljaarvamise kriteeriumite alusel, mis on esitatud näidetes 2, 3, 4 ja 6. Niisiis hõlmavad uuringusse sisenemise kriteeriumid vanust vahemikus 18 ja 4 aastat, KMI-d vahemikus kg/m 2 ja kehamassi vahemikus 60-0 kg meestel

21 ning -90 kg naistel, need naised ei tohi last imetada ega olla rasedad ja rasedust näitav uriinianalüüs β-hcg-le peab 24 tundi enne uuringuravimi manustamist olema negatiivne, üldist head tervislikku seisundit, mis tehakse kindlaks oluliste ebanormaalsete leidude puudumisega haigusloos, füüsilisel läbivaatusel, kliiniliste laboratoorsete analüüsides, elutähtsates näitajas ja EKG-s jne Uuringust väljaarvamise kriteeriumid hõlmavad järgmisi: kokkupuude mis tahes uuringuravimi või platseeboga 3 kuu jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist; mis tahes oluline haigus 30 päeva jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist; mis tahes kliiniliselt oluline kõrvalekalle, mis on tuvastatud uuringueelsel skriinimisel haigusloo põhjal, füüsilisel läbivaatusel või laboratoorsetes analüüsides; mis tahes retseptiravimi kasutamine (välja arvatud HAR postmenopausaalsetel naistel ja rasestumisvastased vahendid) 21 päeva, või käsimüügiravimi, sealhulgas maohappe regulaatorite, vitamiinide, taimsete preparaatide ja/või mineraalsete toidulisandite, kasutamine, 7 päeva enne uuringuravimi esimese annuse manustamist; kaasuv haigusseisund, mis teatakse mõjutavat ravimi imendumist seedetraktist (nt aeglustunud mao tühjenemine, malabsorptsioonisündroomid), jaotumist organismis (nt rasvumus), metabolismi või eritumist (nt hepatiit, glomerulonefriit); varasem või praegune haigusseisund, mis uurija arvamusel võiks ohustada isiku võimet lõpetada ohutult uuring; varasemad epilepsiahood, mille puhul isikud vajasid farmakoloogilist ravi; rohkem kui sigareti suitsemine päevas praegu; tõendid narkootikumi või alkoholi kuritarvitamise kohta praegu või varem vastavalt DSM-IV kriteeriumitele; isikud, kes teatavad regulaarsest 2 või enam alkohoolse joogi tarbimisest päevas või kellel on alkoholi sisaldus veres skriinimise ajal 0,%; vere- või verekomponentide annetus rohkem kui 00 ml või muu suur verekaotus 3 kuu jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist; mis tahes positiivne analüüsitulemus uuringueelsel skriinimisel etanooli, opiaatide, barbituraatide, amfetamiinide, kokaiini metaboliitide, metadooni, propoksüfeeni, fentsüklidiini, bensodiasepiinide ja kannabinoidide suhtes skriinimise ajal võetud uriiniproovis; teadaolev tundlikkus oksükodooni, naloksooni või sarnaste ühendite suhtes jms.

22 21 Kui farmakoloogilised parameetrid, nagu keskmine t max, C max ja AUC saadakse patsientidelt, siis koosneb patsientide grupp -0 patsiendist. Arvestatav patsientide arv on,, 30, 40, 0, 7, 0, 12 või patsienti. Patsiendid valitakse ravitava haigusseisundi sümptomite alusel. Käesolevas leiutises võib patsiendid valida näites 1 kirjeldatud uuringusse sisenemise ja uuringust väljaarvamise kriteeriumite alusel. Niisiis on patsiendid 18 aastat vanad, kannatavad kasvajast või mitte kasvajast tingitud tugeva kroonilise valu all, ravi WHO II või III astme analgeetikumiga ei ole olnud piisav või talutav. Patsiendil ei määrata farmakokineetilisi parameetreid, kui tal esinevad antud hetkel alkoholi ja narkootikumide kuritarvitamise nähud, esineb raskekujuline kardiovaskulaarne ja hingamisteede haigus, maksa- ja neerupuudulikkus jms. 1 Tuleb aru saada, et farmakokineetiliste parameetrite väärtused, nagu ülal- ja allpool on näidatud, on saadud katsetes 2, 3, 4 ja 6 määratud andmetest, mis kõik on ühekordse annuse manustamise uuringud tervetel inimestel. Kuid arvatakse, et võrreldavad tulemused saadakse manustamisega tervetele isikutele tasakaaluseisundis või patsientidele ühekordse annuse manustamise ja tasakaaluseisundis manustamisega. Sama kehtib, mutatis mutandis, selliste parameetrite kohta, nagu analgeetiline efektiivsus, talutavus, lahtistite kasutamine, kõrvalnähtude esinemine jms, mis määratakse näites 1 preparaatide hindamisega leiutise kohaselt patsientidel tasakaaluseisundi ajal. Farmakokineetiliste parameetrite arvutamised võib teostada WinNonlin Enterprise Edition mudeliga versioon 4.1. Termin biosaadavus tähendab käesolevas leiutises toimeainete, nagu oksükodoon ja naloksoon, üksikannusvormidest imendumise määra. 2 Termin toimeaine püsiv vabanemine tähendab käesolevas leiutises oksükodooni ja/või naloksooni vabanemist sellise kiirusega, et ravimi kontsentratsioon veres püsib umbes 8-tunnise või umbes 12-tunnise või umbes 24-tunni ajaperioodi jooksul või isegi kauem terapeutilises vahemikus, kuid alla toksilise kontsent-

23 22 ratsiooni. Termin toimeaine püsiv vabanemine eristab leiutisekohaseid preparaate toimeainet viivitamatult vabastavatest preparaatidest. Väljend (esialgne) kiire tõus tähendab käesolevas leiutises oksükodooni plasmakontsentratsioonide puhul seda, et patsientidel, kellel on ravimi manustamise ajal määratav kui mitte märkimisväärne valu, saabub minimaalne efektiivne analgeetiline kontsentratsioon kiiresti. Täpsemalt, selle võiks saada käesoleva leiutise kohase ravimvormi manustamisega, mis annab t max kuni 17 tunni, eelistatavalt kuni tunni, eelistatavamalt kuni 6 tunni või isegi lühema ajaga, näiteks kuni tunni või kuni 4 tunni või kuni 3 tunniga. Termin t ½ tähendab käesolevas leiutises aega, mis on vajalik oksükodooni ja/või naloksooni imenduvast annusest poole jõudmiseks plasmasse. Selle väärtuse võib arvutada nii tõelise väärtusena (mis võtab arvesse eliminatsiooniprotsesside mõju) kui ka näiva imendumise poolväärtusajana. 1 Termin tasakaaluseisund tähendab seda, et antud ravimi kontsentratsioon plasmas on saabunud ja see hoitakse ravimi järgnevate annuste manustamisega minimaalse efektiivse terapeutilise kontsentratsiooni juures või üle selle ja oksükodooni puhul alla minimaalse toksilise kontsentratsiooni plasmas. Opioidanalgeetikumide, nagu oksükodoon, puhul määratakse minimaalne efektiivne terapeutiline kontsentratsioon osaliselt antud patsiendil saadud valu leevendava koguse järgi. Meditsiiniala asjatundjatele on hästi arusaadav, et valu hindamine on väga subjektiivne ja patsientide vahel võib esineda suur individuaalne varieerumine. On selge, et pärast iga annuse manustamist tõuseb kontsentratsioon maksimumini ja seejärel langeb jälle miinimumini. 2 Tasakaaluseisundit võib kirjeldada järgmiselt: ajal t = 0 manustatakse esimene annus, kontsentratsioon C on samuti 0. Siis saavutab kontsentratsioon esimese maksimumi ja langeb seejärel esimese miinimumini. Enne kontsentratsiooni langust nullini manustatakse järgmine annus, seega ei alga kontsentratsiooni teine suurenemine nullist. Põhinedes sellel esimesel kontsentratsiooni miinimumil, jõuab

24 23 kõver pärast teise annuse manustamist teise maksimumini, mis on üleval pool esimest maksimumi, ja langeb teise miinimumini, mis on üleval pool esimest miinimumi. Niisiis tõuseb vereplasma kõver järk-järgult korduva manustamise tulemusena ja sellega kaasneb toimeaine järk-järguline kuhjumine, kuni selle tase ühtib punktiga, kus imendumine ja eritumine on tasakaalus. Seda seisundit, kus imendumine ja eritumine on tasakaalus ja kontsentratsioon kõigub konstantselt ettenähtud miinimumi ja ettenähtud maksimumi vahel, nimetatakse tasakaaluseisundiks. Terminid säilitusravi ja krooniline ravi tähendavad käesolevas leiutises medikamentoosset ravi, mida patsient saab pärast opioidanalgeetikumi annuse tiitrimist patsiendil tasakaaluseisundini, nagu eespool on määratletud. 1 Käesoleva leiutise kontekstis tähendab agonist või analgeetikum alati oksükodooni ja antagonist tähendab alati naloksooni. Käesoleva leiutise kohasteks toimeaineteks on oksükodoon ja/või naloksoon ja/või nende farmatseutiliselt vastuvõetavad soolad. Kui ei ole selgesõnaliselt teisiti näidatud, viitavad toimeainete kogused ja vahekorrad, nagu siin on kirjeldatud, tegelikult kasutatavale vormile, s.t nende vabale alusele või farmatseutiliselt vastuvõetavale soolale. Peale selle, kui ei ole selgesõnaliselt teisiti näidatud, viitavad toimeainete kogused ja vahekorrad, nagu siin on kirjeldatud, ühendi veevabale vormile. 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi, mis annab ühekordse annuse manustamisel või manustamisel tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patientidele oksükodooni keskmise t max umbes 1-17 tunni, umbes 2-1 tunni, umbes 3-8 tunni või umbes 4- tunniga. Samuti on eelistatavad oksükodooni t max keskmised väärtused umbes 6, umbes 7, umbes 9, umbes, umbes 11, umbes 12, umbes 13, umbes 1, umbes 16 tundi või enam. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg

25 24 naloksooni päevas. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad tagada soolefunktsiooni paranemise valuravi ajal. Käesoleva leiutise kontekstis tähendab soolefunktsiooni paranemine valuravi ajal tavaliselt seda, et soolefunktsioon muutub paremaks võrreldes oksükodooni üksi manustamisega, näiteks kombinatsioonis naloksoonplatseeboga. 1 Soolefunktsiooni hinnatakse tavaliselt soolefunktsiooniga seotud parameetrite põhjal. Täpsemalt, soolefunktsiooni võib hinnata parameetrite järgi, mis on valitud järgnevatest: defekatsiooni kergus või raskus, soole mittetäieliku tühjenemise tunne ja/või patsiendi isiklik hinnang kõhukinnisuse kohta. Teised parameetrid, mida võib alternatiivselt või lisaks vaadelda soolefunktsiooni hindamisel patsiendil, hõlmavad muu hulgas iste sagedust, väljaheite konsistentsi, kõhukrampe ja valulikku kõhulahtistamist. Soolefunktsiooni eelistatakse hinnata soolefunktsiooniga seotud parameetrite määramise põhjal, kasutades nende parameetrite puhul numbrilist analoogskaalat (numerical analog scale, NAS), sest see võib anda täpsemaid tulemusi. See on eriti kasulik soolefunktsiooni hindamiseks patsientidel, keda ravitakse analgeetikumidega, sest ravimite analgeetilist efektiivsust hinnatakse tavaliselt numbrilise analoogskaala alusel. Seega kasutatakse patsientidel, keda ravitakse analgeetikumidega, numbrilist analoogskaalat, mis kindlustab oluliste tulemuste saamise. 2 Käesoleva leiutise kontekstis kirjeldatakse, et oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid tagavad soolefunktsiooni paranemise, mida iseloomustab soolefunktsiooni keskmise skoori paranemine vähemalt, vähemalt umbes 8, vähemalt umbes või vähemalt umbes 1 võrra pärast manustamist tasakaaluseisundis või ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele või

26 2 tervetele inimestele, kusjuures soolefunktsiooni keskmine skoor määratakse numbrilise analoogskaalal vahemikus 0-0. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm võib vabastata toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 Leiutise kohaselt võib soolefunktsiooni hinnata soolefunktsiooni indeksi (bowel function index, BFI) järgi, mis määratakse eelistatavalt patsientidel. Selles kontekstis võib patsientide valimiseks kasutada näites 1 kirjeldatud uuringusse sisenemise ja uuringust väljaarvamise kriteeriumeid. Samamoodi võib BFI määrata, kasutades võrreldavat patsientide arvu, nagu näites 1. Termineid BFI ja BFI3 kasutatakse selles leiutises vaheldumisi. Soolefunktsiooni keskmine skoor määratakse patsiendil täpsemalt soolefunktsiooni hindamise meetodiga, mis hõlmab järgmisi etappe: - patsiendile antakse numbriline analoogskaala vähemalt ühe parameetri hindamiseks, see parameeter on seotud soolefunktsiooniga, - patsiendil lastakse näidata numbrilisel analoogskaalal hinnatava parameetri ulatust ja/või intensiivsust ja 2 - vähemalt ühe numbrilisel analoogskaalal näidatud parameetri ulatuse ja/või intensiivsuse mõõtmist soolefunktsiooni hindamiseks.

27 26 Patsient hindab tavaliselt uuritava parameetri ulatust ja/või intensiivsust viimaste päevade või nädalate jooksul, näiteks viimase 1, 2, 3, 4,, 6, 7, või 14 päeva jooksul. Numbriline analoogskaala, millele patsient märgib oma subjektiivse arvamuse uuritava parameetri kohta, võib olla mis tahes suuruse või kujuga ja võib olla vahemikus 0 või mis tahes teine number kuni mis tahes number, nagu 0- või 0-0 või või 1-. Kui hinnatakse rohkem kui ühte parameetrit, võib keskmise soolefunktsiooni saada arvulise väärtusena, mis on hinnatavate parameetrite, näiteks defekatsiooni kerguse või raskuse, soole mittetäieliku tühjenemise tunde ja kõhukinnisuse hindamise kolme numbrilise analoogskaala väärtuse keskmine. Keskmist soolefunktsiooni hinnatakse ka soolefunktsiooni keskmise skoorina, soolefunktsiooni indeksina või BFI3 (kui hinnatakse kolme parameetrit). 1 Parameetrid, mis on soolefunktsiooni näitajateks või on seotud soolefunktsiooniga, võivad hõlmata opioidist tingitud soolefunktsiooni häiret (opioid bowel dysfunction, OBD). OBD on sageli ravimi tõsine kõrvalnäht, mis kaasneb tugeva opioidanalgeetikumi, nagu oksükodoon, kasutamisega ja mis piirab valuga patsientide püsivat ravi. OBD hõlmab eeskätt kõhukinnisust, kuid samuti ka kõhukrampe, kõhupuhitust ja gastroösofageaalset refluksi. Täpsemalt võib soolefunktsiooni hinnata järgmiste parameetrite põhjal: - defekatsiooni kergus või raskus, näiteks viimase 7 päeva jooksul vastavalt patsiendi hinnangule, milles 0 tähendab, et raskusi ei esine ja 0 tähendab, et esinevad tõsised raskused, 2 - soole mittetäieliku tühjenemise tunne, näiteks viimase 7 päeva jooksul vastavalt patsiendi hinnangule, milles 0 tähendab, et soole mittetäieliku

28 27 tühjenemise tunnet ei esine ja 0 tähendab, et esineb väga tugev soole mittetäieliku tühjenemise tunne, - patsiendi isiklik hinnang kõhukinnisuse kohta, näiteks viimase 7 päeva jooksul, milles 0 tähendab, et kõhukinnisust ei esinenud üldse ja 0 tähendab, et esines väga tugev kõhukinnisus. Keskmise soolefunktsiooni saada arvulise väärtusena, mis on hinnatavate parameetrite, näiteks defekatsiooni kerguse või raskuse, soole mittetäieliku tühjenemise tunde ja kõhukinnisuse hinnangu kolme numbrilise analoogskaala väärtuse keskmine. Täpsemalt hõlmab soolefunktsiooni hindamise meetod vahendite või analoogskaalade kasutamist, nagu järgnevalt on kirjeldatud. 1 2 Ühes teostuses võib patsiendile antud parameetri hindamise skaalaks või numbriliseks analoogskaalaks olla pidev joon, millel ei ole muid märke ega märgistusi kui ainult otstes, mis näitab, et hinnatavat parameetrit ei esine või on see väga tugev. Seejärel palutakse patsiendil näidata hinnatava parameetri ulatust ja/või intensiivsust kriipsu tegemisega pidevale joonele. Seejärel võib terviseteenuse osutaja või arst mõõta kauguse kriipsust kuni otsani, mis tähistab tunde puudumist või otsani, mis tähistab väga tugevat tunnet, ja jagada selle näitaja kahe otsa vahelise kaugusega. Tulemuseks on arvuline väärtus, mis on soolefunktsiooni skooriks. Kui hinnatakse rohkem kui ühte parameetrit, siis määratakse soolefunktsiooni keskmine skoor tavaliselt keskmise arvutamisega numbrilise analoogskaala väärtuste igast parameetrist. Kui hinnatakse kolme parameetrit, siis nimetatakse seda soolefunktsiooni keskmist skoori ka soolefunktsiooni indeksiks või BFI3. Selle skaala järgi võib määrata Rooma II kriteeriumeid. Joonisel fig 1 on kujutatud paberformaadis vorm, mida võib kasutada soolefunktsiooni indeksi või soolefunktsiooni keskmise skoori hindamiseks. Täpsemalt,

29 1 28 patsient või patsiendi eest vastutav meditsiinitöötaja võib paluda vastata paberil toodud küsimustele, mis puudutavad soolefunktsiooniga seotud parameetreid, nagu defekatsiooni kergus või raskus, näiteks viimase 1, 3, 7 või 14 päeva jooksul, soole mittetäieliku tühjenemise tunne, näiteks viimase 1, 3, 7 või 14 päeva jooksul, ja patsiendi isiklik hinnang kõhukinnisuse kohta, jällegi näiteks viimase 1, 3, 7 või 14 päeva jooksul. Selles teostuses vastatakse küsimustele märgi tegemisega joonele vahemikus 0-0, milles 0 tähendab, et defekatsioonil tõsiseid raskusi ei esine ja 0 tähendab, et esinevad tõsised raskused, ja/või milles 0 tähendab, et soole mittetäieliku tühjenemise tunnet ei esine üldse ja 0 tähendab, et soole mittetäieliku tühjenemise tunne on väga tugev, ja/või milles 0 tähendab, et kõhukinnisust ei esine üldse ja 0 tähendab, et esineb väga tugev kõhukinnisus. Muidugi võib skaala olla ka vahemikus 0 või mõni teine arv kuni mis tahes arv, nagu 0- või 0-0 või või 1-. Seejärel liidetakse eelistatavalt kolm arvulist väärtust, mis võib näiteks saada kauguse mõõtmisega märgist kuni skaala otsani, mis näitab, et tunnet ei esine, või skaala otsani, mis näitab väga tugeva tunde esinemist, ja selle saadud arvu jagamisega kahe otsa vahelise kaugusega, ja jagatakse kolmega, saamaks soolefunktsiooni keskmise skoori või soolefunktsiooni keskmise indeksi (BFI) või BFI Joonisel fig 2 on kujutatud ringikujuline BFI3 hindamise vahend soolefunktsiooni kekmise skoori määramiseks. Ringikujuline BFI hindamise vahend hõlmab eelistatavalt paberit küsimustega, mis puudutavad patsiendi hinnangut ühe või enama soolefunktsiooniga seotud parameetri kohta, nagu eespool on kirjeldatud. Peale selle sisaldab selline ringikujuline BFI hindamise vahend eelistatavalt numbrilist skaalat sisemisel ringil ja numbrilist skaalat välimisel ringil. Numbrilised skaalad on eelistatavalt üksteisega vastavuses, nii et ühe skaala väärtus on teise skaala vastava väärtuse korrutis, kusjuures kordisti vastab hinnatavate parameetrite arvule. Näiteks, kui hinnatakse kolme parameetrit, siis näitab väärtus ühel skaalal vastavat väärtust teisel skaalal, mis on jagatud või korrutatud kolmega. Lisaks sisaldab BFI hindamise vahend nõela või osutit, mis kinnitatakse ringi keskele ja mida saab liigutada mööda ringi, kergendamaks vastavate väärtuste vastavusse seadmist numbriliste skaalade sisemisel ja välimisel ringil.

30 1 29 BFI3 saamiseks on näiteks BFI hindamise vahendi sisemisel ringil toodud kolm küsimust, mis puudutavad defekatsiooni kergust või raskust, näiteks viimase 7 päeva jooksul, milles 0 tähendab, et raskusi ei esine ja 0 tähendab, et esinevad tõsised raskused, soole mittetäieliku tühjenemise tunne, näiteks viimase 7 päeva jooksul vastavalt patsiendi hinnangule, milles 0 tähendab, et soole mittetäieliku tühjenemise tunnet ei esine ja 0 tähendab, et esineb väga tugev soole mittetäieliku tühjenemise tunne, ning patsiendi isiklikku hinnangut kõhukinnisuse kohta. Sisemisel ringil (3) on päripäeva liikuv skaala vahemikus Välimisel ringil (4) on päripäeva liikuv skaala vahemikus 0-0, mis on ühel joonel sisemise ringi skaalal olevate märkidega ja näitab sisemise ringi väärtust, jagatuna kolmega. Arvutamise kergendamiseks kinnitatakse ringi keskele nõel või osuti (1), mida saab liigutada piki ringi. Nõela välimises otsas on aken (2), mis moodustab raami sisemise ja välimise ringi numbrite ümber. Selleks, et hinnata keskmist soolefunktsiooni, võib nõela liigutada numbrile sisemisel ringil, mis on vastuseks küsimusele 1. Seejärel võib vastata küsimusele 2, liigutades nõela vastava punktini sisemisel ringil. Kolmandas etapis vastatakse küsimusele 3, liigutades nõela vastava punktini sisemisel ringil. Selle tulemusena võib välimisel ringil näha soolefunktsiooni keskmist skoori. Meetodit, nagu on kirjeldatud, võib kasutada koos analoogskaaladega, mida on kirjeldatud patentides US B1 ja WO 03/ A1, mis aga tuleb kohandada vahenditele või analoogskaaladele, nagu eespool on kirjeldatud. 2 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid tagavad pärast manustamist tasakaaluseisundis või ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele analgeetilise toime vähemalt 8 tunniks, eelistatavamalt vähemalt 12 tunniks või kõige eelistatavamalt vähemalt umbes 24 tunniks. Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda pärast manustamist tasakaaluseisundis või ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele oksükodooni keskmise t max umbes 1-17 tunni, umbes 2-1 tunni, umbes 3-8 tunni või umbes 4- tunniga. Ühes eelisteostuses annab ravimvorm

31 30 pärast oksükodooni ühekordse annuse manustamist või manustamist tasakaaluseisundis tervetele inimestele või inimpatsientidele keskmise t max 3 tunni, 3, tunni või 4,0 tunniga. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt koguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 2 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda pärast manustamist tasakaaluseisundis või ühekordse annuse manustamist inimpatsientidele naloksoon-3-glükuroniidi keskmise t max umbes 0,2-1 tunni, umbes 0,-12 tunni, umbes 1-4 tunni või umbes 1-3 tunniga. Ühes eelisteostuses annab ravimvorm pärast ühekordse annuse manustamist või manustamist tasakaaluseisundis tervetele inimestele või inimpatsientidele naloksoon-3- glükuroniidi keskmise t max 0, tunni, 1 tunni või 2,0 tunniga. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt koguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 30 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda oksükodooni keskmise AUC t väärtuse umbes 0-0 ng h/ml või umbes

32 ng h/ml, eelistatavamalt umbes ng h/ml ja kõige eelistatavamalt umbes 40- ng h/ml. Eelistatavalt saadakse sellised oksükodooni AUC t keskmised väärtused käesoleva leiutise kohaste oksükodooni ja naloksooni sisaldavate ravimvormidega, mis sisaldavad 40 mg oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja näiteks mg naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola. Ülalmainitud väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavatel ravimvormidel, mis sisaldavad vähem kui 40 mg oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, võivad oksükodooni keskmised AUC t väärtused olla madalamad, nagu 0 ng h/ml või 7 ng h/ml. See võib esineda juhul, kui manustatakse mg oksükodooni ja mg naloksooni või mg oksükodooni ja mg naloksooni (vt näiteid 3 ja 4). Ülalmainitud väärtused viitavad jällegi ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda oksükodooni keskmise AUC t / mg oksükodooni kohta umbes -1 ng h/ml mg, eelistatavalt umbes -14 ng h/ml mg ja kõige eelistatavamalt umbes 11,2 ng h/ml mg kuni umbes 14 ng h/ml mg. Ülalmainitud väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist.

33 1 32 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda naloksoon-3-glükuroniidi keskmise AUC t väärtuse umbes 0-0 ng h/ml või umbes ng h/ml, eelistatavamalt umbes ng h/ml ja kõige eelistatavamalt umbes ng h/ml. Eelistatavalt viitavad need naloksoon-3- glükuroniidi keskmised AUC t väärtused käesoleva leiutise kohasele oksükodooni ja naloksooni sisaldavale ravimvormile, mis sisaldab 40 mg oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja näiteks mg naloksoon või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola. Ülalmainitud väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 2 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda naloksoon-3-glükuroniidi keskmise AUC t / mg naloksooni kohta umbes -3 ng h/ml mg, eelistatavalt umbes 2-30 ng h/ml mg. Ülalmainitud väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 30 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda oksükodooni keskmise C max väärtuse umbes -0 ng/ml, eelistatavamalt umbes -40 ng/ml või kõige eelistatavamalt umbes 30-3 ng/ml. Eelistatavalt viitavad sellised oksükodooni keskmised C max väärtused käesoleva leiutise kohastele oksükodooni ja naloksooni sisaldavatele ravimvormidele, mis sisaldavad 40 mg

34 33 oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja näiteks mg naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola. Ülalmainitud väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavatel ravimvormidel, mis sisaldavad vähem kui 40 mg oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, võivad oksükodooni keskmised C max väärtused olla madalamad, nagu 1 ng/ml või 3 ng/ml. See võib esineda juhul, kui manustatakse mg oksükodooni ja mg naloksooni või mg oksükodooni ja mg naloksooni (vt näiteid 3 ja 4). 1 2 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda oksükodooni keskmise C max väärtuse umbes 0,12-1,2 ng/ml mg oksükodooni kohta, eelistatavamalt umbes 0,-1 ng/ml mg oksükodooni kohta või kõige eelistatavamalt umbes 0,7-0,87 ng/ml mg oksükodooni kohta. Ülalmainitud väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda naloksoon-3-glükuroniidi keskmise C max väärtuse umbes -0 pg/ml, eelistatavamalt umbes pg/ml või kõige eelistatavamalt umbes pg/ml. Eelistatavalt viitavad sellised oksükodooni keskmised C max väärtused käesoleva

35 34 leiutise kohastele oksükodooni ja naloksooni sisaldavatele ravimvormidele, mis sisaldavad 40 mg oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja näiteks mg naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola. Ülalmainitud väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad anda naloksoon-3-glükuroniidi keskmise C max väärtuse umbes 2-4, pg/ml mg naloksooni kohta, eelistatavamalt umbes 3-4, pg/ml mg naloksooni kohta. Ülalmainitud väärtused käsitlevad ühekordse annuse manustamist või manustamist tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad preparaadid, mis annavad esialgse kiire plasmakontsentratsiooni tõusu ja/või millel t max väärtus on näiteks kuni 8 tundi, eelistatavalt kuni 6 tundi või kuni tundi või isegi kuni 4 tundi, on kasulikud selle poolest, et nendega saadakse kiire ja tugevam analgeetiline toime. Ei esine oluliselt lamedat seerumikontsentratsiooni kõverat, vaid selle asemel tagatakse kiirem esialgne opioidi vabanemine, nii et paljudel patsientidel või saada minimaalse efektiivse analgeetilise kontsentratsiooni kiiremini. See teeb käesoleva leiutise kohased ravimvormid sobivaks ka annuse tiitrimisel patsientidel, välistades vajaduse eelnevalt toimeainet viivitamatult vabastavat oksükodooni ja naloksooni sisaldavat ravimvormi tiitrida enne patsiendi üleviimist krooniliseks ravimiseks

36 3 toimeainet püsivalt vabastavale ravimvormile. Ülalmainitud t max väärtused viitavad ühekordse annuse manustamisele või manustamisele tasakaaluseisundis tervetele inimestele või patsientidele. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 Siin kirjeldatud oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võivad tagada efektiivsuse ja talutavuse, mis patsientide arvates on sama hea, kui samas koguses oksükodooni, kuid mitte naloksooni sisaldavate preparaatide efektiivsus ja talutavus. Efektiivsuse üldist hindamist võib patsientidel läbi viia numbrilise analoogskaala järgi vahemikus 0-7 (1 = väga hea, 2 = hea, 3 = üsna hea, 4 = keskmine, = üsna halb, 6 = halb, 7 = väga halb). Talutavust võib hinnata patsientidel sama numbrilise analoogskaala järgi vahemikus 0-7. Järgmiseks parameetriks, mida võib hinnata uuringuravimi efektiivsuse/talutavuse põhjal, on selle eelistus kasutamiseks säilitusravis (oksükodooni/naloksooni kombinatsioon) või tiitrimiseks/uuringusse sisenemiseks (ainult oksükodoon), milles kasutatakse NAS-skaalat vahemikus 0-3 (1 = tiitrimine/uuringusse sisenemine, 2 = säilitusravi, 3 = pole eelistusi). 2 Efektiivsuse, talutavuse ja eelistuse üldiseks hindamiseks võib seejärel leiutise kohaselt võtta koondstatistika andmed, mis on grupeeritud oksükodooni/naloksooni annuste vahekorra, naloksooni absoluutse annuse ja naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul.

37 36 Käesolevas leiutises kirjeldatakse ka oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, mis efektiivsuse seisukohalt on ülalmainitud NAS-skaala järgi kas head või väga head rohkem kui 0% patsientide arvates ja eelistatavalt rohkem kui 70% patsientide arvates. 1 Siin kirjeldatud ravimvormid võivad sisaldada oksükodooni ja naloksooni ning efektiivsuse seisukohalt on need ülalmainitud NAS-skaala järgi kas head või väga head rohkem kui 60% patsientide arvates ja eelistatavalt rohkem kui 70% või isegi 80% patsientide arvates. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt koguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Käesoleva leiutise kohased oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid võimaldavad vähendada lahtisti annust ja kasutamissagedust võrreldes ainult oksükodooni, kuid mitte naloksooni sisaldavate preparaatidega. 2 Opioidi manustamise tüüpilisteks kõrvalnähtudeks on OBD sümptomid, nagu kõhukinnisus, ja tavaliselt ravitakse seda lahtistite kasutamisega. Kuid pole teada, kas on olemas kindlad opioidagonisti/antagonisti vahekorrad, mis tagavad mitte ainult efektiivsuse ja talutavuse, vaid võimaldavad ka vältida või vähemalt vähendada samal ajal OBD sümptomeid, nagu kõhukinnisus. Leiutise kohaselt võib patsientide aruannetest arvutada lahtisti kasutamise/lahtisti keskmise annuse kujunemise. Leiutise ühes teotuses analüüsitakse patsientidel lahtisti keskmist annust ja/või kõhulahtistamise juhte viimase seitsme päeva jooksul.

38 37 Selles kontekstis võib lahtistid kindlaks teha WHO ATC koodi A06A alusel. Lahtisti võtmise puhul võib arvutada igal uuringuvisiidil kõhulahtistamise päevade arvu viimase 7 päeva jooksul ja kõhulahtistamise päevade arvu protsentides viimase 7 päeva jooksul. Peale selle võib arvutada kõhulahtistamise päevade arvu kogu säilitusravi faasi ajal ja jälgimisfaasi ajal. Lahtisti kasutamise vajaduse ja leiutisekohaste preparaatide mõju hindamise näide on toodud näites 1. 1 Ühes teostuses esitab käesolev leiutis oksükodooni ja naloksooni sisaldavad ravimvormid, mis vähendavad lahtisti kasutamise päevade arvu vähemalt %, eelistatavalt vähemalt %, eelistatavamalt vähemalt 2% ja isegi eelistatavamalt vähemalt 30% võrra. Mõned käesoleva leiutise kohased ravimvormid võimaldavad seda vähendada isegi vähemalt 3% või vähemalt 40%. Sama peaks kehtima ka kasutatava lahtisti annuse kohta. Sellised ravimvormid sisaldavad oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Ravimvormid sisaldavad umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Käesoleva leiutise veel järgmine teostus käsitleb oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, mis eelistatavalt, või alternatiivselt, ei tekita oluliselt võõrutussümptomeid patsientidel või tervetel inimestel, s.t opioidikasutajate gruppidel, mida ei tohiks segi ajada opioidisõltlaste ega ravimite kuritarvitajatega. 2 Naloksooni ja oksükodooni kombinatsiooni kasutamise üheks põhjenduseks on leiutisekohaste preparaatide kuritarvitamise vältimine selliste opioidisõltlaste või ravimite kuritarvitajate poolt. Kuid, kui opioidagoniste ja -antagoniste sisaldavaid preparaate manustatakse valuravi vajavatele patsientidele, ei tohiks võõrutussümptomeid esineda. Käesolev leiutis näitab üllatavalt oksükodooni ja naloksooni erinevates vahekordades sisaldavaid preparaate, mis tagavad analgeetilise efektiivsuse, mis meeldivad patsientidele väga hästi, mis võimaldavad ravida

39 38 spetsiifiliselt kõrvalnähte, nagu kõhukinnisus, ja vähendada lahtisti kasutamist ning mis samal ajal ei tekita olulisi võõrutussümptomeid. Subjektiivsed võõrutussümptomid (subject symptoms of withdrawal, SOWS) võib leiutise kohaselt patsient iga päev märkida päevikusse ja need võivad hõlmata järgmisi näitajaid: ma olen erutatud, ma pean haigutama, ma higistan, mu silmad jooksevad vett, mu nina jookseb, mul on kananahk, mul on külmavärinad, mul on kuumatunne, mul on külmatunne, mu luud ja lihased valutavad, ma olen rahutu, ma tunnen end haigena, ma pean oksendama, mu lihased tõmblevad, mul on kõhukrambid, ma ei saa rahulikult paigal istuda. Neid sümptomeid võib hinnata NAS-skaalal järgmiselt: 0 = mitte üldse, 1 = vähe, 2 = keskmiselt, 3 = tugevalt või 4 = äärmiselt tugevalt. Ühes teostuses registreeritakse SOWS säilitusravi faasi esimese 7 päeva jooksul. Iga patsiendi ja päeva kohta võib arvutada kogu SOWS näitajate skoori (= summaarne skoor). 1 2 Käesolev leiutis kirjeldab ka oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid toimeainet püsivalt vabastavaid ravimvorme, mis peaaegu ei suurenda SOWS summaarset skoori kliiniliselt olulisel määral ja mis seetõttu ei tekita ohutusprobleeme patsientidel või tervetel inimestel. Eelisteostuses sisaldavad sellised ravimvormid oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab toimeaineid eelistatavalt püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist.

40 39 Käesoleva leiutise järgmine teostus käsitleb oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, mis eelistatavalt, või alternatiivselt, on kliiniliselt vastuvõetavad naloksooni põhjustatud kõrvalnähtude, nagu kõhulahtisus, suhtes. Käesoleva leiutise kohaselt võib kõrvalnähuks lugeda mis tahes mitteoodatud meditsiinilist juhtumit ravimit, sealhulgas platseebot, saanud patsiendil või kliinilises uuringus osalejal, millel ei pea tingimata olema põhjuslikku seost uuringuravimiga. Viisi, mille kohaselt kõrvalnähte, nagu kõhulahtisus, klassifitseeritakse, kirjeldatakse üksikasjalikumalt näites 1, mida selles kontekstis ei tule võtta konkreetsete testitud preparaatidega piirduvana. Opioidi põhjustatud tüüpilisteks kõrvalnähtudeks peetakse iiveldust, oksendamist, sedatsiooni, nahareaktsioone, nagu on kindlaks määratud raamatus Medical Dictionary of Regulatory Affairs (MedDRA). Naloksooni põhjustatud tüüpilisteks kõrvalnähtudeks peetakse kõhuvalu, kõhukrampe ja kõhulahtisust, vastavalt MedDRA poolt esitatud definitsioonidele. 1 Selliste kõrvalnähtude tõsidust võib määrata summaarse skooriga, mille võib arvutada, hinnates iga ülalmainitud kõrvalnähu skoorid, mis esinevad näiteks viimase 7 päeva jooksul. Skoor on 0, kui vastavat kõrvalnähtu viimase 7 päeva jooksul ei esinenud, skoor on 1, kui kõrvalnäht on nõrk, skoor on 2, kui kõrvalnäht on keskmine, ja skoor on 3, kui kõrvalnäht on tõsine. See tähendab, et opioidi põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude puhul võib saada maksimaalseks summaarseks skooriks 12, naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude puhul oleks maksimaalne summaarne skoor aga 9. 2 Üllatavalt leiti, et leiutisekohastel preparaatidel on säilitusravi faasis, s.t tasakaaluseisundis, opioidi põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidus väiksem võrreldes oksükodooni üksi manustamisega, samal ajal naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidus aga oluliselt ei suurene, s.t see on samasugune või väiksem võrreldes oksüdatsiooni üksi manustamisega.

41 40 Käesoleva leiutise ühes teostuses käsitletakse seetõttu oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, millel on parem kõrvalnähtude profiil võrreldes ainult oksükodooni sisaldava ravimvormi manustamisega, s.t manustamisel tasakaaluseisundis väheneb opioidi põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidus, samas aga ei suurene naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidus, nagu määrati summaarsete skooride arvutamisega. Sellised ravimvormid sisaldavad oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Ravimvorm sisaldab 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Käesoleva leiutise veel järgmine eripära kirjeldab oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, millele toit ei avalda eelistatavalt, või alternatiivselt, olulist mõju. 1 Leiutise kohaselt määratakse toidu mõju farmakokineetiliste parameetrite, nagu AUC, C max ja t max määramisega kas tervetel inimestel või patsientidel pärast ühekordse annuse manustamist või manustamist tasakaaluseisundis. On täheldatud, et käesoleva leiutise kohased ravimvormid ei põhjusta naloksooni farmakokineetiliste parameetrite suurenemist. See on tähtis, sest näitab, et toit ei avalda kahjulikku mõju leiutisekohaste preparaatide analgeetilisele toimele. 2 Toidu mõju täheldatakse, kui farmakokineetilised parameetrid AUC, C max ja t max on FDA kriteeriumite järgi pärast rasvarikka toidu söömist oluliselt, s.t kliiniliselt olulisel määral, väljaspool bioekvivalentsuse 90% usalduspiire. Ühte viisi toidu mõju määramiseks kirjeldatakse katses 3, mida selles kontekstis ei tule võtta konkreetse testitud preparaadiga piirduvana. Eelisteostuses ei avalda toit olulist mõju ravimvormidele, mis sisaldavad oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1. Neid preparaate manustatakse

42 41 eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Käesolev leiutis kirjeldab oksükodooni ja naloksooni sisaldavaid ravimvorme, mis põhjustavad opioidisõltlastel võõrutussümptomeid. Eelisteostuses on leiutisekohaste ravimvormidega võõrutussümptomite tekkimine rohkem väljendunud ja kestab kauem kui naloksooni puhul, nagu võiski arvata. Sellised ravimvormid on eriti sobivad ravimvormide kuritarvitamise vältimiseks, näiteks intravenoosse või nina kaudu manustamise teel. 1 On väga soovitav omada opioidagonisti ja -antagonisti sisaldavat preparaati, millel oleks ülalmainitud omadused, s.t hea analgeetiline efektiivsus, hea talutavus, paranenud BFI, väiksem lahtisti tarbimine, ei tekita patsientidel võõrutussümptomeid, mida toit ei mõjuta, kuid samal ajal tekitaks võõrutussümptomeid opioidisõltlastel, nagu narkomaanid. 2 Katses näidatakse, et oksükodooni ja naloksooni manustamine vahekorras 2 : 1 tekitab oksükodoonist sõltuvatel rottidel võõrutussümptomeid. Arvestades vahekorra 2 : 1 kasulikkust ülalkirjeldatud parameetrite puhul eeldatakse, et näites saadud andmete kohaselt tekitavad leiutisekohased preparaadid võõrutussümptomeid ka opioidisõltlastel. Vahekorra 2 : 1 üllatavaks omaduseks on see, et kombineeritud preparaadi puhul püsivad võõrutussümptomid vaatamata oksükodooni esinemisele tegelikult kauem ja on rohkem väljendunud. Leiutis kirjeldab ka oksükodooni ja naloksooni massivahekorras 2 : 1 sisaldavaid ravimvorme, millel on võime tekitada ja pikendada võõrutussümptomeid opioidi-

43 42 sõltlastel. Eelistatavalt võivad sellised ravimvormid isegi prolongeerida tekkinud võõrutussümptomeid, mis sõltlast viivad võõrutussümptomite püsimisele pikka aega. Neid preparaate manustatakse eelistatavalt üldkoguses kuni 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni päevas. Eriti eelistatav on manustada selliseid 2 : 1 preparaate koguses kuni 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni päevas. Eelistatavalt sisaldab ravimvorm umbes 80 mg oksükodooni ja 40 mg naloksooni ning eelistatavamalt umbes 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni. Ravimvorm vabastab eelistatavalt toimeaineid püsival, muutumatul ja sõltumatul viisil oluliselt mittepunduvast difusioonmaatriksist, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. 1 2 Leiutis kirjeldab ka leiutisekohaste preparaatide kasutamist inimestel ja eriti patsientidel, keda tavaliselt ei ravitaks oksükodooni suurte annustega. Näiteks OxyContini 80 mg ja 160 mg annused ei ole näidustatud opioide varem mittesaanud patsientide ravis, sest neil võib tekkida hingamisdepressioon. Samuti on arstid väga vastu eakate patsientide ravimisele ülalmainitud oksükodooni suurte annustega. Kuid käesoleva leiutise kohaseid preparaate, mis sisaldavad oksükodooni koguses mg, võib kasutada opioide varem mittesaanud isikutel ja/või eakatel patsientidel, kui need sisaldavad ka naloksooni. See kehtib eriti oksükodooni ja naloksoon 2 : 1 vahekorra kohta. Niisiis esitab käesolev leiutis ka mõõduka kuni tugeva valu ravimise meetodid patsientide grupil, keda siiani ei oleks ravitud oksükodooni suhteliselt suurte annustega. Oksükodooni suureks annuseks peetakse annust, mis sisaldab rohkem kui 80 mg, eelistatavalt rohkem kui 0 mg, eelistatavamalt rohkem kui 1 mg, isegi eelistatavamalt rohkem kui 140 mg oksükodooni ja kõige eelistatavamalt rohkem kui 160 mg oksükodooni. See on sellepärast võimalik, et preparaat sisaldab naloksooni, eelistatavalt on oksükodooni ja naloksooni vahekord 2 : 1. Käesoleva leiutise ühes teostuses käsitletakse oksükodooni ja naloksooni sisaldavate ravimvormide kasutamist parema kõrvalnähtude profiili saamiseks, s.t vähendamaks manustamisel tasakaaluseisundis opioidi põhjustatud tüüpiliste

44 43 kõrvalnähtude tõsidust, suurendamata samal ajal oluliselt naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidust. Nagu eespool juba on manitud, on üllatavalt leitud, et võib saada toimeainet püsivalt vabastavad oksükodooni ja naloksooni sisaldavad preparaadid, mis (1) tagavad efektiivse ja pikaajalise valuravi, s.t kuni 24 tundi, (2) parandavad soolefunktsiooni, (3) on väga hästi talutavad, (4) ei suurenda oluliselt opioidi võõrutussümptomite summaarset skoori patsientidel ja tervetel inimestel, () võimaldavad vähendada lahtisti kasutamist, (6) on kliiniliselt vastuvõetavad kõrvalnähtude poolest, nagu kõhulahtisus, (7) ei ole toidu poolt mõjutatavad ja (8) tõenäoliselt tekitavad opioidisõltlastel võõrutussümptomeid. 1 Katsed 1-6 näitavad kindlalt, et selleks sobivad eriti oksükodooni ja naloksooni sisaldavad preparaadid, milles oksükodooni ja naloksooni vahekord on 2 : 1. Samuti kinnitavad katsed kindlalt, et ülalmainitud eesmärkide saavutamiseks on eriti sobiv oksükodooni ja naloksooni vahekord 2 : 1, kui preparaadid sisaldavad 40 mg oksükodooni või samaväärses koguses selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja mg naloksooni või samaväärses koguses selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola. Sellised preparaadid sisaldavad eelistatavalt toimeaineid, mis on viidud oluliselt mittepunduvasse ja mitterodeeruvasse difusioonmaatriksisse, mis sõltuvalt selle vabastamisparameetritest valmistatakse etüültselluloosist ja vähemalt ühest rasvalkoholist. Peale selle ei ole kõrvalnähtude, nagu kõhukinnisus, esinemissagedus oluliselt suurem, mida võiks tavaliselt eeldada nii suurte maksimaalsete plasmakontsentratsioonide kui ka plasmakontsentratsiooni esialgse kiire suurenemise põhjal. 2 Veel täpsemalt, kui käesoleva leiutise kohane ravimvorm on maatrikspreparaat, on tagatud, et agonist, s.t oksükodoon, samuti antagonist, s.t naloksoon, vabastatakse alati kindlaksmääratud protsendilistes kogustes ja et nende vabanemiskiirused ei mõjuta üksteist. Sel viisil välditakse ravimi kuritarvitamist, mille puhul eeldatakse, et oksükodooni saab selektiivselt preparaadist ekstraheerida. Niisiis ei ole võimalik

45 44 käesoleva leiutise kohasest preparaadist oksükodooni ravimvormist selektiivselt ekstraheerida ilma vastava koguse antagonisti naloksoonita, vaatamata agonisti ja antagonisti valitud absoluutsetele ja suhtelistele kogustele. 1 2 Niisiis sobivad käesolevas leiutises kirjeldatud ravimvormid ka kasutamiseks toimeainet püsivalt vabastava oksükodooni ja naloksooni sisaldava preparaadi tiitrimiseks inimpatsientidel. Selle teostuse esimene etapp hõlmab toimeainet püsivalt vabastavate oksükodooni ja naloksooni sisaldavate ravimvormide, nagu eespool ja järgnevates lõikudes on kirjeldatud, manustamist inimpatsientidele, näiteks kaks korda päevas või üks kord päevas. Seejärel hõlmab see teostus järgmist etappi, s.t nimetatud preparaadiga nimetatud inimpatsiendil saadavate farmakokineetiliste ja farmakodünaamiliste parameetrite jälgimist ja määramist, kas nimetatud farmakokineetilised ja/või farmakodünaamilised parameetrid sobivad nimetatud patsiendi ravimiseks korduva manustamisega. Preparaati tiitritakse patsiendil talle manustatava oksükodooni ja/või naloksooni annuse kohandamise teel, manustades patsiendile käesoleva leiutise kohaste oksükodooni ja/või naloksooni erinevas koguses sisaldavate ravimvormide üksikannuse, kui määratakse, et nimetatud farmakokineetilised ja/või nimetatud farmakodünaamilised parameetrid ei ole rahuldavad, või jättes oksükodooni ja/või naloksooni annuse üksikannuses eelnevalt manustatud kogusega samale tasemele, kui nimetatud nimetatud farmakokineetilised ja/või nimetatud farmamkodünaamilised parameetrid näivad sobivat. Seda tiitrimist jätkatakse oksükodooni ja/või naloksoon annuse edasiseks kohandamiseks, kuni patsiendil saadakse sobivad tasakaaluseisundi farmakokineetilised/farmakodünaamilised parameetrid. Seejärel jätkatakse oksükodooni ja/või naloksooni annuse manustamist käesoleva leiutise kohase toimeainet püsivalt vabastava ravimvormina, näiteks kaks korda päevas või üks kord päevas, kuni ravi lõpuni. Järgmises eelisteostuses vabanevad oksükodoon ja/või naloksoon käesoleva leiutise kohastest ravimvormidest püsival, muutumatul ja/või sõltumatul viisil.

46 4 See teostus tagab, et manustades ühesuguseid suhtelisi koguseid, on toimeainetel ühesugused vabanemisprofiilid sõltumata esinevast absoluutsest kogusest. Selline sõltumatu vabanemiskäitumine võimaldab arstidel kasutada analgeetiliste toimeainete abloluutseid koguseid laias vahemikus, eeldusel, et agonisti/antagonisti optimaalne vahekord on teada. Seega on võimalik mugavalt kohandada annust igal patsiendil, kas annuse järk-järgulise suurendamise või, vajadusel, järk-järgulise vähendamisega. See annuse kohandamise võimalus igal patsiendil on meditsiinilisest seisukohast äärmiselt kasulik. 1 Toimeainete, s.t oksükodooni ja naloksooni või nende farmatseutiliselt vastuvõetavate soolade püsiv, muutumatu ja/või sõltumatu vabanemine kindlustab täiendavalt, et leiutise kohaselt valmistatud ravimpreparaate iseloomustab väike manustamissagedus, millega saavutatakse patsientide hea raviga nõustumine. Peale selle võimaldavad leiutisekohased preparaadid arstil kohandada annust igal individuaalsel patsiendil. Leiutisekohased preparaadid võimaldavad toimeainete absoluutsete koguste kasutamist laias vahemikus ja kindlustavad, et toimeained on isegi pärast pikaajalist säilitamist efektiivsed ja võrdsete vabanemisprofiilidega. Käesoleva leiutise kohaselt tähendab oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola ja/või naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetava soola püsiv vabanemine seda, et farmatseutilised toimeained vabanevad ravimist pikemaajalise perioodi jooksul, kui nad teatakse vabanevat toimeainet viivitamatult vabastavatest preparaatidest. Toimeainet viivitamatult vabastav preparaat vabastab praktiliselt kõik toimeained umbes 30 minuti jooksul, määratuna USP järgi lapitsate meetodil. 2 Käesoleva leiutise spetsiifilises teostuses vabaneb ravimvormist 4 tunniga oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja/või naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola 2-6%, eelistatavalt 30-60%, eelistatavamalt 3-% ja isegi eelistatavamalt 40-0%.

47 46 Leiutise teised spetsiifilised teostused käsitlevad ravimvorme, millest oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja/või naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola vabaneb 8 tunniga 70-0%, eelistatavalt 7-0%, eelistatavamalt 80-9% ja isegi eelistatavamalt 80-8%, 8-90% või 90-9%. Leiutise eelisteostused käsitlevad ka preparaate, millest oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja/või naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola vabaneb 8 tunniga umbes 80%, umbes 8%, umbes 90% või umbes 9%. Leiutise kohaselt nimetatakse ravivorme või ravimpreparaate, mis kindlustavad toimeainete sellise püsiva vabanemise preparaadist või ravimvormist, retardpreparaatideks, toimeainet püsivalt vabastavateks preparaatideks või prolongeeritud toimega preparaatideks. Leiutise kohaselt toimub toimeainete vabanemine eelistatavalt ph-st sõltumatul viisil. 1 Käesoleva leiutise kohaselt tähendab termin oluliselt ph-st sõltumatu seda, et erinevus mis tahes antud ajamomendil ph väärtusel 1,2 vabanenud ja ph väärtusel 6,8 vabanenud oksükodooni koguse vahel (määratuna in vitro USP järgi korvikeste meetodil pöörlemiskiirusega 0 p/min 900 ml veepõhises puhvris) on %, eelistatavalt 1% ja eelistatavamalt % (massi järgi) kogu oksükodooni või selle soola kogusest ravimvormis) või alla selle. Sama kehtib mutatis mutandis naloksooni kohta. Erinevatel ajamomentide vabanenud koguse väärtus põhineb tavaliselt viie määramise keskmisel. 2 Peale selle tähendab leiutise kohaselt termin püsiv vabanemine toimeainete vabanemist ravimist pikaajalise perioodi jooksul. See ei kehti toimeaine reguleeritud vabanemise kohta määratud kohas, seega ei tähenda see seda, et toimeained vabanevad kas ainult maos või ainult sooles. Leiutise kohaselt tähendab sõltumatu vabanemine seda, et vähemalt kahe toimeaine esinemise puhul ei mõjuta ühe ühendi absoluutse koguse muutmine teiste ühendite vabanemisprofiili, seega teiste ühendite vabanemisprofiil ei muutu.

48 47 Leiutisekohaste ravimvormide või preparaatide puhul ei sõltu selline sõltumatu vabanemiskäitumine ph väärtusest, mille juures vabanemine määratakse, ega valmistamismeetodist. ph-st sõltumatu kehtib eriti happelises vahemikus, s.t ph väärtusel < 7. Vabanemisprofiili või vabanemiskäitumist määratletakse toimeaine preparaadist vabanemise muutuse järgi aja jooksul, kusjuures iga vabanenud toimeaine kogus esitatakse protsentides toimeaine üldkogusest. Vabanemisprofiili võib määrata tuntud testidega. Eelistataval määratakse toimeainete vabanemine toimeainet püsivalt vabastavast preparaadist HPLC-ga USP järgi korvikeste meetodil ph väärtusel 1,2 või ph väärtusel 6,. See tähendab näiteks seda, et oksükodooni vabanemisprofiil, mida täheldatakse 12 mg oksükodooni ja 4 mg naloksooni sisaldavate oksükodooni ja naloksooni kombinatsiooni puhul, ei erine samal viisil valmistatud samasuguse preparaadi omast, mis sisaldab 12 mg oksükodooni ja 6 mg naloksooni. 1 Eriti on sõltumatu vabanemine huvipakkuv siis, kui võrreldakse oluliselt ühesuguse koostisega preparaatide vabanemisprofiili. Oluliselt ühesuguse koostisega preparaadid sisaldavad erinevas koguses toimeainet, kuid koostise teiste komponentide poolest, mis mõjutavad oluliselt vabanemiskäitumist, on need põhiliselt ühesugused. Kui võrreldakse näiteks ülalmainitud preparaate (esimest preparaati, mis sisaldab 12 mg oksükodooni ja 4 mg naloksooni ning teist preparaati, mis sisaldab 12 mg oksükodooni ja 6 mg naloksooni), siis on mõlemal preparaadil, eeldusel, et neil on ühesugune kogumass, ühesugune oksükodooni ja naloksooni vabanemisprofiil, kui erinevus naloksooni koguses asendatakse preparaadis komponendiga, mis tavaliselt ei mõjuta vabanemiskäitumist. 2 Vastava ala asjatundjad teavad, et kui toimeaine kogus, mille poolest need kaks ravimvormi erinevad, asendatakse preparaadi vabanemiskäitumisele olulise ainega, nagu etüültselluloos või rasvalkohol, võivad vabanemiskäitumises esineda

49 48 erinevused. Niisiis kindlustatakse sõltumatu vabanemine eelistatavalt ravimvormidega, milles toimeainete kogused on erinevad, kuid muidu on need ühesugused või vähemalt väga sarnased komponentide poolest, mis oluliselt mõjutavad vabanemiskäitumist (eeldusel, et võrreldakse ühesuguse kogumassiga preparaate). Leiutise kohaselt määratletakse muutumatut vabanemiskäitumist või muutumatut vabanemisprofiili nii, et iga toimeaine ajaühikus vabanenud absoluutne kogus protsentides ei muutu oluliselt ja jääb piisavalt konstantseks, kui toimeaine absoluutseid koguseid muudetakse. Piisavalt konstantsed protsendid tähendavad seda, et ajaühikus vabanenud kogused protsentides hälbivad keskmisest väärtusest mitte enam kui %, eelistatavalt mitte enam kui 1% ja eriti eelistatavalt mitte enam kui %. Keskmise väärtuse võib arvutada vabanemisprofiili kuuest määramisest. Muidugi peab ajaühikus vabanenud kogus rahuldama õiguslikke ja regulatiivseid nõudeid. 1 See tähendab näiteks, et antud oksükodooni ja naloksooni kombinatsioon, mis sisaldab 12 mg oksükodoon ja 4 mg naloksoon, vabastab esimese 4 tunni jooksul 2% oksükodooni ja % naloksooni. Kui oksükodooni ja naloksooni kombinatsioon sisaldab 24 mg oksükodooni ja 8 mg naloksooni, peab esimese 4 tunni jooksul vabanema samuti 2% oksükodooni ja % naloksooni. Mõlemal juhul ei tohi hälbivus olla suurem kui % keskmisest väärtusest (mis selles näites on 2% oksükodooni ja % naloksooni). 2 Nagu kirjeldatud sõltumatu vabanemiskäitumise puhul, on eriti huvipakkuv muutumatu vabanemine, kui võrreldakse oluliselt ühesuguse koostisega preparaate. Sellised preparaadid erinevad toimeainete koguse poolest, kuid preparaadist vabanemist mõjutavate ainete poolest on koostiselt ühesugused või vähemalt väga sarnased. Tavaliselt kompenseeritakse erinevus toimeaine koguses farmatseutiliselt inertse abiaine kogusega, mis oluliselt ei mõjuta toimeaine preparaadist vabanemise käitumist. Selliseks farmatseutiliseks abiaineks võib olla laktoos, mis on tavaline täiteaine ravimpreparaatides. Vastava ala asjatundjad

50 49 teavad, et muutumatut vabanemist ei pruugi saada preparaatidega, milles erinevus toimeainete koguses kompenseeritakse ainete lisamisega, mis teatakse oluliselt mõjutavat toimeainete preparaadist vabanemise käitumist, nagu etüültselluloos või rasvalkoholid. Leiutise kohaselt tähendab säilitamisel stabiilne või säilitamiskindel seda, et säilitamisel standardsetes tingimustes (vähemalt kaks aastat toatemperatuuril ja tavalise niiskuse juures) ei hälbi ravimpreparaadis sisalduvate toimeainete kogused esialgsest kogusest rohkem kui väärtused, mis on toodud ühise farmakopöa spetsifikatsioonis või juhistes. Leiutise kohaselt tähendab säilitamisel stabiilne ka seda, et leiutise kohaselt valmistatud preparaati võib säilitada standardsetes tingimustes (suhteline niiskus 60%, temperatuur 2 C), nagu see on nõutav turule lubamise puhul. 1 Leiutise kohaselt tähendab säilimiskindel" või stabiilne aja jooksul ka seda, et pärast säilitamist standardsetes tingimustes on toimeainetel vabanemisprofiilid, nagu need oleks kasutamisel kohe ilma säilitamata. Leiutise kohaselt iseloomustab vastuvõetavaid kõrvalekaldeid vabanemisprofiilis see, et ajaühikus vabanenud kogus ei tohi keskmisest väärtusest häbida rohkem kui %, eelistatavalt rohkem kui 1% ja eriti eelistatavalt rohkem kui %. Keskmine väärtus arvutatakse vabanemisprofiili kuuest määramisest. Säilitamiskondlust määratakse eelistatavalt HPLC-ga USP järgi lapitsate meetodil ph väärtusel 1,2. 2 Leiutise kohaselt on mittepunduv või oluliselt mittepunduv difusioonmaatriks selline maatriksit, millest toimeainete vabanemist ei mõjuta (või vähemalt mitte olulisel määral) maatriksi pundumine (eriti oluliste sihtkohtade füsioloogilistes vedelikes patsiendi organismis). Leiutise kohaselt tähendab termin oluliselt mittepunduv difusioonmaatriks ka sellist maatriksit, mille ruumala suureneb vesilahustes (ja eriti oluliste sihtkohtade

51 0 füsioloogilistes vedelikes patsiendi organismis) umbes 300%, eelistatavalt umbes 0%, eelistatavamalt umbes 0%, umbes 7% või umbes 0%, isegi eelistatavamalt umbes 30% või umbes % ja kõige eelistatavamalt umbes 1%, umbes %, umbes % või umbes 1%. Leiutise kohaselt valmistatud preparaate võib kasutada valuravis manustamisega suukaudselt, nasaalselt, rektaalselt ja/või inhalatsiooni teel. Leiutise kohaselt on ettenähtud ka parenteraalne manustamine. Eriti eelistatav on suukaudselt manustatav preparaat. Ühes teostuses esinevad oksükodoon ja/või naloksoon ravimvormis vaba aluse vormis. 1 Teises eelisteostuses esinevad oksükodoon ja/või naloksoon ravimvormis farmatseutiliselt vastuvõetava soola, derivaadi jms vormis. Eelistatavad soolad hõlmavad, muu hulgas, vesinikkloriidi, sulfaati, vesiniksulfaati, tartraati, nitraati, tsitraati, vesinitratraati, fosfaati, malaati, maleaati, vesinikbromiidi, vesinikjodiidi, fumaraati, suktsinaati jms. Leiutise kohaselt võib ravimvormide või preparaatidena kasutada eelistatavalt maatriksil põhinevad retardpreparaate. Eriti eelistatakse seda, et ravivmormid põhinevad oluliselt mittepunduval difusioonmaatriksil. Eelistatavalt hõlmavad käesoleva leiutise kohaste ravimvormide maatriksimaterjalid etüüpltselluloosil põhinevaid polümeere, kujsuures eriti eelistatavaks polümeeriks on etüültselluloos. Eriti eelistatavad sellised maatriksid sisaldavad polümeere, mis on turul saadaval kaubamärgi Ethocel Standard 4 Premium või Surelease all. Eriti eelistatav on kasutada etüültselluloosi N4 või Surelease E Eriti eelistatakse, et käesoleva leiutise kohased ravimvormid sisaldavad maatriksi komponentidena, mis mõjutavad oluliselt maatriksi vabastamisomadusi,

52 1 etüültselluloosi ja vähemalt ühte rasvalkoholi. Etüültselluloosi ja vähemalt ühe rasvalkoholi kogused võivad märkimisväärselt varieeruda, nii et võib saada toimeaine erinevate vabanemisprofiilidega preparaadid. Kuigi leiutisekohased preparaadid sisaldavad tavaliselt mõlemat ülalmainitud komponenti, võib mõningatel juhtudel olla eelistatav, et preparaadid sisaldavad toimeaine vabanemist määravate komponentidena ainult etüültselluloosi või rasvalkohol(e)i. Leiutisekohased raimvormid võivad sisaldada veel täiteaineid ja täiendavaid aineid, nagu granuleerimisel kasutatavad abiained, määrdeained, värvid, voolavust parandavad ained ja plastifikaatorid. Täiteainetena võib kasutada laktoosi, glükoosi või sahharoosi, tärklisi ja nende hüdrolüsaate, mikrokristalset tselluloosi, Cellatose, suhkuralkohole, nagu sorbitool või mannitool, hästi lahustuvaid kaltsiumisooli, nagu kaltsiumvesinikfosfaat, dikaltsium- või trikaltsiumfosfaat. Povidooni võib kasutada granuleerimisel kasutatava abiainena. 1 Voolavust parandavate või määrdeainetena võib eelistatavalt kasutada kõrgdispersset ränidioksiidi (Aerosil ), talki, maisitärklist, magneesiumoksiidi ja magneesiumstearaati või kaltsiumstearaati. Määrdeainetena võib kasutada eelistatavalt magneesiumstearaati ja/või kaltsiumstearaati. Samuti võib eelistatavalt kasutada rasvhappeid, nagu stearhape, või rasvu, nagu hüdraaditud kastoorõli. Täiendavate ainetena, mis mõjutavad toimeaine vabanemise aeglustumist, või kasutada ka polüetüleenglükoole ja rasvalkohole, nagu tsetüül- ja/või stearüülalkohol ja/või tsetostearüülalkohol.

53 2 Kui kasutatakse täiteaineid ja täiendavaid aineid, nagu värvid ja ülalmainitud määrdeained, voolavust parandavad ained ja plastifikaatorid, tuleb hoolitseda selle eest, et leiutise kohaselt kasutataks koos maatriksit moodustavate ainete ja/või maatriksit moodustavate ainetena ainult selliseid kombinatsioone, mis kindlustavad toimeainete in vivo parameetrid vastavalt leiutisele. Kõik need preparaatide täiendavad komponendid valitakse eelistatavalt sellisel viisil, et saadakse selline toimeainet vabastav maatriks, mis oluliselt ei pundu vees ega puhvris ja mis ei ole erodeeruv difusioonmaatriks. Leiutise kohaselt on eriti eelistatav, et ravimvormid sisaldavad maatriksi ehitusainena etüültselluloosi, nagu etüültselluloos N4 või Surelease E-7-700, rasvalkoholina stearüülalkoholi, määrdeainena magneesiumstearaati, sideainena laktoosi ja granuleerimisel kasutatava abiainena povidooni. 1 Käesoleva leiutise kohased ravimvormid sisaldavad oksükodooni koguses, mis vastab 40 mg veevabale oksükodoonvesinikkloriidile, ja naloksooni koguses, mis vastab mg veevabale naloksoonvesinikkloriidile. Jällegi valitakse toimeaine vabanemist aeglustavad ained eelistatavalt etüültselluloosi ja stearüülalkoholi hulgast. Selles teostuses sisaldavad ravimvormid eelistatavalt vähemalt 22 mg või vähemalt 24 mg või vähemalt 26 mg etüültselluloosi ja/või vähemalt mg või vähemalt 9 mg või vähemalt 61 mg stearüülalkoholi. Etüültselluloosi eelistatavad kogused selle teostuse kohastes ravimvormides on vähemalt 8 või vähemalt või vähemalt 12 mg etüültselluloosi. 2 Leiutisekohaseid ravimvorme võib valmistada nagu kõiki tavalisi ravimvorme, mis põhimõtteliselt sobivad kasutamiseks retardpreparaatidena ja mis kindlustavad in vivo toimeainete, s.t oksükodooni ja naloksooni, parameetrid vastavalt leiutisele. Eriti sobivad on tabletid, mitmekihilised tabletid ja kapslid. Võib kasutada ka täiendavaid ravimvorme, nagu graanulid või pulbrid, ja selliseid ravimvorme, mille puhul on kindlustatud toimeaine vabanemise piisav aeglustamine ja vabanemiskäitumine vastavalt leiutisele.

54 3 Ravimpreparaadid võivad sisaldada ka kilekatteid. Siiski peab olema tagatud, et kilekatted ei mõjuta negatiivselt toimeainete maatriksist vabanemise profiili ja toimeainete säilimiskindlust maatriksis. Sellised kilekatted võivad olla värvitud või võivad sisaldada, kui vaja, toimeainete algannuseid. Toimeainete selline algannus vabaneb viivitamatult, nii et terapeutiliselt efektiivne toime vereplasmas saabub väga kiiresti. Leiutisekohased ravimpreparaadid või nende eelastmed võib valmistada build-up või breakdown granuleerimisega. Eelisteostuseks on valmistamine pihustusgranuleerimisega, millele järgneb graanulite kuivatamine. Järgmiseks Eelisteostuseks on graanulite valmistamine build-up granuleerimisega trumlis või granuleerimistaldrikul. Seejärel võib graanulid pressida näiteks tablettideks, kasutades sobivaid täiendavaid aineid ja meetodeid. Vastava ala asjatundjad tunnevad granuleerimismeetodeid, mida ravimite tehnoloogias kasutatakse. 1 Eriti eelistatav on kasutada ravimpreparaatide või nende eelastmete valmistamisel leiutise kohaselt ekstrudeerimismeetodit. Eelisteostuses valmistatakse ravimpreparaadid või nende eelastmed sulamist ekstrudeerimisega ühes suunas või vastassuunas pöörleva kaksikteoga ekstruuderiga. Järgmises eelisteostuses toimub valmistamine ekstrudeerimisega ekstruuderis, millel on üks või rohkem tigusid. Need ekstruuderid võivad sisaldada ka sõtkumiselemente. 2 Ekstrudeerimine on ravimite tehnoloogias samuti väga kindlakskujunenud valmistamisprotsess ja vastava ala asjatundjatele hästi tuntud. Vastava ala asjatundjad teavad, et soovitud parameetritega toodete saamiseks võib ekstrudeerimisprotsessi ajal varieerida mitmesuguseid parameetreid, nagu toitekiirus, teo kiirus, ekstruuderi erinevate alade kuumutamistemperatuur (kui võimalik), vee sisaldus jms.

55 1 4 Ülalmainitud parameeter sõltub kasutatava ekstruuderi konkreetsest tüübist. Ekstrudeerimise ajal võib temperatuur kuumutusalades, kus leiutisekohase preparaadi komponendid sulavad, olla vahemikus 40 C kuni 1 C, eelistatavalt vahemikus 0 C kuni 0 C, eelistatavamalt vahemi kus 0 C kuni 90 C, isegi veelgi eelistatavamalt vahemikus 0 C kuni 8 C j a kõige eelistatavamalt vahemikus 6 C kuni 80 C, eriti kui kasutatakse v astassuunas pöörleva kaksikteoga ekstruudereid (nagu Leistritz Micro 18 GGL või Leistritz Micro 27 GGL). Vastava ala asjatundjad teavad hästi, et mitte igat kuumutusala ei tule kuumutada. Eriti või olla vajalik jahutada toituri taga olevat ala, kus komponente segatakse, temperatuurini umbes 2 C. Teo kiirus võib varieer uda vahemikus 0-00 pööret minutis (p/min), eelistatavalt vahemikus 0- p/min, eelistatavamalt vahemikus 0-0 p/min ja kõige eelistatavamalt umbes p/min, eriti kui kasutatakse vastassuunas pöörleva kaksikteoga ekstruudereid (nagu Leistritz Micro 18 GGL). Düüsi kuju ja diameetri võib valida sellise, nagu vaja. Tavaliselt kasutatavate ekstruuderite düüsi diameeter on vahemikus 1- mm, eelistatavalt vahemikus 2-8 mm ja kõige eelistatavamalt vahemikus 3- mm. Ekstruuderite teo pikkuse ja diameetri suhe, mida võib leiutisekohaste preparaatide puhul kasutada, on tavaliselt umbes 40 : 1. 2 Üldiselt tuleb kuumutusalade temperatuurid valida nii, et ei tekiks temperatuure, mis võivad farmatseutilised toimeained lagundada. Toitekiirus ja teo pöörlemiskiirus valitakse selline, et farmatseutilised toimeained vabanevad ekstrudeerimisega valmistatud preparaatidest püsival, sõltumatul ja muutumatul viisil ning on säilimiskindlad maatriksis. Kui näiteks toitekiirust suurendatakse, peab teo kiirust samuti vastavalt suurendama, et tagada samasugune toimeaine vabanemise aeglustumine. Vastava ala asjatundjad teavad, et kõik ülalmainitud parameetrid sõltuvad konkreetsetest valmistamistingimustest (ekstruuderi tüüp, teo kuju, komponentide arv jms) ja neid võib kohandada nii, et ekstrudeerimisega valmistatud preparaadid tagavad in vivo oksükodooni parameetrid vastavalt leiutisele.

56 Allpool tuuakse näited, mis selgitavad leiutise väga kasulikke teostusi. Näiteid ei tule tõögendada leiutise võimalikke teostusi piiravatena. LEIUTISE TEOSTUSTNÄITED Näide 1. Naloksooni ja oksükodooni vahekorra optimeerimine valuga patsientidel 1. Eesmärk 1 Selle uuringu esmaseks eesmärgiks oli kindlaks teha, kas leiutisekohane oksükodooni ja naloksooni kombinatsioon annab kasvajast ja mittekasvajast põhjustatud tugeva kroonilise valuga patsientidel võrreldava analgeesia ja vähendab kõhukinnisust ning lahtistite kasutamise vajadust võrreldes oksükodooni üksi manustamisega. Järgmiseks eesmärgiks oli kindlaks teha, milline oksükodooni ja naloksooni annuste vahekord oli kõige efektiivsem ja kõige sobivam edasiseks arendamiseks soolefunktsiooni parandamise, analgeetilise efektiivsuse ja ohutuse seisukohast. Kolmandaks eesmärgiks oli võrrelda teiste kõrvalnähtute esinemissagedust ravigruppide vahel. Soolefunktsiooni hindamise meetodit ja analoogskaalasid kasutamiseks selles meetodis kasutati Euroopas läbi viidud II faasi kliinilises uuringus. 2. Uuringupopulatsioon, uuringusse sisenemise ja uuringust väljaarvamise kriteeriumid Kokku randomiseeriti 2 patsienti ja 12 patsienti neist pidid saama nii naloksooni kui ka oksükodooni, 0 patsienti saama oksükodooni ja naloksoonplatseebot.

57 6 Ravikavatsusega (intent-to-treat, ITT) populatsioon koosnes 196 (97,0%) patsiendist. Uuringuplaanile vastav (per protocol, PP) populatsioon koosnes 99 (49%) patsiendist. Uuringus osalejad valiti vastavalt uuringusse sisenemise ja uuringust väljaarvamise kriteeriumitele. Üldiselt värvati uuringusse mees- ja naissoost patsiendid vanuses 18 aastat, kes kannatasid kasvajast ja mitte kasvajast põhjustatud tugeva kroonilise valu all ning kes vajasid opioidravi. Skriinimiseks sobisid patsiendid, kellel vastavalt WHO II või III astme analgeetikumid ei olnud efektiivsed või talutavad, ja patsiendid, kes said stabiilset oksükodoonravi (40-80 mg päevas). Patsiendid, kes hõlmati topeltpimedasse raviperioodi, said stabiilset oksükodoonravi ja neil oli meditsiiniline vajadus kasutada regulaarselt lahtisteid. Patsiendid valiti vastavalt järgmiste uuringusse sisenemise kriteeriumite järgi: Uuringusse sisenemise kriteeriumid - vanus 18 aastat, 1 - kasvajast või mitte kasvajast põhjustatud tugev krooniline valu, mis vajas opioidravi, - ja/või ebapiisav efektiivsus WHO II või III astme analgeetikumiga, - ja/või ebapiisav talutavus WHO II või III astme analgeetikumiga, - või patsiendid saavad stabiilset oksükodoonravi (40-80 mg päevas), - olid pädevad vabatahtlikult osalema ja allkirjastama kirjaliku nõusoleku vormi,

58 7 - said aru uuringuplaani nõuetest ja avaldasid soovi ning oli võimelised neid täitma. Patsiendid, kes hõlmati säilitusravi perioodi (säilitusravi faasi) ja tiitrimisfaasi või uuringusse sisenemise faasi, olid järgmised: - stabiilne oksükodoonravi mg päevas ja mitte enam kui korda hädaabiravimi tarvitamist (oksükodooni) nädalas, - meditsiiniline vajadus kasutada regulaarselt lahtisteid, saamaks vähemalt 3 soolefunktsiooni hindamist nädalas. Uuringust väljaarvamise kriteeriumid Patsiendid, kes arvati uuringut välja, olid sellised: - alkoholi või ravimite kuritarvitamine, - põevad tõsist kardiovaskulaarset ja hingamisteede haigust (nt kopsuvähk ja metastaasid), 1 - esineb raske maksa ja neerupuudulikkus (transaminaasid kolm korda üle normaalse vahemiku) ja/või maksa-/neerukartsinoom ja/või metastaasid, - varasem paralüütiline iileus, - põevad ägedat pankreatiiti, - varasem psühhoos,

59 - varasem Parkinsoni tõbi, 8 - kavas ennetähtaegselt pensionile jäämine seoses haigusega, - saavad muud opioidravi peale oksükodooni, - teadaolev ülitundlikkus ühe uuringuravimi suhtes, - osalesid teises kliinilises uuringus 30 päeva sees alates uuringusse sisenemisest, - olid naised ja rasedad või toitsid rinnaga last, - olid rasestumisvõimelised naised ja ei olnud piisavalt kaitstud rasestumise eest. Täpsemad üksikasjad uuringupopulatsiooni kohta on toodud joonistel fig 3 ja fig Uuringuravim, annus ja manustamisviis Manustatavad preparaadid 1 Pihustusgranuleerimisega valmistati tabletid tugevusega mg oksükodooni, mg oksükodooni, mg naloksooni ja mg naloksooni. Oksükodooni annus 30 mg manustati, kasutades ühte mg tugevusega tabletti ja ühte mg tugevusega tabletti. Oksükodooni annus 40 mg manustati, kasutades kahte mg tugevusega tabletti.

60 Oksükodoonvesinikkloriidi PR tabletid mg 9 Oksükodoonvesinikkloriidi PR tabletid mg on ümmargused, kaksikkumerad, valged kilekattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud OC ja teisele. Oksükodoonvesinikkloriidi PR tablettide mg koostis on toodud allpool. Oksükodoonvesinikkloriidi PR tablettide mg koostis Komponendid mg tableti Otstarve Viide standardile kohtat Tableti südamik Toimeaine Oksükodoonvesinikkloriid 1,00 Toimeaine Ph. Eur. (võrdub oksükodoonalusega) (9,00) Teised komponendid Laktoosmonohüdraat (pihustuskuivatatud laktoos) 69,2 Lahjendi Ph. Eur. Povidoon (K 30),00 Sideaine Ph. Eur. Ammooniummetakrülaatkopolümeeri dispersioon (Eudragit RS 30 D) 2 (tahke aine),00 Aeglusti USP/NF Triatsetiin 2,00 Plastifikaator Ph. Eur. Stearüülalkohol 2,00 Aeglusti Ph. Eur. Talk 2,0 Libiaine Ph. Eur. Magneesiumstearaat 1,2 Määrdeaine Ph. Eur. Kokku südamiku mass Kilekate Opadry white Y-R A 4,00 Katteaine

61 60 Komponendid mg tableti Otstarve Viide standardile kohtat Tableti südamik Toimeaine Puhastatud vesi Lahusti Ph. Eur. Kokku tableti mass 13 Kilekatte koostis mg kilekatte ligikaudne koostis on järgmine. Komponent Hüpromelloos 3 mpa s (E464) 1,70 Kilemoodusti Ph. Eur. Hüpromelloos 0 mpa s (E464) 0, Kilemoodusti Ph. Eur. Hüdroksüpropüültselluloos 1,00 Kilemoodusti Ph. Eur. Titaandioksiid (E171) 1,000 Värvaine Ph. Eur. Makrogool 400 0,00 Plastifikaator Ph. Eur. 1 Veevaba ühendi põhjal. Partii kogus kohandatakse vastavalt analüüsile/niiskuse sisaldusele. 2 Eudragit RS 30 D koosneb ammooniummetakrülaatkopolümeeri NF 30% dispersioonist (polü[etüülakrülaat-ko-metüülmetakrülaat-ko-(2- trimetüülammooniumetüül)metakrülaatkloriid] {1 : 2 : 0,1) NF) puhastatud vees Ph. Eur., konserveeritud 0,2% (E,E)-heksa-2,4-dieenhappega (sorbhape) Ph. Eur./NF. 3 Sisaldab ~ 4% jääkniiskust, s.t mg tableti südamiku kohta. 4 Katte tegelik kogus on umbes mg. Katte kandmisel tableti südamikele saadakse 3-4% massi suurenemine ja ühtlane välimus. Eemaldatakse valmistamise käigus.

62 Oksükodoonvesinikkloriidi PR tabletid mg 61 Oksükodoonvesinikkloriidi PR tabletid mg on ümmargused, kaksikkumerad, roosad kilekattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud OC ja teisele. Oksükodoonvesinikkloriidi PR tablettide mg koostis on toodud allpool. Oksükodoonvesinikkloriidi PR tablettide mg koostis Komponendid mg tableti Otstarve Viide standardile kohtat Tableti südamik Toimeaine Oksükodoonvesinikkloriid 1,0 Toimeaine Ph. Eur. (võrdub oksükodoonalusega) (18,00) Teised komponendid Laktoosmonohüdraat (pihustuskuivatatud laktoos) 9,2 Lahjendi Ph. Eur. Povidoon (K 30),00 Sideaine Ph. Eur. Ammooniummetakrülaatkopolümeeri dispersioon (Eudragit RS 30 D) 2 (tahke aine),00 Aeglusti USP/NF Triatsetiin 2,00 Plastifikaator Ph. Eur. Stearüülalkohol 2,00 Aeglusti Ph. Eur. Talk 2,0 Libiaine Ph. Eur. Magneesiumstearaat 1,2 Määrdeaine Ph. Eur. Kokku südamiku mass Kilekate Opadry Pink YS-1R-1418-A 4,00 Katteaine

63 62 Komponendid mg tableti Otstarve Viide standardile kohtat Tableti südamik Toimeaine Puhastatud vesi Lahusti Ph. Eur. Kokku tableti mass 13 Kilekatte koostis mg kilekatte ligikaudne koostis on järgmine. Komponent Hüpromelloos 3 mpa s (E464) 1,62 Kilemoodusti Ph. Eur. Hüpromelloos 6 mpa s (E464) 1,62 Kilemoodusti Ph. Eur. Titaandioksiid (E171) 1,41 Värvaine Ph. Eur. Makrogool 400 0,4000 Plastifikaator Ph. Eur. Polüsorbaat 80 0,000 Märgav aine Ph. Eur. Punane raudoksiid (E 172) 0,009 Värvaine HSE 1 Veevaba ühendi põhjal. Partii kogus kohandatakse vastavalt analüüsile/niiskuse sisaldusele. 2 Eudragit RS 30 D koosneb ammooniummetakrülaatkopolümeeri NF 30% dispersioonist (polü[etüülakrülaat-ko-metüülmetakrülaat-ko-(2- trimetüülammooniumetüül)metakrülaatkloriid] {1 : 2 : 0,1) NF) puhastatud vees Ph. Eur., konserveeritud 0,2% (E,E)-heksa-2,4-dieenhappega (sorbhape) Ph. Eur./NF. 3 Sisaldab ~ 4% jääkniiskust, s.t mg tableti südamiku kohta. 4 Katte tegelik kogus on umbes mg. Kate kandmisel tableti südamikele saadakse 3-4% massi suurenemine ja ühtlane välimus. Eemaldatakse valmistamise käigus.

64 Naloksooni tabletid 63 Naloksooni prolongeeritult vabastavad tabletid on toimeainet reguleeritult vabastavad tabletid, milles kasutatakse toimeaine vabanemise aeglustina stearüülalkoholi ja etüültselluloosi sisaldavat maatriksit. Tabletid sisaldavad mg naloksoonvesinikkloriidi tableti kohta. Naloksooni prolongeeritult vabastavate tablettide komponentide ja koguselise koostise täielik loetelu on toodud allpool. Naloksooni prolongeeritult vabastavad tabletid Komponent Kogus Otstarve Viide (mg tableti standardile kohta) Nal mg Nal mg Nal 1 mg Naloksoonvesinikkloriid,4 16,3 Toimeaine Ph. Eur.* dihüdraat,90 Vastab: veevabale naloksoonvesinikkloriidile,00, 00 1,00 naloksoonalus 4,0 9,00 13,0 Povidoon K 30,00,00,00 Sideaine Ph. Eur.* Vabanemist aeglustav suspensioon,00,00,00 (Surelease E-7-700) (kuivmass), mis sisaldab: vabanemist 1. etüültselluloosi 6,93 6,93 6,93 reguleeriva Ph. Eur.* 2. dibutüülsebatsaati 1,60 1,60 1,60 maatriksi USNF* 3. olehapet 0,77 0,77 0,77 toimeaine USNF* 4. kolloidset veevaba 0,70 0,70 0,70 vabanemist Ph. Eur.*

65 64 Komponent Kogus Otstarve Viide (mg tableti standardile kohta) Nal mg Nal mg Nal 1 mg ränidioksiidi aeglustavad komponendid Stearüülalkohol 2,00 2,00 2,00 Aeglusti Ph. Eur.* Laktoosmonohüdraat 74,2 69,2 64,2 Lahjendi Ph. Eur.* Puhastatud talk 2,0 2,0 2,0 Libiaine Ph. Eur.* Magneesiumstearaat 1,2 1,2 1,2 Määrdeaine Ph. Eur.* Tableti mass kokku 123,0 123,0 123,0 * viimane väljaanne Uuringu kavandamine Kliiniline uuring viidi läbi Saksamaal mitmekeskuselise, prospektiivse, kontrollitud, randomiseeritud, topeltpimeda (platseeboga imiteeritud), nelja paralleelrühmaga uuringuna suukaudse oksükodooni reguleeritult vabastava (controlled release, CR), suukaudse naloksooni reguleeritult vabastava (CR) preparaadi ja vastava naloksoonplatseeboga. Kogu uuringu kestus oli kuni nädalat, mis hõlmas skriinimisperioodi, vähemalt 2-nädalast tiitrimisperioodi (maksimaalselt 3 nädalat) (või 1-nädalast uuringusse sisenemise perioodi), 4-nädalast raviperioodi (oksükodoon ja naloksoon/naloksoonplatseebo) ning 2-nädalast järeluuringu perioodi.

66 6 Valu stabiilse kontrolliga patsiendid, kes vastasid kõikidele uuringusse sisenemise/uuringust väljaarvamise kriteeriumitele, randomiseeriti topeltpimedasse ravifaasis ühte kolmest naloksoonravi grupist või naloksoonplatseebo ravigruppi. 1 Uuring koosnes kolmest põhifaasist: randomiseerimiseelne faas, 4-nädalane topeltpime ravifaas (säilitusravi faas) ja järeluuringu faas. Randomiseerimiseelne faas koosneb skriinimis- ja tiitrimis-/uuringusse sisenemise faasist. Pärast skriinimist sisenesid patsiendid kas tiitrimis- või uuringusse sisenemise faasi. Patsiendid, kelle valuravi ei olnud varem piisav, sisenesid vähemalt 2-nädalasse tiitrimisfaasi ja neil tiitriti ja stabiliseeriti individuaalselt oksükodooni annust 40 mg, 60 mg või 80 mg päevas. Patsiendid, kes skriinimise ajal olid ennem stabiilset oksükodoonravi saanud (40-80 mg päevas) ja esines kõhukinnisus, sisenesid 1- nädalasse uuringusse sisenemise perioodi ning sobisid säilitusravi faasi ilma eelneva tiitrimiseta. Kõikidel patsientidel võis tiitrimis- või uuringusse sisenemise faasis kohandada oksükodooni annust ja uurijad palusid neil helistada iga 2. päeva tagant, hindamaks valu kontrolli ning muuta annust. Tiitrimis-/uuringusse sisenemise perioodi lõpus randomiseeriti patsiendid, kes said oksükodooni stabiilses säilitusannuses 40 mg, 60 mg või 80 mg päevas (kasutasid mitte enam kui korda hädaabiravimit nädalas) ja kellel oli meditsiiniline vajadus kasutada regulaarselt lahtisteid, ühte kolmest naloksooniravi grupist või naloksoonplatseebo ravigruppi. Iga patsient sai oma oksükodooni säilitusannuse ja lisaks kas mg, mg, 40 mg või naloksoonplatseebo CR tableti päevas (vt tabel 2). 2 Pärast raviperioodi said patsiendid oksükodooni säilitusannust veel kahenädalase järeluuringu perioodi jooksul (40 mg, 60 mg või 80 mg oksükodooni päevas). Patsiendid täitsid iga päev päevikut ja uuringu ajal toimus efektiivsuse ning ohutuse hindamine.

67 66 Tabel 1. Ravigrupid säilitusravi faasis vastavalt naloksooni annusele päevas Grupp 1 Grupp 2 Grupp 3 Grupp 4 Platseebo Naloksooni päevaannus (mg) 0 40 Oksükodooni 2 x, 2 x 30, 2 x, 2 x 30, 2 x, 2 x 30, 2 x, 2 x 30, päevaannus 2 x 40 2 x 40 2 x 40 2 x 40 (mg) Oksükodooni 40/pl, 60/pl, 40/, 60/, 40/, 60/, 40/40, 60/40, + naloksooni 80/pl 80/ 80/ 80/40 annus (mg) Vahekord 40/pl 60/pl 80/pl 4/1, 6/1, 8/1 2/1, 3/1, 4/1 1/1, 1,/1, 2/1 Märkus: Ühesugused annuste vahekorrad saadi 40/ mg ja 80/ mg (4 : 1) puhul ning 40/ mg ja 80/40 mg (2 : 1) puhul. Randomiseeriti 2 isikut, 196 olid ITT populatsioonis ja 166 lõpetasid uuringu. Kliinilise uuringu skemaatiline kavand on kujutatud joonisel fig. Pimefaasis kasutatavad naloksoon CR tabletid ( mg ja mg) olid purkides. Annustamisskeem oli ühesugune kogu topeltpimeda ravifaasi ajal ja annuseid ei lubatud kohandada. Patsiendid said suukaudselt igal hommikul ja õhtul, või mg naloksooni. Avatud faasis kasutatavad oksükodoon CR tabletid ( mg ja mg) olid PP blisterpakendites. Annuse kohandamisi võis teha tiirtimis-/uuringusse sisenemise perioodis ja oksükodooni mg CR tabletid olid saadaval hädaabiravimina kogu uuringu vältel. Annustamisskeem oli kogu topeltpimeda ravifaasi ajal ühesugune. Patsiendid said suukaudselt igal hommikul ja õhtul, 30 või 40 mg oksükodooni.

68 67 Pimefaasis kasutatud naloksoonplatseebo tabletid olid välimuselt identsed naloksooni mg ja mg tablettidega. Annus ja manustamisviis oli samasugune nagu naloksoon CR tablettidel. Ravikavatsusega (intent-to-treat, ITT) populatsioon hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kes said vähemalt ühe annuse uuringuravimit ja kellel hinnati randomiseerimisjärgselt vähemalt ühte efektiivsuse näitajat. Mõnede analüüside puhul kasutati nendel ITT isikutel, kes katkestasid uuringu pärast 4. visiiti, viimase vaatluse andmete ettetoomist (ITT/LOCF (last-observation-carried-forward)). Teistel juhtudel kasutati ainult kättesaadavaid andmeid (ITT mittepuuduvate väärtustega). Uuringuplaanile vastav (PP) populatsioon hõlmas kõiki randomiseeritud patsiente, kes lõpetasid uuringu (sealhulgas järeluuringu faasi) ilma uuringuplaani tõsise rikkumiseta. Uuringuplaani tõsised rikkumised on määratletud järgmiselt: 1 - patsiendid, kes võtsid säilitusravi faasis hädaabiravimina enam kui 0 mg oksükodooni nädalas või kes ei järginud ühte uuringuplaani järgi ettenähtud oksükodooni manustamisskeemidest (40 mg, 60 mg või 80 mg oksükodooni päevas), - viimase 7 päeva jooksul enne igat visiiti oli dokumenteeritud vähem kui 4 hommikust ja 4 õhtust keskmise valu intensiivsuse hindamist, 2 - esinesid väga suured kõrvalekalded uuringuplaani järgi ettenähtud visiitidest, s.t visiidipäev oli väljaspool vastavat visiidiaja vahemikku, uuringuplaani tõsisteks rikkumisteks loeti vaid kõrvalekaldeid visiidiaja vahemikust säilitusravi faasis visiitide ajal (4. ja. visiit), kõrvalekaldeid teistest visiidiaegadest loeti väikesteks uuringuplaani rikkumisteks, uuringuplaani tõsiste rikkumiste kindlakstegemiseks oli ajavahemik 4. ja. visiidi vahel veidi suurem pärast andmete analüüsimist pimemeetodil ja seda määratleti järgmiselt:

69 68-4. visiit (säilitusravi faasi ajal): - 3. visiit pluss 6-12 päeva, -. visiit (säilitusravi faasi lõpus): - 3. visiit pluss 2-31 päeva. 4. Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad Efektiivsuse hindamine toimus andmete põhjal, mis olid registreeritud osaleja andmekaardil ja patsiendi päevikus. Huvipakkuvateks esmasteks efektiivsuse tulemusnäitajateks oli valu ja soolefunktsioon, mida hinnati järgmisel viisil. 1 a) Keskmine valu viimase 7 päeva jooksul enne igat visiiti, mis põhines valu intensiivsuse hindamisel kaks korda päevas patsiendi enda poolt numbrilise analoogskaala (NAS) 0-0 alusel (0 = valu ei ole ja 0 = tugevaim ettekujutatav valu). Keskmine valu arvutati igal uuringuvisiidil viimase 7 päeva jooksul tehtud patsiendi päeviku kõigi sissekannete alusel igapäevase keskmise väärtuse keskmise väärtusena. b) Keskmine soolefunktsioon: patsiendi hinnang igal uuringuvisiidil soolefunktsiooni kohta viimase 7 päeva jooksul enne igat visiiti. Keskmine soolefunktsioon arvutati kolme NAS 0-0 skoori keskmisest: defekatsiooni kergus (0 = kerge/raskusteta, 0 = väga raske), soole mittetäieliku tühjenemise tunne (0 = mitte üldse, 0 = väga tugev) ja kõhukinnisuse hindamine (0 = mitte üldse, 0 = väga tugev). Huvipakkuvad teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid muu hulgas järgmisi.

70 69 c) Efektiivsuse, talutavuse ja eelistuse üldist hindamist. Efektiivsuse üldine hindamine toimus numbrilise analoogskaala 0-7 alusel (1 = väga hea, 2 = hea, 3 = üsna hea, 4 = keskmine, = veidi halb, 6 = halb, 7 = väga halb). Talutavust hinnati sama numbrilise analoogskaala 0-7 alusel. Eelistust hinnati eelistuse hindamisega säilitusravi faasis (oksükodooni ja naloksooni kombinatsioon) või tiitrimis- /uuringusse sisenemise faasis (ainult oksükodoon) seoses uuringuravimi efektiivsuse/talutavusega, kasutades NAS 0-3 (1 = tiitrimis-/uuringusse sisenemise faas, 2 = säilitusravi faas, 3 = eelistusi pole). Efektiivsuse, talutavuse ja ravieelistuse üldiseks hindamiseks võib seejärel leiutise kohaselt võtta ITT populatsiooni puhul koondstatistika andmed gruppide kaupa, nagu oksükodooni ja naloksooni annuste vahekord, naloksooni absoluutne annus ja naloksooni absoluutne annus sama oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul. 1 d) Lahtisti kasutamine/lahtisti keskmine annus, mis arvutati vastavatest sissekannetest patsiendi andmekaardil (case report form, CRF). Viimase 7 päeva jooksul kasutatud lahtisti keskmise annuse analüüs tehti patsientidel, kes kasutasid ainult ühte lahtistit kogu uuringu vältel. Kõikide arvutuste puhul kasutati ravimikaardi CRF lehekülge (lahtisti tehti kindlaks WHO ATC koodi järgi A06A). Lahtisti kasutamise puhul arvutatakse igal uuringuvisiidil kõhulahtistamise päevade arv viimase 7 päeva jooksul ja kõhulahtistamise päevade arv protsentides viimase 7 päeva jooksul. Peale selle võib arvutada kõhulahtistamise päevade arvu protsentides kogu säilitusravi faasi ajal ja kogu järeluuringu faasi ajal. 2 e) Subjektiivsed võõrutussümptomid (subjective symptoms of withdrawal, SOWS), mis patsient registreerib iga päev oma päevikusse säilitusravi faasi esimese 7 päeva jooksul, hõlmavad järgmisi: ma olen erutatud, ma pean haigutama, ma higistan, mu silmad jooksevad vett, mu nina jookseb, mul on kananahk, mul on külmavärinad, mul on kuumatunne, mul on külmatunne, mu luud ja lihased valutavad, ma olen rahutu, ma tunnen end haigena, ma pean oksendama, mu lihased tõmblevad, mul on kõhukrambid, ma ei saa rahulikult paigal istuda. Kõiki

71 70 sümptomeid hinnati järgmiselt: 0 = mitte üldse, 1 = veidi, 2 = keskmiselt, 3 = tugevalt või 4 = äärmiselt tugevalt. SOWS registreeriti säilitusravi faasi esimese 7 päeva jooksul patsiendi päevikusse. Täiendavaks post-hoc analüüsiks arvutati SOWS näitajate üldskoor (= summaarse skoor) iga patsiendi ja iga päeva puhul. Täiendavalt arvutati iga patsiendi puhul 7 päevaannuse skooride minimaalne, keskmine ja maksimaalne. Need parameetrid summeeriti lihtsate parameetrite kaudu iga oksükodooni/naloksooni annuste vahekorra ja naloksooni absoluutse annuse puhul. Ohutuse hindamine toimus andmete põhjal, mis olid registreeritud osaleja andmekaardil ja patsiendi päevikus. Ohutuse hindamine sisaldas muu hulgas kõikide kõrvalnähtude (adverse event, AE) jälgimist ja registreerimist. 1 f) Kõrvalnäht on mis tahes mitteoodatud meditsiiniline juhtum ravimit, sealhulgas platseebot, saanud patsiendil või kliinilises uuringus osalejal, millel ei pea olema põhjuslikku seost ravimi manustamisega. Kõrvalnähuks võib seega olla: - ebasoodne ja mitteoodatud muutus (sealhulgas laboratoorsete analüüside tulemuste kõrvalekalle), sümptom või haigus, mis on küll ajaliselt seotud ravimi manustamisega, kuid millel tegelik seos ravimiga võib olemas olla või puududa, - mis tahes uus haigus või olemasoleva haiguse ägenemine, - uuringuplaani järgi mittenõutavate parameetrite laboratoorse väärtuse või muu kliinilise analüüsi igasugune halvenemine, mis põhjustavad sümptomeid, ravi muutmist või uuringuravimi manustamise lõpetamist.

72 Arvatava kõrvalnähu põhjusliku seose ravimiga hindamine põhines järgmistel krirteeriumitel. Seotud tingimused (aeg või koht), farmakoloogilised selgitused, varasem informatsioon ravimi kohta, iseloomuliku kliinilise või patoloogilise fenomeni esinemine, teiste põhjuste välistamine ja/või alternatiivsete selgituste puudumine. Põhjusliku seose hindamiseks uuringuravimiga kasutati klassifikatsiooni vahemikus 0-4 (0 = ei ole seotud: ajaline seos ravimi manustamisega puudub või ei ole usutav, 1 = ebatõenäoline: ajaline seos ravimi manustamisega teeb põhjusliku seose ebatõenäoliseks, ja teised ravimid, keemilised ained või olemasolev haigus annab usutava selgituse, 2 = võimalik: põhjendatud ajaline järjestus ravimi manustamisega, kuid nähu teket võib seletada ka kaasuva haiguse või teiste ravimite või keemiliste ainetega, teave ravimi võõrutussümptomite kohta võib olla puudulik või ebaselge, 3 = tõenäoline: põhjendatud ajaline järjestus ravimi manustamisega, kuid ebatõenäoline, et see on põhjustatud kaasuvast haigusest või teistest ravimitest või keemilistest ainetest, ning millele järgneb kliiniliselt põhjendatud vastus ravimi ärajätmisele (ravi katkestamisel reaktsioon kaob (dechallenge)), informatsioon ravi taasalustamisel reaktsiooni taastekke (rechallenge) kohta ei ole vajalik, 4 = kindel: usutav ajaline seos ravimi manustamisega, nähtu ei saa seletada kaasuva haiguse või teiste ravimite või keemiliste ainete kasutamisega, vastus ravimi ärajätmisele (dechallenge) peaks olema kliiniliselt usutav, nähtu tuleb kinnitada farmakoloogiliselt või fenomenoloogiliselt, kasutades rahuldavat ravi taasalustamise protseduuri, kui vaja. Kõik kõrvalnähud kogu uuringu vältel koguti kokku kõrvalnähtude CRF-i. Esinenud kõrvalnähud (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, kõhukrambid, kõhulahtisus, sedatsioon, peapööritus, peavalu, higistamine, rahutus, nahareaktsioonid (sügelemine, nõgestõbi jms)) ning omal algatusel teatatud kõrvalnähud dokumenteeriti (valu ja kõhukinnisust ei loetud uuringus kõrvalnähtude hulka). 30 Ohutusuuringu populatsioonis analüüsiti kõiki kõrvalnähte, välja arvatud opioidile tüüpilised ja naloksoonile tüüpilised kõrvalnähud. ITT populatsioonis analüüsiti opioidile tüüpilisi ja naloksoonile tüüpilisi kõrvalnähte, sest nemad olid juba varem hõlmatud efektiivsuse analüüsi. Kõrvalnähud summeeriti absoluutarvu ja patsientide protsendi alusel, kellel

73 esines mis tahes kõrvalnäht, 72 esines kõrvalnäht igas määratletud organsüsteemi klassis, esines individuaalne kõrvalnäht. Esinenud opioidile tüüpiliste või esinenud naloksoonile tüüpiliste kõrvalnähtude tõsiduse summaarne skoor arvutati igal uuringuvisiidil skooride summana, mis on määratud iga täheldatud ülalmainitud kõrvalnähu puhul viimase 7 päeva jooksul. Skoor 0 määrati siis, kui vastavat kõrvalnähtu ei täheldatud viimase 7 päeva jooksul, skoor 1 määrati siis, kui kõrvalnäht oli kerge, skoor 2, kui kõrvalnäht oli keskmine, ja skoor 3, kui kõrvalnäht oli tõsine. Kui ühe kõrvalnähu puhul registreeriti rohkem kui üks erineva tõsidusega kõrvalnähu juht viimase 7 päeva jooksul, siis kasutati kõige tõsisemat nendest. 1 Igal uuringuvisiidil esitati esinenud opioidile tüüpiliste või esinenud naloksoonile tüüpiliste kõrvalnähtude tõsiduse summaarse skoori koondstatistika viimase 7 päeva kohta, mis on grupeeritud oksükodooni ja naloksooni annuste vahekorra, naloksooni absoluutse annuse ja naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul. Peale selle viidi ITT populatsioonis 4. visiidil saadud väärtustega (pärast 1-nädalast naloksoonravi) ja säilitusravi faasi lõpus saadud väärtustega (pärast 4-nädalast naloksoonravi) naloksooni absoluutse annuse versus platseebo puhul läbi Wilcocxoni testid (modifitseeritud Behrensi- Fischeri probleemi käsitlemiseks). 2 Täiendav koondstatistika esitati säilitusravi faasis esinenud opioidile tüüpiliste kõrvalnähtude ja naloksoonile tüüpiliste kõrvalnähtude tõsiduse summaarse skoori kohta, mis on grupeeritud oksükodooni ja naloksooni annuste vahekorra, naloksooni absoluutse annuse ja naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul, ning järeluuringu faasis esinenud opioidile tüüpiliste kõrvalnähtude ja naloksoonile tüüpiliste kõrvalnähtude tõsiduse

74 73 summaarse skoori kohta oksükodooni absoluutse annusega. See analüüs teostati ITT populatsioonis. Kõrvalnähud, nagu eespool on mainitud, tehti kindlaks, järgides Medical Dictionary for Regulatory Affairs (MedDRA) nõudeid. Opioidile tüüpilisteks kõrvalnähtudeks peeti iiveldust, oksendamist, sedatsiooni, nahareaktsioone, nagu tehti kindlaks ülalmainitud MedDRA järgi (saades maksimaalse summaarse skoori 12). Naloksoonile tüüpilisteks kõrvalnähtudeks peeti kõhuvalu, kõhukrampe ja kõhulahtisust kasutatud määratlustega, nagu on antud MedDRA poolt (mis andis maksimaalseks summaarseks skooriks 9).. Analgeetilise efektiivsuse tulemused Säilitusravi faasi lõpus kokkuvõetud keskmise valu tulemused on esitatud allpool. Tabel 2. Keskmine valu tiirimisvisiidi (V3) lõpus ja säilitusravi visiidi (V) lõpus naloksooni absoluutse annusega ITT (koos mittepuuduvate väärtustega) ja PP analüüsitavates populatsioonides Populatsioon Statistika Naloksoon Naloksoon Naloksoon Naloksoon - mg mg 40 mg platseebo ITT (mittepuuduvad) N Keskmine (SH) V3 36,9 3,9 39,8 38,1 (1,9) (16,3) (18,4) (1,8) Keskmine (SH) V 37,8 37,2 37, 38,7 (18,2) (17,3) (,) (17,0) 9% (-,04, (-2,36, (-4,76, usaldusintervall 4,8) 7,22) 4,93)

75 74 Populatsioon Statistika Naloksoon Naloksoon Naloksoon Naloksoon - mg mg 40 mg platseebo erinevus versus platseebo* puhul PP N Keskmine (SH) V3 34,0 38,0 40,1 39,0 (16,0) (17,7) (,0) (16,1) Keskmine (SH) V 32,6 38,8 36,1 38,7 (16,6) (18,4) (19,) (16,6) 9% (-9,, (-,01, (-8,41, usaldusintervall 2,94) 7,64) 4,22) erinevus versus platseebo* puhul * 9% usaldusintervallid erinevus versus platseebo puhul. visiidil (säilitusravi lõpp) põhinevad ANCOVA mudelil, milles mudeli faktoriteks on valu intensiivsus raviga ja algtasemel. Erinevused olid väikesed ja usaldusintervallid olid üsna kitsad võrreldes valuskaalaga 0-0 ning ei näidanud erinevust analgeetilises efektiivsuses aktiivse naloksooni ja naloksoonplatseebo vahel. Niisiis olid ITT populatsioonis keskmised valu skoorid (± SH) vahemikus 38,3 (± 18,49) kuni 38,8 (± 16,9) võrrelduna platseeboga 36,9 (± 1,74) viimase 7 päeva jooksul enne 4. visiiti ja 37,2 (± 17,24) kuni 38,7 (± 17,0) võrrelduna platseeboga 37,8 (± 18,22) viimase 7 päeva jooksul säilitusravi faasi lõpus. Analgeetiline efektiivsus ei muutunud visiitidel V4 ja V oksükodooni annuse või oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul teist järku reaktsioonipinna mudelis (quadratic response surface model), milles kasutati oksükodooni annust ja vahekorda faktoritena ning keskmist valu algtaseme kovariandina.

76 7 Teist järku reaktsioonipinna mudelis (quadratic response surface model) naloksooni ja oksükodooni annuste vahekord faktoritena ja valu algtaseme valu kovariant näitab, et ainus faktor, mis mõjutab säilitusravi faasi lõpus keskmist valu, on algtaseme valu näitaja. Muutuste kohta keskmises valus naloksooni erinevate kogustega tõendeid ei leitud. Kuid uuring ei olnud kavandatud ega võimendatud oksükodooni/naloksooni versus oksükodooni/naloksoonplatseebo samaväärsuse formaalseks näitamiseks. 6. Soolefunktsiooni efektiivsuse tulemused Keskmine soolefunktsioon arvutati igal uuringuvisiidil defekatsiooni kerguse/raskuse, soole mittetäieliku tühjenemise ja kõhukinnisuse hindamise kolme NAS väärtuse keskmisest. Koondstatistika keskmise soolefunktsiooni kohta viimase 7 päeva jooksul esitati igal uuringuvisiidil, grupeerituna oksükodooni ja naloksooni annuste vahekorra, naloksooni absoluutse annuse ja naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul. 1 Hindamaks naloksooni absoluutse annuse ja platseebo vahelist erinevust, analüüsiti säilitusravi faasi lõpus (pärast 4-nädalast naloksoonravi) saadud väärtusi t-testidega. Peale selle esitati kahepoolsed 9% CI-d (CI, usaldusintervall) erinevuse kohta keskmistes väärtustes ravigruppide vahel. Samuti tehti säilitusravi faasi lõpus (pärast 4-nädalast naloksoonravi) vastavuspinna analüüs. Need analüüsid tehti ITT ja PP populatsioonides. Ainult ITT populatsioonis tehti t-testid erinevuse kohta, et uurida keskmist soolefunktsiooni 4. visiidil (pärast 1-nädalast naloksoonravi). 2 Peale selle esitati ITT populatsioonis järeluuringu faasi lõpus koondstatistika keskmise soolefunktsiooni kohta viimase 7 päeva jooksul, grupeerides oksükodooni absoluutse annuse järgi. Hindamaks tiitrimis-/uuringusse sisenemise perioodi mõju tehti paaris t-testid erinevuse kohta keskmises soolefunktsioonis viimase 7 päeva jooksul enne

77 76 tiitrimis-/uuringusse sisenemise perioodi lõppu, mida võrreldi keskmise soolefunktsiooniga viimase 7 päeva jooksul enne algtaseme visiiti. See analüüs viidi läbi tiitrimisfaasi populatsioonis. Peale selle esitati kahepoolsed 9% CI-d (CI, usaldusintervall) erinevuse kohta keskmistes väärtustes ravigruppide vahel. Joonised on toodud ITT ja PP populatsiooni kohta. Keskmise soolefunktsiooni kohta viimase 7 päeva jooksul enne säilitusfaasi lõppu saadud väärtustest (keskmine ± 9% CI) joonistati graafik oksükodooni/naloksooni annuste vahekord versus naloksooni absoluutne annus. Peale selle on säilitusravi faasis saadud tulemuste kohta esitatud pindgraafikud. 1 Uurimaks, kas soolefunktsioon sõltub oksükodooni ja naloksooni vahekorrast või naloksooni absoluutsest annusest, esitati ITT populatsiooni kohta täiendav analüüs ja joonised. Vastavuspinna nalüüs tehti säilitusravi faasi viimase nädala jooksul manustatud kogu oksükodooni annus versus naloksooni annus kohta. Saadud parameetreid kasuati kogu uuritud annuse vahemiku pindgraafiku saamiseks. Peale selle tehti soolefunktsiooni kohta kontuurjoonis jaotusega. Joonistel fig 6 kuni fig 8 on kujutatud keskmise soolefunktsiooni väärtused igal uuringuvisiidil, grupeerituna annuste vahekorra, naloksooni absoluutse annuse ja naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni vahekorra puhul ITT populatsioonis. Joonisel fig 9 on kokku võetud testi tulemused erinevuse kohta iga naloksooni annuse ja platseebo vahel. Joonisel fig on kujutatud kogu uuritud annuse vahemiku pindgraafik, mis põhineb mudeli parameetrite RSREG hinnangutel. Soolefunktsiooni kontuurjoonis jaotusega on kujutatud joonisel fig ITT populatsioonis täheldati koos naloksooni annuse suurenemisega kalduvust keskmise soolefunktsiooni paranemise suunas. Viimase 7 päeva jooksul säilitusravi faasi lõpus oli keskmine (± SH) soolefunktsioon kõige madalam annuste vahekorraga 1 : 1, 1, : 1 ja 2 : 1 (21,9 ± 22,2, 21,8 ± 21,3 ja 26,7 ± 23,98

78 77 vastavalt annuste vahekorrale 1. 1, 1, : 1 ja 2 : 1). Peale selle halvenes naloksooni koguse vähenemisel keskmine soolefunktsioon maksimaalse väärtuseni 47,8 (± 23,) annuste vahekorraga 6 : 1. Viimase 7 päeva jooksul enne 4. visiiti oli keskmine soolefunktsioon vahemikus,7 (± 19,24) annuse vahekorraga 1 : 1 kuni 4,7 (± 26,86) annuse vahekorraga 8 : 1 (vt joonis fig 6). Keskmise soolefunktsiooni kohta saadud väärtused oksükodooni/naloksoonplatseebo annuste vahekordade puhul olid mõlemal visiidil suuremad kui annuste vahekorraga 1 : 1, 1, : 1 ja 2 : 1. 1 Naloksooni absoluutse annuse analüüs andis säilitusravi lõpus platseeboga ning vastavalt mg, mg ja 40 mg naloksooniga väärtused 4,4 (± 22,28), 40,3 (± 23,09), 31,3 (± 2,82) ja 26,1 (± 2,08) ( mg ja 40 mg naloksooni puhul oli p < 0,0 võrrelduna platseeboga, kasutades erinevuse hindamiseks t-testi) ning 4. visiidil 43,3 (± 26,41), 42,1 (± 2,3), 34,2 (± 30,04) ja 27,9 (± 22,68) (40 mg naloksooniga oli p = 0,004 võrrelduna platseeboga, kasutades erinevuse hindamiseks t-testi) (vt joonis fig 7 ja fig 9). Analüüs naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni annuste vahekorra puhul, näitas, et mõlema annuste vahekorraga grupis (4 : 1 ja 2 : 1) olid oksükodooni suuremas annuses saanud patsientidel keskmised soolefunktsiooni väärtused suuremad 4. ja. visiidil (vt joonis fig 8). 2 Säilitusravi faasi lõpust kuni järeluuringu faasi lõpuni keskmine soolefunktsioon halvenes. Keskmine soolefunktsioon oli säilitusravi lõpuks annuste vahekorraga gruppides vahemikus 21,8 (± 21,3) kuni 48,2 (± 21,71) ja järeluuringu lõpuks annuste vahekorraga gruppides 33,2 (±,76) kuni 2,1 (± 26,79). Muutus oli kõige suurem 40 mg naloksooni grupis, keskmine soolefunktsioon oli säilitusravi faasi lõpus 26,1 (± 2,08) ja järeluuringu lõpus 42,4 (± 23,19). Keskmise soolefunktsiooni analüüs PP populatsioonis peegeldas üldiselt tendentsi, mida täheldati ITT populatsioonis. Viimase 7 päeva jooksul säilitusravi faasi lõpus oli keskmine (± SH) soolefunktsioon kõige madalam 1 : 1 annuste vahekorraga

79 78 grupis (,7 ± 1,3) ja halvenes maksimumini 7,3 (± 17,38) 6 : 1 annuste vahekorraga grupis. Keskmise soolefunktsiooni väärtused olid kõikide oksükodooni/platseebo annuste vahekordade puhul suuremnad kui 1 : 1, 1, : 1 ja 2 : 1 annuste vahekordadega. Samasuguseid väärtusi täheldati viimasel 7 päeval enne 4. visiiti, välja arvatud 3 : 1 annuste vahekorraga. Säilitusravi faasi lõpus oli keskmine soolefunktsioon platseebo, mg, mg ja 40 mg naloksooni grupis 42,3 (± 24,03), 39,4 (± 23,44), 29,8 (± 29,29) ja 29,6 (± 28,34). Patsientide väike arv PP populatsiooni igas ravigrupis tähendas seda, et ei saadud statistiliselt olulisi p-väärtusi PP analüüsimisel t-testiga erinevuse suhtes keskmises soolefunktsioonis. Keskmise soolefunktsiooni tulemused säilitusravi faasi lõpus on kokkuvõetud allpool. 1 Tabel 3. Keskmised soolefunktsiooni skoorid tiitrimisperioodi lõpus (visiit 3, V3) ja säilitusravi faasi lõpus (visiit, V) naloksooni absoluutse annuse järgi ITT (mittepuuduvad) ja ITT/LOCF analüüsitavates populatsioonides. Populatsioon Statistika Naloksoon- Naloksoon Naloksoon Naloksoon platseebo mg mg 40 mg ITT (mittepuuduvad) N Keskmine (SH) 48,2 3, 1,3 48,2 V3 (23,) (22,2) (21,6) (,6) Keskmine (SH) 4,4 40,3 31,3 26,1 V (22,3) (23,1) (2,8) (2,1) p-väärtus* 0,168 0,002 0,0002 ITT/LOCF N Keskmine (SH) 47,7 3,6 49,9 47,7 V3 24,0) (22,8) (23,1) (,)

80 79 Populatsioon Statistika Naloksoon- Naloksoon Naloksoon Naloksoon platseebo mg mg 40 mg Keskmine (SH) 44,8 40,1 33,2 26, V (22,9) (24,7) (28,4) (2,7) p-väärtus* 0,179 0,0140 0,000 * Võrdlusravim versus naloksoonplatseebo, kasutades ANCOVA mudelit, milles mudeli faktoriteks on naloksooni annus ja algtaseme soolefunktsioon Nagu eespool juba mainiti, täheldati naloksooni annuse suurenemisel ITT populatsioonis säilitusravi faasi lõpus platseebo, mg, mg ja 40 mg naloksooni grupis keskmise soolefunktsiooni paranemist keskmiste väärtustega (± SH) vastavalt 4,4 (± 22,3), 40,3 (± 23,1), 31,3 (± 23,8) ja 26,1 (± 2,1) (p < 0,0 mg ja 40 mg naloksoon versus platseebo). 9% usaldusintervallid keskmise soolefunktsiooni erinevuste puhul naloksoonplatseebost olid mg naloksooniga - 2,83, 16,69, mg naloksooniga,46, 24,82 ja 40 mg naloksooniga 9,4, 29,11. Tulemused näitavad, et naloksooni annuse suurenemisel paranes soolefunktsiooni rohkem, kusjuures erinevus naloksooni mg ja 40 mg annuse ning naloksoonplatseebo vahel oli säilitusravi faasi lõpus statistiliselt oluline. 1 Teist järku reaktsioonipinna analüüs (response surface quadratic analysis) kinnitab soolefunktsiooni paranemist naloksooni annuse suurenemisel, kusjuures naloksooni annuse lineaarne toime oli statistiliselt oluline. Tabelis on näidatud määratud keskmise soolefunktsiooni skooride paranemised võrrelduna naloksoonplatseeboga oksükodooni/naloksooni erinevate uuritud vahekordade puhul, need näitajad vastavad nii oksükodooni/naloksooni kombinatsioonidele, mis tegelikult esitati uuringu kavandis, kui ka mõnedele kombinatsioonidele, mille puhul oli sobiv kasutada teist järku reaktsioonipinna interpoleerimist (quadratic surface interpolation). Tulemused näitavad, et keskmise soolefunktsiooni paranemine on üldiselt konstantne iga annuste vahekorra puhul ja ei sõltu oksükodooni ning naloksooni annuste vaerieerumisest. Ainus võimalik erand on 80/40 mg kombinatsioon, mille

81 80 puhul on oodata väiksemat ennustatud toimet kui 60/30 mg ja 40/ mg kombinatsioonidega, selle tulemuse tõlgendamisel tuleb aga arvestada standardvea suurust. Tabel 4. Soolefunktsiooni efektiivsuse reaktsioonipinna analüüs (response surface analysis) oksükodooni annusega ja vastavate oksükodooni/naloksooni vahekordadega (hinnatud paranemine (SE) versus naloksoonplatseebo) Oksükodooni annus Oksükodoon 40 mg päevas Oksükodoon 60 mg päevas Oksükodoon 80 mg päevas Oksükodooni ja naloksooni vahekord 4 : 1,2 (3,7) 11,8 (4,3) 11,0 (,6) 3 : 1 13,1 (4,) 14, (4,8) 12, (6,3) 2 : 1 18,0 (,7) 18,2 (4,9) 12,4 (7,7) 1 Lisaks ravitoime hindamisele oksükodooni/naloksooni individuaalsete kombinatsioonidega saadi spetsiifiliste vaheordade puhul üldise ravitoime näitajad. Näitajad arvutati, kombineerides tulemused, mis saadi erinevate oksükodooni/naloksooni kombinatsioonidega, näiteks 2 : 1 vahekorra puhul saadi näitaja 40/ mg, 60/30 mg ja 80/40 mg oksükodooni/naloksooni kombinatsioonide ennustatavate tulemuste keskmistamisega naloksoonplatseebo suhtes. Saadud keskmised erinevused (SE) keskmises soolefunktsioonis erinevate oksükodooni/naloksooni vahekordadega gruppides versus naloksoonplatseebo grupis on toodud allpool.

82 81 Tabel. Soolefunktsiooni efektiivsuse reaktsioonipinna analüüs vastavate oksükodooni/naloksooni vahekordadega (hinnatud paranemine (SE) versus naloksoonplatseebo) Oksükodooni/naloksooni vahekord Üldine paranemine (SE) versus platseebo 6 : 1 8,0 (3,3) 4 : 1 11,1 (4,1) 3 : 1 13,4 (4,6) 2 : 1 16,2 (4,) 1, : 1 16, (,1) Tulemused näitavad, et soolefunktsiooni paranemine suurenes, kui oksükodooni/naloksooni vahekord vähenes, kusjuures paranemine vahekorra 2 : 1 puhul oli umbes 0% suurem kui vahekorra 4 : 1 puhul (p < 0,0) ja minimaalne paranemine saadi vahekorraga 2 : 1 kuni 1, : 1. Niisiis näidati, et vahekorra 2 : 1 ja 1, : 1 puhul esinesid olulised erinevused võrrelduna vastava oksükodooni annuse pluss naloksoonplatseeboga visiitidel V4 ja V. Oksükodooni/naloksooni kombinatsioon parandas defekatsiooni kergust, soole mittetäieliku tühjenemise tunnet ja hinnangut kõhukinnisuse kohta. Suurim paranemine esines annuste vahekorraga 1 : 1, 1, : 1 ja 2 : Efektiivsuse, talutavuse ja eelistuse üldise hindamise tulemused 1 Efektiivsuse, talutavuse ja eelistuse üldise hindamise tulemused on kujutatud joonistel fig 12 kuni fig 1.Annuste vahekorda 1 : 1 hindas heaks või väga heaks rohkem patsiente ja uurijaid kui mis tahes teist annuste vahekorda. Üldse hindas 73,3% uurijatest ja 66,6% patsientidest annuste vahekorra 1 : 1 efektiivsuse heaks

83 82 või väga heaks. Annuste vahekorda 2 : 1 hindas heaks või väga heaks 0,4% uurijatest ja 9,4% patsientidest. Samasugust tendentsi võis täheldada ka ravimi talutavuse suhtes, milles 86,7% uurijatest ja 80% patsientidest hindas annuste vahekorra 1 : 1 talutavuse heaks või väga heaks. Kõrgeid hinnanguid täheldati ka 80 mg platseebo annuse vahekorraga grupis (81,3% uurijatest ja 68,8% patsientidest), annuste vahekorraga 8 : 1 grupis (77,3% nii uurijatest kui patsientidest) ja annuste vahekorraga 2 : 1 grupis (68,7% uurijatest ja 68,8% patsientidest). Üldise eelistuse suhtes eelistas säilitusravi faasis enamus uurijatest ja patsientidest annuste vahekorda 1 : 1. Seda kinnitasid tulemused, mis saadi naloksooni mg ja 0 mg saanud ravigruppides. Naloksoonplatseeboga oli efektiivsuse ja talutavuse suhtes eelistuse jaotumine tiitrimisfaasi, säilitusravi faasi ja eelistuseta vahel üldiselt ühtlasem. 8. Opioidi võõrutussümptomite hindamise tulemused 1 Isikutel paluti märkida opioidi võõrutussümptomite esinemine oma päevikusse naloksoonravi esimese nädala jooksul. Sümptomeid hinnati ülaltoodud 16 sümptomi suhtes skaalal 0 (ei esine üldse) kuni 4 (äärmiselt tugevad). SOWS üldskoor, mis oli vahemikus 0-64, arvutati 16 sümptomi skooride summeerimisega. SOWS keskmised summaarsed skoorid on toodud allpool tabelis 6.

84 Tabel 6. SOWS keskmised summaarsed skoorid 83 Keskmine skoor Platseebo 40 mg N = 17 Platseebo 60 mg N = 17 Platseebo 80 mg N = 16 OXN 40/ mg N = 16 OXN 80/40 mg N = 16 Keskmine 6,9 9,1 6,0 8,6 12, Mediaan 7,3,3, 6,6 9,2 Miinimum 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Maksimum 16,9 28,9 16,7 34, 49, Võis täheldada üldist tendentsi, et naloksooni suuremate manustatud annustega esines oksükodooni väikese annuse puhul maksimaalse kogu SOWS ennustatud väärtuste kerge suurenemine ja oksükodooni suuremate annuste puhul esines mõõdukas suurenemine. On märkimisväärne, et annuse vahekord 2 : 1 ei tekitanud täiendavaid ohutusprobleeme. 9. Tulemused lahtisti kasutamine / lahtisti keskmise annuse kohta 1 Lahtisti kasutamise keskmine päevade arv viimase 7 päeva jooksul enne säilitusravi faasi lõppu vähenes, kui naloksooni absoluutset annust suurendati (platseebo, mg, mg ja 40 mg naloksooniga vastavalt 3,9 ± 3,38, 2,6 ± 3,34, 2,0 ± 3,14, 1,6 ± 2,93). Kõhulahtistamisega päevade protsent (keskmine ± SH) kogu säilitusravi faasi ajal näitas platseebogrupis kindlat alanemist, kui naloksooni annust suurendati. Väärtused olid platseebo, mg, mg ja 40 mg naloksooni puhul järgmised: 46,4 ± 42,78, 36, ± 33,0, 31,3 ± 41,38 ja 27,8 ± 41,2. Lahtisti kasutamise keskmine päevade arv viimase 7 päeva jooksul enne säilitusravi faasi lõppu oli kõige väiksem annuste vahekorraga 3 : 1 ja 1, : 1. Analüüs naloksooni absoluutse annuse järgi sama oksükodooni/naloksooni annuste vahekorra puhul, ei näidanud erinevust naloksooni absoluutse annuse

85 84 vahel kummagi annuste vahekorraga grupis (4 : 1 ja 2 : 1). Konkreetsed andmed on kujutatud joonistel fig 16 ja fig 17 ning toodud allpool tabelis 7. Tabel 7. Lahtisti kasutamine (päevades) erinevate oksükodooni/naloksooni annuste vahekorra puhul (ITT populatsioon) Visiit Platseebo Platseebo Platseebo OXN OXN 40 mg 60 mg 80 mg 40/ mg 80/40 mg Keskmine (SH) N = 17 N = 17 N = 16 N = 16 N = 16 Visiit 3 4, 4,8 4,6 4,8, randomiseerimine (3,12) (2,4) (2,79) (2,88) (2,0) Visiit 4 säilitusravi 1,8 2,3 2,3 2,1 1,6 (1 nädal) (2,76) (2,46) (2,79) (2,71) (26,19) Visiit säilitusravi 3,9 3,8 4,1 1,9 2,0 lõpp (3,30) (3,) (3,2) (3,) (3,22) Visiit 6 järeluuringu 3,8 4,0 4, 4,2 3,7 lõpp (3,63) (3,09) (3,3) (3,38) (3,3). Kõrvalnähtude tulemused Joonistel fig 18 kuni fig 21 on kujutatud üldine kokkuvõte kõrvalnähtudest, mis esinesid säilitusravi faasis erinevate oksükodooni/naloksooni annuste vahekorraga ja naloksooni absoluutse annusega.patsientide arv, kellel esines säilitusravi faasis mis tahes kõrvalnäht, oli võrreldav naloksooni absoluutse annuse ja platseeboga täheldatuga (vahemikus 62,7-70%), kuigi naloksooni annuse suurenedes nähtude arv suurenes. Annuste vahekorraga seost kindlaks teha ei saanud. Kõrvalnähtude esinemissagedus järeluuringu faasis oli erinevaid oksükodooni annuseid saanud gruppide vahel samuti võrreldav. 1 Mis puutub opiopidi põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidusse, siis olid keskmised summaarsed skoorid igal uuringuvisiidil ja säilitusravi faasis kõikide

86 8 ravigruppide ja annuste vahekorra puhul üldiselt madalad. Säilitusravi faasis oli kindel tendents keskmise summaarse skoori vähenemisele kõikides naloksoonravi gruppides ja naloksooni annuste vahekordadega võrreldes platseeboga. Säilitusravi faasi lõpus oli keskmine summaarne skoor naloksoonravi grupis madalam kui platseebogrupis statistiliselt olulise erinevusega (p < 0,0) kõikides naloksooni ravigruppides (vt ka joonist fig 49 ja fig 0). Mis puutub naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude tõsidusse, siis kaldus keskmine summaarne skoor suurenema naloksooni annuse suurenedes. Siiski paranesid naloksooni tüüpiliste kõrvalnähtude keskmised summaarsed skoorid säilitusravi faasi ajal kõikides aktiivse naloksoonravi gruppides ja säilitusravi faasi lõpus ei esinenud statistiliselt olulist erinevust võrrelduna platseeboga üheski aktiivse naloksoonravi grupis (vt joonis fig 1 ja fig 2). 1 See võiks näidata, et tasakaaluseisundi ajal vähenevad uuritavate preparaatide kasutamisel opioidi põhjustatud tüüpilised kõrvalnähud, samal ajal ei esinenud naloksooni põhjustatud tüüpiliste kõrvalnähtude esinemissageduse suurenemist. 11. Kõhulahtisuse esinemissageduse kohta saadud tulemused Isikute arv, kellel esines kõhulahtisus, mis algas säilitusravi faasis, oli suurem aktiivse naloksoonravi gruppides, kusjuures kõrvalnähtude arv suurenes suuremate annustega. Täheldati tendentsi, et manustatud naloksooni annuse suurenedes suurenes kõhulahtisuse absoluutne kestus isikutel, kes lõpetasid kliinilise uuringu. Siiski võib oksükodooni/naloksooni annuste vahekorra 2 : 1 puhul täheldada võrdlemisi soodsaid ohutusandmeid, kusjuures vahekord 1, : 1 näib põhjustavat kõhulahtisuse esinemissageduse suurenemist ja keskuse pikenemist.

87 86 Tabelis 8 on näidatud, et annuste vahekord 2 : 1 andis platsebooga võrreldavad tulemused. Tabel 8. Kõhulahtisusega päevade võrdlus ravide järgi Kõhulahtisuse päevad Grupid OXY/platseebo OXN 40/ OXN 80/40 OXN kokku 1 N 6 (12%) (29%) Keskmine 7,3 2,0,6 3,8 Mediaan, 1,0 2,0 2,0 Miinimum 1,0 1,0 1,0 1,0 Maksimum,0,0 22,0 22,0 1 vahekord 2 : 1 Sama võib täheldada kõhulahtisuse tõttu uuringu katkestamise sageduse suhtes (vt tabel 9). Tabel 9. Kõhulahtisuse tõttu uuringu katkestamise sagedus Oksükodooni kogu päevaannus (mg) Naloksooni kogu päevaannus (mg) 0 0/17 (0,0%) 0/17 (0,0%) 1/17 (,9%) 40 1/1 (6,7%) 0/17 (0,0%) 0/12 (0,0%) 3/18 (16,7%) 3/18 (16,7%) 0/16 (0,0 %) 1/22 (4,%) 0/16 (0,0%) 2/17 (11,8%)

88 12. Uuringu kokkuvõtted 87 Kuna uuring ei olnud kavandatud ega võimendatud oksükodooni/naloksooni versus oksükodooni/naloksoonplatseebo formaalse mitteparemuse näitamiseks, ei olnud prolongeeritud toimega oksükodooni/naloksooni kombinatsiooni manustamine seotud deskriptiivselt erinevustega keskmises valu intensiivsuses, analüüsiti seda siis annuste vahekorra või naloksooni absoluutse annuse järgi. 1 Uuring näitas, et reguleeritult vabaneva naloksooni lisamine reguleeritult vabanevale oksükodoonile annab naloksooni kahe suurema annusega ( mg ja 40 mg) keskmise soolefunktsiooni statistiliselt olulise paranemise. Paranemine suureneb oksükodooni/naloksooni annuste vahekorra vähenemisel ja näib saavutavat platoo vahekorra puhul 2 : 1, kusjuures üldine toime on vahekorraga 2 : 1 umbes 0% suurem kui vahekorraga 4 : 1. Andmed näitavad, et soolefunktsiooni paranemine sõltub üldiselt annuste vahekorrast, s.t paranemine on üldiselt konstantne iga vahekorraga ja ei sõltu oksükodooni ning naloksooni annuste varieerumisest. Ainus erand on 80/40 kombinatsioon, kus oodati ennustatust väiksemat toimet kui 60/30 mg ja 40/ mg kombinatsioonide puhul. Kõige suuremat paranemist täheldati absoluutse annusega 40 mg annuste vahekorra puhul 1 : 1, 1, : 1 ja 2 : 1. Suukaudse ravi toime hindamise mudel spetsiifiliste annuste vahekorra puhul näitab soolefunktsiooni minimaalset paranemist annuste vahekorra puhul 2 : 1 ja 1, : 1, mis kinnitab, et soolefunktsiooni paranemine saavutab platoo vahekorra 2 : 1 juures. 2 Efektiivsuse ja talutavuse üldine hindamine näitas, et nii uurijad kui ka patsiendid eelistasid üldiselt annuste vahekorda 1 : mg oksükodooni / platseebo, annuste vahekorra 8 : 1 ja 2 : 1 puhul oli samuti talutavus väga hea. Eelistuse üldine hindamine näitas samuti, et enamus patsientidest ja uurijatest eelistas säilitusravi faasis annuste vahekorda 1 : 1, kui pidasid sobivaks ka annuste vahekorda 2 : 1.

89 88 Naloksooni ja opioidi tüüpiliste kõrvalnähtude esinemissagedus summeeriti summaarsete skooridena esinemissageduse ja tõsiduse järgi. Enamik teatatud kõrvalnähtudest olid need, mis teati olevat seotud naloksooni või oksükodooniga, ning kõhulahtisus oli kõige sagedamini teatatud kõrvalnähuks, mille esinemissagedus suurenes naloksooni annuse suurenedes. Kõhulahtisus oli kõige sagedamini põhjuslikult seotud kõrvalnähuks ja muidu kõrvalnähuks. Kõhulahtisuse esinemissagedus vähenes oluliselt annuste vahekorralt 1, : 1 vahekorrani 2 : 1. Kõhulahtisust võib pidada tüüpiliseks võõrutussümptomiks opioidantagonisti saanud patsientidel, kellel esineb opioidi põhjustatud kõhukinnisus. Kokkuvõttes näib, et kui võetakse arvesse kõiki raviaspekte, s.t valu intensiivsuse vähenemist, BFI paranemist, kõrvalnähtude esinemist, kõhulahtisuse vältimist ja talutavust ning eelistust, siis näib olevat parimaks valikuks annuste vahekord 2 : 1. Eriti sobivad näib olevat vahekord 2 : 1 annustega 40/ mg. 1 Näide 2. Erinevate tugevustega oksükodooni ja naloksooni fikseeritud kombinatsiooni ning Oxygesic pluss naloksoon CR tabletid farmakokineetilised ja biosaadavuse parameetrid 1. Eesmärk 2 Selle uuringu eesmärgiks oli (i) hinnata oksükodooni ja naloksooni ning nende peamiste metaboliitide farmakokineetilisi ja biosaadavuse parameetreid, kui neid manustati toimeainet reguleeritult vabastava fikseeritud kombinatsiooniga tablettpreparaadina, (ii) hinnata 3 erineva tugevusega fikseeritud kombinatsiooni OXN /, OXN / ja OXN 40/ võrdväärsust ja (iii) võrrelda fikseeritud kombinatsiooniga preparaadi, mida turustatakse nimetuse Oxygesic all, farmakokineetilisi ja biosaadavuse parameetreid selle manustamisel koos naloksoon CR tablettidega.

90 2. Uuringupopulatsioon 89 Kokku randomiseeriti uuringusse 28 tervet mees- ja naissoost täiskasvanut, kellele manustati uuringuravimit eesmärgiga, et 24 isikut lõpetaks uuringu ja neilt saaks valiidsed farmakokineetilised andmed. Uuringusse sisenemise kriteeriumid Uuringusse hõlmatavateks isikuteks olid need, kes vastasid kõikidele järgnevatele kriteeriumitele: mis tahes etnilisse gruppi kuuluvad mehed või naised, vanus vahemikus 18 ja 4 aastat, KMI vahemikus kg/m 2 ja kehamass vahemikus 60-0 kg meestel ning -90 kg naistel, 1 naised ei tohi last imetada ega olla rasedad ja rasedust näitav uriinianalüüs β-hcg-le peab 24 tundi enne uuringuravimi manustamist olema negatiivne; rasestumisvõimelised naised peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (nt emakasisene vahend, suukaudne rasestumisvastane vahend, barjäärimeetod), postmenopausaalsed naistel peab postmenopausaalne periood olema kestnud 1 aasta ja HAR puudumisel peab FSH tase seerumis olema kõrgenenud, üldine hea tervislik seisund, mida näitab märkimisväärselt oluliste ebanormaalsete leidude puudumine haigusloos, füüsilisel läbivaatusel, kliinilistes laboratoorsetes testides, elutähtsates näitajates ja EKG-s; elutähtsad näitajad (pärast 3-minutilist rahuolekut selili asendis) peavad olema järgmises vahemikus: suus mõõdetud kehatemperatuur 3,0 C kuni 37, C, süst oolne vererõhk mm

91 90 Hg, diastoolne vererõhk 0-90 mm Hg ja pulsisagedus 40-0 lööki minutis;. vererõhk ja pulsisagedus mõõdetakse pärast 3-minutilist seismist, 3 minutit päras lamavast asendist püstitõusmist ei tohi süstoolne vererõhk langeda rohkem kui mm Hg, diastoolne rõhk mm Hg ja pulsisageduse suurenemine ei tohi olla suurem kui lööki minutis; isikult on saadud kirjalik informeeritud nõusolek; on valmis sööma kõiki toite, mis uuringu ajal antakse. Uuringust väljaarvamise kriteeriumid Uuringust välja arvatavateks isikuteks olid need, kes vastasid mis tahes järgnevatele kriteeriumitele: kokkupuude mis tahes uuringuravimi või platseeboga 3 kuu jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist, mis tahes oluline haigus 30 päeva jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist, 1 mis tahes kliiniliselt oluline kõrvalekalle, mis on kindlaks tehtud uuringueelsel haigusloo põhjal, füüsilisel läbivaatusel või laboratoorsetes analüüsides, mis tahes retseptiravimi kasutamine (välja arvatud HAR postmenopausaalsetel naistel ja rasestumisvastane vahend) 21 päeva, või käsimüügiravimi, sealhulgas maohappe regulaatorite, vitamiinide, taimsete preparaatide ja/või mineraalsete toidulisandite, kasutamine 7 päeva enne uuringuravimi esimese annuse manustamist, kaasuv haigusseisund, mis teatakse mõjutavat ravimi imendumist seedetraktist (nt aeglustunud mao tühjenemine, malabsorptsioonisündroomid), jaotumist organismis (nt rasvumus), metabolismi või eritumist (nt hepatiit, glomerulonefriit),

92 91 varasem või praegune haigusseisund, mis uurija arvamusel võiks ohustada isiku võimet lõpetada ohutult uuring, varasemad epilepsiahood, mille puhul isikud vajasid farmakoloogilist ravi, rohkem kui sigareti suitsemine antud päevas, tõendid narkootikumi või alkoholi kuritarvitamise kohta praegu või varem vastavalt DSM-IV kriteeriumile 3, või isikud, kes uurija arvates on käitunud kui narkomaanid või ainete kuritarvitajad, isikud, kes teatavad regulaarsest 2 või enam alkohoolse joogi tarbimisest päevas või kellel on alkoholi sisaldus veres skriinimise ajal 0,%, vere- või verekomponentide annetus rohkem kui 00 ml või muu suur verekaotus 3 kuu jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist, 1 risk nakkuse edasikandumiseks vereproovidega, nagu positiivne HIV-test skriinimisel, või tegeleb millegagi, mis on seotud HIV-i nakatumise suure riskiga, positiivne B-hepatiidi pinnaantigeeni test skriinimisel, positiivne C-hepatiidi antikeha test skriinimisel, mis tahes positiivne analüüsitulemus uuringueelsel skriinimisel etanooli, opiaatide, barbituraatide, amfetamiinide, kokaiini metaboliitide, metadooni, propoksüfeeni, fentsüklidiini, bensodiasepiinide ja kannabinoidide suhtes skriinimise ajal võetud uriiniproovis, teadaolev tundlikkus oksükodooni, naloksooni või sarnaste ühendite suhtes, vastunäidustused ja ettevaatusabinõud, nagu on üksikasjalikult kirjeldatud Oxygesic ravimi omaduste kokkuvõttes,

93 keeldumine esmatasandi arstile (kui võimalik) informatsiooni andmisest, 92 uurija arvamus, et isik ei sobi uuringusse põhjusel, mis ei ole konkreetselt uuringust väljaarvamise kriteeriumites ära toodud, Demograafilised andmed on toodud tabelis. Tabel. Isikute demograafilised andmed ja teised algtaseme parameetrid: ohutusuuringu populatsioon Mehed (N = 22) Naised (N = 6) Kokku (N = 28) Parameetrid Rass, n (%) Valge rass 22 (0%) 6 (0%) 28 (0%) Vanus (aastates) Keskmine ± SH 32,6 ±,28 31,0 ± 6,32 32,3 ±,44 Vahemik (min, max) 2,41 24,42 24,42 Pikkus (cm) Keskmine ± SH 179,1 ± 4,84 168,0 ± 8,72 176,7 ± 7,3 3 Vahemik (min, max) 16,187 19,181 19,187 Kehamass (kg) Keskmine ± SH 77,8 ± 9,04 67,0 ± 3,03 7, ± 9,2 Vahemik (min, max) 62,97 63,71 62,97 Kehamassiindeks (kg/m 2 ) Keskmine ± SH 24,2 ± 2,6 23,9 ± 2,0 24,2 ± 2,0 Vahemik (min, max),29,27,29

94 3. Uuringu kavandamine, uuringuravimi annus ja manustamisviis 93 Uuringupreparaatide valmistamine Sulamist ekstrudeerimisega valmistati oksükodooni/naloksooni reguleeritult vabastav tablettpreparaat oksükodooni ja naloksooni annuste vahekorraga 2 : 1. Saadaval on kolme annuse tugevusega preparaadid, nimelt OXN /, OXN / ja OXN 40/, milles esimene arv näitab oksükodoonvesinikkloriidi kogust milligrammides ja teine arv näitab naloksoonvesinikkloriidi kogust milligrammides (vt tabel 12). OXN / ja OXN 40/ on valmistatud ühest granulaadist, OXN / on aga toimeainete ja abiainete koostis veidi erineva vahekorraga. Selle näite kohased oksükodooni ja naloksooni sisaldavad tabletid (OXN tabletid) sisaldavad oksükodooni ja naloksooni fikseeritud kombinatsioonis vahekorras 2 : 1. Tablettpreparaatide koostis on kokkuvõetud allpool (vt tabel 12). 1 / mg ja 40/ mg tabletid valmistatakse ühest granulaadist, kusjuures need kahe tugevusega tabletid on proportsionaalse koostisega. Selle näite kohased oksükodooni ja naloksooni prolongeeritult vabastavad tabletid (OXN tabletid) on toimeainet reguleeritult vabastavad tabletid, milles toimeaine vabanemise aeglustina kasutatakse maatriksis stearüülalkoholi ja etüültselluloosi. Tabletid sisldavad oksükodoonvesinikkloriidi ja naloksoonvesinikkloriidi kombinatsiooni annustes / mg, / mg ja 40/ mg (mõlemad vesinikkloriidina). Oksükodooni/naloksooni prolongeeritult vabastavate tablettide komponentide täielik loetelu ja kvantitatiivne koostis on toodud allpool tabelis 11.

95 Tabel 11. Oksükodooni/naloksooni prolongeeritult vabastavad tabletid 94 Komponent Kogus Otstarve Viide (mg tableti kohta) standardile OXN / OXN / OXN 40/ Oksükodoonvesinikkloriid 1),0 21,00 42,00 Toimeaine USP*/HSE vastab veevabale oksükodoonvesinikkloriidile,00,00 40,00 Oksükodoonalus 9,00 18,00 36,00 Naloksoonvesinikkloriiddihüdraat,4,90 21,80 Toimeaine Ph. Eur.* vastab veevabale naloksoonvesinikkloriidile,00,00, 00 Naloksoonalus 4,0 9,00 18,00 Povidoon K 30,00 7,2 14,0 Sideaine Ph. Eur.* Etüültselluloos N 4,00 12,00 24,00 Aeglusti Ph. Eur.* Stearüülalkohol 2,00 29,0 9,00 Aaeglusti Ph. Eur.* Laktoosmonohüdraat 64,2 4,0 9,00 Lahjendi Ph. Eur.* Puhastatud talk 2,0 2,0,00 Libiaine Ph. Eur.* Magneesiumstearaat 1,2 1,2 2,0 Määrdeaine Ph. Eur.* Tableti südamik kokku 123,9 138,90 277,80 Kilekate Opadry II HP white 8F ,72 Kate tarnija spetsifikatsioon Opadry II HP pink 8F2411 4,17 Kate tarnija spetsifikatsioon

96 9 Komponent Kogus Otstarve Viide (mg tableti kohta) standardile OXN / OXN / OXN 40/ Opadry II HP yellow - 8F329 8,33 Kate tarnija spetsifikatsioon Puhastatud talk 0,12 0,14 0,28 Läikeaine Ph. Eur.* Kilekattega tablett kokku 127,79 143,21 286,41 * viimane väljaanne 1) Arvutatud, põhinedes arvataval niiskusesisaldusel. Kvalitatiivne koostis: vt tabel 12. Tabel 12. Kilekatte kvalitatiivne koostis Opadry II HP Valge Roosa Kollane Viide 8F F2411 8E329 standardile Polüvinüülalkohol (osaliselt hüdrolüüsitud) Ph. Eur.* Titaandioksiid (E171) Ph. Eur.* Makrogool Ph. Eur.* Talk Ph. Eur.* Punane raudoksiid (E172) + NF*/EC direktiiv Kollane raudoksiid (E172) + NF*/EC direktiiv * viimane väljaanne Uuringu kavandamine

97 96 Uuring oli avatud, ühekordse annusega, 4 raviga, 4-perioodiline, randomiseeritud ristuv uuring tervetel isikutel. Ravid, mis manustati suukaudselt tühja kõhuga, olid järgmised: - ravi A: 4 x OXN / tabletti, - ravi B: 2 x OXN / tabletti, - ravi C: 1 x OXN 40/ tablett. Võrdlusravimina kasutati Oxygesic mg tabletti. Naloksooni kasutati naloksoon mg CR pihustuskuivatatud tableti kujul. Võrdlusraviks oli seega - ravi D: 2 tabletti Oxygesic mg ja 2 tabletti naloksoon CR mg. Ravi kestus hõlmas 21-päevast skriinimisperioodi ja nelja uuringuperioodi, kus igaühes manustati ühekordne annus uuringuravimit, millel järgnes 7-päevane väljapesuperiood. Uuringujärgne hindamine toimus 7- päeva pärast ravimi manustamist 4. uuringuperioodis ja uuringu katkestamise korral 7- päeva pärast. Kogu uuringu kestus oli 49-2 päeva. 1 Raviskeemiks oli uuringuravimi ühekordse annuse manustamine igas neljas uuringuperioodis. Iga uuringuravimi annuse manustamise vahele jäi 7-päevane väljapesuperiood. Uuringusse värvatud populatsioon määratleti isikute populatsioonina, kes allkirjastas kirjaliku informeeritud nõusoleku uuringus osalemiseks. Kogu analüüsitav populatsioon, kellel määrati farmakokineetilised parameetrid, määratleti nende isikutena, kellel oli vähemalt üks valiidne farmakokineetiline parameeter, mis on saadud vähemalt ühest ravist.

98 4. Farmakokineetilised määramised 97 Ravimi kontsentratsiooni määramine Vereproovid oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni, naloksooni, 6β-naloksooli ja naloksoon-3-glükuroniidi kontsentratsioonide määramiseks võeti igalt isikult igas 4 uuringuperioodis vahetult enne ravimi manustamist ning 0,, 1, 1,, 2, 2,, 3, 3,, 4,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, 72 ja 96 tundi (22 vereproovi uuringuperioodi kohta) pärast ravimi manustamist. Kus võimalik, võeti vereproovid tõsisest kõrvalnähust või tõsisest mitteoodatud kõrvalnähust esmakordsel teatamisel ja selle lahenemisel. Igal korral võeti kontsentratsiooni määramiseks plasmas küünarvarrest 6 ml veeniverd katsutisse, mis sisaldas antikoagulandina K 2 EDTA-d. Kõiki proove töödeldi vastavalt üldisele proovide käsitsemise protseduuridele. Farmakokineetilised parameetrid 1 Oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni, naloksooni, 6βnaloksooli ja naloksoon-3-glükuroniidi plasmakontsentratsioonide põhjal arvutati järgmised farmakokineetilised parameetrid: - plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, mis arvutati kuni viimase määratava kontsentratsioonini (AUC t ), - plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala alates manustamisajast kuni lõpmatuseni (AUC ), - maksimaalne plasmakontsentratsioon (C max ), - maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t max ),

99 98 - eliminatsiooni lõppfaasi kiiruskonstant (lambda z, λ z ), - näiv eliminatsiooni lõppfaasi poolväärtusaeg (t ½,z ). Oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni ja naloksoon-3- glükuroniidi puhul on AUC väärtused antud ng h/ml ja C max väärtused ng/ml. Naloksooni ja 6β-naloksooli puhul on AUC väärtused madala kontsentratsiooni tõttu antud pg h/ml ja C max väärtused pg/ml. AUC t, AUC ja C max võeti esmasteks parameetriteks. AUC t arvutatakse, kasutades lineaarset trapetsmeetodit. Kus võimalik hinnati λ z, kasutades neid punkte, mis määrati olevat terminaalses loglineaarses faasis. t ½,z määrati ln2/λ z suhtest. Plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alused pindalad viimase määramispunkti ja lõpmatuse vahel arvutati lõpliku määratud plasmakontsentratsiooni (C last ) ja λ z suhtest. Seejärel lisati see AUC t -le, saades AUC. Kõik farmakokineetilised arvutused tehti WinNonlin Enterprise Edition versiooniga Statistilised meetodid Oksükodooni C max ja AUC olid tähtsad 4 ravi võrdväärsuse määramisel. AUC t arvutati lineaarse trapetsmeetodiga. Kus võimalik hinnati λ z, kasutades neid punkte, mis määrati olevat terminaalses log-lineaarses faasis. t ½,z määrati ln2/λ z suhtest. Plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alused pindalad viimase määramispunkti ja lõpmatuse vahel arvutati lõpliku määratud plasmakontsentratsiooni (C last ) ja λ z suhtest. See lisati AUC t -le, saamaks plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala manustamisaja ja lõpmatuse (AUC ) vahel.

100 99 Annuse suhtes kohandatud suhtelise süsteemse biosaadavuse (Frel t ja Frel ) ning C max suhe erinevuste suhtes, mis on määratletud järgmistes huvipakkuvates võrdlustes, saadi vastavalt AUC t, AUC suhtest ja C max väärtustest: fikseeritud kombinatsioon A versus avatud kombinatsioon D, fikseeritud kombinatsioon B versus avatud kombinatsioon D, fikseeritud kombinatsioon C versus avatud kombinatsioon D, fikseeritud kombinatsioon A versus fikseeritud kombinatsioon B, fikseeritud kombinatsioon A versus fikseeritud kombinatsioon C, fikseeritud kombinatsioon B versus fikseeritud kombinatsioon C. Nendes analüüsides kasutati farmakokineetiliste parameetrite määramisel kogu analüüsitavat populatsiooni. Iga ravi puhul määrati, kui võimalik, metaboliidi/lähteravimi AUC t ja AUC suhted.. Kliinilise farmakoloogia tulemused 1 Oksükodooni, naloksoon-3-glükuroniidi, naloksooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni ja 6β-naloksooli määratud keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad on kujutatud joonistel fig 22 kuni fig 28. Oksükodooni, naloksoon-3-glükuroniidi ja naloksoonia farmakokineetiliste parameetrid on toodud vastavalt tabelites 13 kuni fig 26.

101 0 Tabel 13. Kokkuvõte oksükodooni farmakokineetilistest parameetritest ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline parameeter 4 x OXN / 2 x OXN / 1 x OXN 40/ 2 x Oxygesic + 2 x naloksoon AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 473,49 491,22 488,89 02,28 (SH) (72,160) (82,181) (91,040) (84,128) Geomeetriline keskmine 468,29 484,8 481,08 49,72 AUC (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 47,06 497,17 491,22 09,11 (SH) (72,182) (81,687) (93,48) (82,963) Geomeetriline keskmine 469,87 490,6 483,04 02,80 C max (ng/ml) N Aritmeetiline keskmine 34,91 3,73 34,46 40,4 (SH) (4,361) (4,931) (,02) (4,706) Geomeetriline keskmine 34,66 3,41 34,12 40,19 t max (h) N Mediaan 3, 4,0 3,0 2, (min, max) (1,0, 6,0) (2,0, 8,0) (1,0,6,0) (0,, 8,0) t ½ z

102 1 Farmakokineetiline parameeter 4 x OXN / 2 x OXN / 1 x OXN 40/ 2 x Oxygesic + 2 x naloksoon AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 4,69 4,87 4,83,01 (SH) (0,77) (0,99) (0,97) (0,802) Tabel 14. Kokkuvõte oksükodooni AUC t, AUC, C max suhetest ning t max ja poolväärtusaja erinevustest: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 / / 2 x / / 1 x / / 1 x Oxygesic Oxygesic x OXN OXN OXN 40/ + 2 x + 2 x Oxygesic / 40/ nalok- naloksoon + 2 x soon naloksoon AUC t (ng h/ml) Suhe (%) 94,9 98,2 98,0 96,7 96,8 0,2 90% CI 91,,98, 94,,2,0 94,4, 93,1, 93,3, 96,,4,0 1,7 0,4 0, AUC (ng h/ml) Suhe (%) 94, 98,2 97,8 96,2 96, 0,4 90% CI 90,9, 98,1 94,, 2,1 94,1, C max (ng/ml) 1,7 92,6, 99,9 92,9, 0,3 96,, 4,3 Suhe (%) 86,2 88,4 8,8 97, 0, 3,1

103 2 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 / / 2 x / / 1 x / / 1 x Oxygesic Oxygesic x OXN OXN OXN 40/ + 2 x + 2 x Oxygesic / 40/ nalok- naloksoon + 2 x soon naloksoon AUC t (ng h/ml) 90% CI 82,2, 90,4 84,2, 92,8 81,8,90,0 92,9, t max (h) 2,3 9,8,,4 98,2, 8,1 Erinevus 0,49 1,11 0,14-0,63 0,3 0,97 90% CI -0,19, 1,16 0,42, 1, ,31, -0,33, 0,29,1,66 0,4,0,82 0,0 1,02 t ½,z (h) Erinevus -0,27-0,11-0,11-0,16-0,16 0,00 90% CI -0,60, 0,0-0,44, 0,23-0,44, -0,49, -0,49, -0,33, 033 0,22 0,16 0,16 Tabel 1. Kokkuvõte naloksoon-3-glükuroniidi farmakokineetilistest parameetritest ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + parameeter / / 40/ 2 x naloksoon AUC t (pg h/ml) N Aritmeetiline keskmine 39,93 22,4, 23,37 (SH) (142,241) (128,69) (133,17) (119,72) Geomeetriline keskmine,14 06,63 02,

104 3 AUC (pg h/ml) N Aritmeetiline keskmine 62,3,97 27,94 37,2 (SH) (130,732) (133,172) (13,424) (1,829) Geomeetriline keskmine 46,73 04,34 09,62 2,91 C max (pg/ml) N Aritmeetiline keskmine 62,01 63,62 61,9 63, (SH) (1,961) (19,11) (18,369) (16,748) Geomeetriline keskmine 9,93 60,70 9,34 61, t max (h) N Mediaan 1,0 0, 1,0 1,0 (min, max) (0,, 3,0) (0,, 6,0) (0,, 3,0) (0,, 6,0) t ½,z N Aritmeetiline keskmine 8,48 7,93 7,81 7,66 (SH) (3,066) (2,402) (2,742) (1,717)

105 4 Tabel 16. Kokkuvõte naloksoon-3-glükuroniidi AUC t, AUC, C max suhetest ning t max ja poolväärtusaja erinevustest: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmako- 4 x OXN / 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN kineetiline / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x / / 2 x / / 1 x / / 1 parameeter Oxygesic Oxygesic Oxygesic OXN OXN x OXN + 2 x + 2 x + 2 x / 40/ 40/ naloksoon naloksoon naloksoon AUC t (pg h/ml) Suhe (%) 1,0 98,8 98,6 2,2 2,4 0,2 90% CI 9,6, 6,8 93,4, 4, 93,3, 4,3 96,7, AUC (pg h/ml) 8,1 97,0, 8,2 94,8,,9 Suhe (%) 2,1 98,2 99,0 4,0 3,1 99,2 90% CI 96,3, 8,3 92,3, 4,2 93,4,,0 97,9, C max (pg/ml) 1, 97,3, 9,3 93,,,2 Suhe (%) 9,4 96, 9,1 98,8 0,3 1, 90% CI 88,,2,8 89,4, 4,1 88,2, 2, 91,7, t max (h) 6,6 93,1, 8,0 94,1, 9,3 Erinevus -0,34-0,16-0,42-0,18 0,08 0,26 90% CI -0,84, 0,17-0,67, 0,3-0,93, 0, -0,69, t ½,z (h) 0,33-0,43, 0,9-0,26, 0,77 Erinevus 0,87 0,37 0,32 0,0 0,6 0,06 90% CI -0,02, 1,77-0,3, 1,28-0,8, 1,21-0,41, 1,41-0,33,1,4-0,8, 0,96

106 Tabel 17. Kokkuvõte naloksooni farmakokineetilistest parameetritest ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + parameeter / / 40/ 2 x naloksoon AUC t (pg h/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,84 0,89 0,87 0,97 (SH) (0,66) (0,749) (0,718) (0,976) Geomeetriline keskmine 0,67 0,70 0,68 0,72 AUC (pg h/ml) N Aritmeetiline keskmine - 1, (SH) - (1,043) - - Geomeetriline keskmine - 1,4 - - C max (pg/ml) n Aritmeetiline keskmine 0,07 0,08 0,08 0,08 (SH) (0,06) (0,6) (0,071) (0,1) Geomeetriline keskmine 0,06 0,06 0,06 0,06 t max (h) N Mediaan 4,0,0 2,0 1,0 (min, max) (0,,12,0) (0,, 24,0) (0,, 12,0) (0,, 24,0) t ½ z N Aritmeetiline keskmine 9,89 12,8 13,83 11,02 (SH) (3,137) (11,924) (1,879) (1,07)

107 6 Tabel 18. Kokkuvõte naloksooni AUC t, AUC, C max suhetest ning t max ja poolväärtusaja erinevustest: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmako- 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 40/ 4 x OXN 4 x 2 x OXN kineetiline / / 2 x / / 2 x / / / 2 x OXN / / 1 parameeter Oxygesic Oxygesic 2 x Oxygesic OXN / / / 1 x OXN + 2 x + 2 x + 2 x x OXN 40/ nalok- naloksoon naloksoon 40/ soon AUC t (pg h/ml) Suhe (%) 94,2 99,4 94,1 94,7 0,1,7 90% CI 82,0, AUC (pg h/ml) 8,2 86,3, 114, 81,8, 8,1 82,4, 8,9 87,3, 114,9 92,0, 121, Suhe (%) % CI C max (pg/ml) Suhe (%) 2,4 8,8 4,1 94,1 98,4 4, 90% CI 88,0, t max (h) 119,2 93,1, 127,0 89,3, 121,2 80,8, 9,7 84,6, 114,4 89,7, 121,8 Erinevus -0,71 0,12-2,03-0,83 1,32 2,1 90% CI - t ½,z (h) 2,96,1,4-2,17, 2,42-4,31,0,24-3,, 1,44-0,93, 3,7-0,12, 4,43 Erinevus -3, 0,79 2,30-4,3 -,8-1,1 90% CI -12,92, -23,09, -22,06,26,67-28,49, -30,48, -8,80,,82 24,67 19,80 18,77,78

108 7 Tabel 19. Kokkuvõte noroksükodooni farmakokineetilistest parameetritest ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + parameeter / / 40/ 2 x naloksoon AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 439,71 442,70 436,1 41,3 (SH) (194,093) (8,868) (192,79) (219,09) Geomeetriline keskmine 40,22 403,63 401,90 408,91 AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 447,28 43,0 440,7 462,3 (SH) (197,697) (2,830) (197,780) (221,1) Geomeetriline keskmine 411,7 413,0 404,89 419,4 C max (ng/ml) N Aritmeetiline keskmine 24,69 2, 24,26 26,67 (SH) (6,07) (6,986) (6,41) (8,428) Geomeetriline keskmine 23,83 24,6 23,42 2,38 t max (h) N Mediaan,0,0 3, 4,0 (min, max) (2,0, 8,0) (2,, 8,0) (2,0, 8,0) (1,0, 8,0) t ½,z (h -1 ) N Aritmeetiline keskmine 7,03 7, 7,2 6,9 (SH) (1,679) (1,98) (1,87) (1,39)

109 8 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + parameeter / / 40/ 2 x naloksoon Noroksükodoon/oksükodoon AUC t suhe (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,93 0,91 0,91 0,91 (SH) (0,368) (0,393) (0,404) (0,444) Noroksükodoon/oksükodoon AUC suhe (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,94 0,92 0,90 0,92 (SH) (0,374) (0,408) (0,4) (0,449) Tabel. Kokkuvõte noroksükodooni AUC t, AUC, C max suhetest ning t max ja poolväärtusaja erinevustest: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x / / 2 x OXN / / 1 Oxygesic Oxygesic Oxygesic OXN / / 1 x OXN + 2 x + 2 x + 2 x / x OXN 40/ naloksoon naloksoon naloksoon 40/ AUC t (ng h/ml) Suhe (%) 98,0 97,2 97,7 0,8 0,3 99, 90% CI 9,3,0,8 94,4, 0,1 9,0, 0, 98,0, AUC (ng h/ml) 3,7 97,, 3,2 96,7, 2,4 Suhe (%) 97,2 97,3 97,7 99,8 99, 99,6

110 9 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x / / 2 x OXN / / 1 Oxygesic Oxygesic Oxygesic OXN / / 1 x OXN + 2 x + 2 x + 2 x / x OXN 40/ naloksoon naloksoon naloksoon 40/ 90% CI 94,4, 0,0 94,, 0,3 94,9, 0,6 97,0,2,8 96,7, 2,3 96,8, 2,6 C max (ng/ml) Suhe (%) 91,7 94, 90,4 97,0 1,4 4, 90% CI 87,7, 9,8 90,4, 98,8 86,, 94, 92,8, t max (h) 1,4 97,1,,9 0,0, 9,2 Erinevus 0,18 0,30 0, -0,12-0,02 0, 90% CI -0,47,0,84-0,37, 0,97-0,46, 0,86-0,78, 0,4-0,67, 0,64-0,6, 0,76 t ½,z (h) Erinevus 0,13 0,2 0,33-0,12-0, -0,08 90% CI -0,, 0,46-0,09, 0,9-0,00, 0,66-0,4, 0,21-0,3, 0,12-0,41, 0,2

111 1 Tabel 21. Kokkuvõte oksümorfooni farmakokineetilistest parameetritest ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + parameeter / / 40/ 2 x naloksoon AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 8,08 8,30 8,72 8,61 (SH) (4,028) (4,276) (4,86) (4,463) Geomeetriline keskmine 6,81 6,11 6,73 6,9 AUC (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 13,73 12,69 17,69 11,28 (SH) (3,38) (4,176) (3,0) (4,400) Geomeetriline keskmine 13,37 12,09 17,48,48 C max (ng/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,7 0,8 0,61 0,72 (SH) (0,223) (0,248) (0,234) (0,328) Geomeetriline keskmine 0,3 0,2 0,6 0,63 t max (h) N Mediaan 2,0 2,0 2,0 2,0 (min, max) (0,, 6,0) (0,, 8,0) (0,, 4,0) (0,, 6,0) t ½,z (h -1 ) N Aritmeetiline keskmine 11,06,66 14,09 12,14 (SH) (3,261) (1,766) (8,40) (4,803)

112 111 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + parameeter / / 40/ 2 x naloksoon Oksümorfoon/oksükodoon AUC t suhe (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,02 0,02 0,02 0,02 (SH) (0,009) (0,009) (0,0) (0,011) Oksümorfoon/oksükodoon AUC suhe (ng h/ml) N 4 4 Aritmeetiline keskmine 0,03 0,02 0,03 0,03 (SH) (0,006) (0,008) (0,012) (0,011) Tabel 22. Kokkuvõte oksümorfooni AUC t, AUC, C max suhetest ning t max ja poolväärtusaja erinevustest: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x 4 x 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x OXN OXN / / 1 x Oxygesic Oxygesic Oxygesic / / / / OXN 40/ + 2 x + 2 x + 2 x 2 x 1 x naloksoon naloksoon naloksoon OXN OXN / 40/ AUC t (ng h/ml) Suhe (%) 98,2 89,9 97,4 9,3 0,8 92,2 90% CI 82,4, 117,0 7,1, 7, 81,7, 116,2 91,6, AUC (ng h/ml) 130,4 84,7, 119,9 77,4,1,0 Suhe (%) 112,9 1,2 138,2 111,6 81,7 73,2

113 112 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x 4 x 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x OXN OXN / / 1 x Oxygesic Oxygesic Oxygesic / / / / OXN 40/ + 2 x + 2 x + 2 x 2 x 1 x naloksoon naloksoon naloksoon OXN OXN / 40/ 90% CI C max (ng/ml) Suhe (%) 82,3 81,6 88,3 0,8 93,2 92, 90% CI 73,3, 92,3 72,6,91,8 78,6, 99,1 89,7, t max (h) 113,2 83,1, 4, 82,4, 3,8 Erinevus 0,48 0,1-0,0-0,03 0,3 0,6 90% CI -0,22, 1,18-0,2, 1,23-0,76, 0,66-0,74, t ½,z (h) 0,68-0,17, 1,23-0,1, 1,27 Erinevus -1,46-1,70 2,48 0,24-3,94-4,18 90% CI -,33 2,40 -,72 2,32-1,26 6,23-3,61 4,08-7,1-0,38-8,07-0,29

114 113 Tabel 23. Kokkuvõte noroksümorfooni farmakokineetilistest parameetritest ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + 2 x parameeter / / 40/ naloksoon AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 4,26 97,8 0,69 97,36 (SH) (37,930) (3,393) (37,876) (3,9) Geomeetriline keskmine 94,39 88,1 91, AUC (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 8,47 1,03,73 4,77 (SH) (38,41) (37,666) (36,6) (33,1) Geomeetriline keskmine 98,86 91,47 97,11 97,17 C max (ng/ml) N Aritmeetiline keskmine,36 4,97,16 4,90 (SH) (2,337) (2,496) (2,424) (2,346) Geomeetriline keskmine 4,69 4, 4,0 4,12 t max (h) N Mediaan,0,0 4,0,0 (min, max) (2,0, 12,0) (3,0, 16,0) (2,0, 12,0) (1,,,0) t ½,z N Aritmeetiline keskmine,82,04,37,32

115 114 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + 2 x parameeter / / 40/ naloksoon (SH) (2,626) (2,06) (2,33) (2,791) Noroksümorfoon/oksükodoon AUC t suhe (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,23 0,21 0,22 0, (SH) (0,0) (0,099) (0,6) (0,092) Noroksümorfoon/oksükodoon AUC suhe (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,24 0,21 0,23 0,21 (SH) (0,2) (0,0) (0,6) (0,091) Tabel 24. Kokkuvõte noroksümorfooni AUC t, AUC, C max suhetest ning t max ja poolväärtusaja erinevustest: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x / / 2 x / / 1 x / / 1 x Oxygesic Oxygesic Oxygesic OXN / OXN OXN + 2 x + 2 x + 2 x 40/ 40/ nalok- nalok- nalok- soon soon soon AUC t (ng h/ml) Suhe (%) 2,9 98,4 1,2 4, 1,6 97,2 90% CI 99,0, 94,6,2,4 97,4, 0,,8,7 97,8, 93,, 7,0,3,6 1,1 AUC (ng h/ml)

116 11 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN parameeter / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x / / 2 x / / 1 x / / 1 x Oxygesic Oxygesic Oxygesic OXN / OXN OXN + 2 x + 2 x + 2 x 40/ 40/ nalok- nalok- nalok- soon soon soon Suhe (%) 2,7 99,3 0,7 3,4 2,0 98,6 90% CI 98,7, 9,2, 96,6, 99,3, 7,7 98,0, 94,6,2,8 6,8 3, 4,8 6,1 C max (ng/ml) Suhe (%) 8,9 97,8 4,6 111,4 4,1 93,4 90% CI 9,3, 8,3, 91,4, 97,3, 127, 91,1, 81,7, 124,6 112,1 119,7 118,9 6,9 t max (h) Erinevus 0,37 0,86 0,42-0,48-0,0 0,44 90% CI -0,63, 1,37-0,16, 1,88-0,9, 1,43-1,49,0,2-1,04, 0,9-0,7, 1,4 t ½,z (h) Erinevus 0,38-0,42-0,07 0,80 0,46-0,3 90% CI -0,43, 1, -1,29, 0,4-0,93, 0,78-0,0, 1,66-0,38, 1,30-1,22, 0,3

117 116 Tabel 2. Kokkuvõte 6β-naloksooli farmakokineetilistest parameetritest ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + 2 x parameeter / / 40/ naloksoon AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 13,16 12,39 13, 13,77 (SH) (4,37) (,330) (,28) (,121) Geomeetriline keskmine 12,48 11, 12,7 12,91 AUC (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 13,38 13,8 14,24 1,07 (SH) (2,870) (6,07) (,70) (,261) Geomeetriline keskmine 13, 12,84 13,22 14,31 C max (ng/ml) N Aritmeetiline keskmine 0,39 0,44 0,47 0,40 (SH) (0,17) (0,32) (0,238) (0,6) Geomeetriline keskmine 0,37 0,38 0,43 0,37 t max (h) N Mediaan 1,0 0, 8,0 2, (min, max) (0,, 32,0) (0,, 32,0) (0,, 24,0) (0,, 36,0) t ½,z N Aritmeetiline keskmine 1,16 14,37 1,87 1,39 (SH) (1,906) (3,49) (,607) (,340)

118 117 Farmakokineetiline 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 2 x Oxygesic + 2 x parameeter / / 40/ naloksoon 6-β-naloksool/naloksoon AUC t suhe (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 22,49 21,60 24,73 24,72 (SH) (14,3) (18,348) (24,39) (2,824) 6β-naloksool/naloksoon AUC suhe (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine - 9, (SH) - (,0) - - Tabel 26. Kokkuvõte 6β-naloksooli AUC t, AUC ja C max suhetest ning t max ja poolväärtusaja erinevustest: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmako- 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN kineetiline / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x / / 2 x / / 1 x / / 1 parameeter Oxygesic Oxygesic Oxygesic OXN OXN x OXN + 2 x + 2 x + 2 x / 40/ 40/ naloksoon naloksoon naloksoon AUC t (ng h/ml) Suhe (%) 93,6 88,1 94,0 6,2 99,6 93,8 90% CI 88,7,98,7 83,,93,1 89,1,99,1 0,6, AUC (ng h/ml) 112,1 94,,,0 88,9, 99,0 Suhe (%) 89,3 89,1 93,0 0,3 96,1 9,8

119 118 Farmako- 4 x OXN 2 x OXN 1 x OXN 4 x OXN 4 x OXN 2 x OXN kineetiline / / 2 x / / 2 x 40/ / 2 x / / 2 x / / 1 x / / 1 parameeter Oxygesic Oxygesic Oxygesic OXN OXN x OXN + 2 x + 2 x + 2 x / 40/ 40/ naloksoon naloksoon naloksoon 90% CI 84,1, 94,9 84,1,94,4 88,0, 98,3 93,8, C max (ng/ml) 7,2 90,2, 2,3 90,3, 1,6 Suhe (%) 97,8 3,0, 113,8 9,0 8,9 90, 90% CI 86,4,1,7 90,8,116,9 0,,128,9 83,8, 7,6 76,0, 97,2 79,9, 2, t max (h) Erinevus -3,84 -,07-2,71 1,23-1,13-2,36 90% CI -8,41, 0,74-9,73, -0,41-7,32,1,91-3,38, t ½,z (h),84 -,70, 3,43-6,97, 2,24 Erinevus -0,6-0,97 0,94 0,41-1,1-1,91 90% CI -2,, 1,43-2,90, 0,96-0,90, 2,79-1,79, 2,60-3,9, 0,8-3,89, 0,06 6. Andmete analüüs a) Oksükodooniga saadud tulemused - AUC t Oksükodooniga saadud AUC t väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad.

120 119 Iga ravi puhul oli keskmine AUC t väärtus vahemikus 473 ng h/ml (4 x OXN /) ja 02 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). AUC t põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse oksükodooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t ½,z Oksükodooni puhul saadud t ½,z väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine t ½,z väärtus vahemikus 4,69 tundi (4 x OXN /) ja,01 tundi (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). Statistilisi erinevusi t ½,z väärtustes ravide vahel ei olnud ühelgi kasutatud võrdluse puhul. - AUC Oksükodooniga saadud AUC väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Iga 1 ravi puhul oli keskmine AUC väärtus vahemikus 47 ng h/ml (4 x OXN /) ja 09 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). AUC põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusravimiga ja ükasteisega võrreldes ekvivalentse oksükodooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - C max Oksükodooniga saadud C max väärtused olid fikseeritud kombinatsiooniga ravide vahel hästi kokkusobivad ning olid vahemikus 34,46 ng/ml (1 x OXN 40/) kuni

121 1 3,73 ng/ml (2 x OXN /). Keskmine C max väärtus 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg puhul oli veidi suurem 40,4 ng/ml. C max suhted fikseeritud kombinatsiooniga tablettide võrdlemisel omavahel olid vahemikus 97,-3,1% ja igaühel oli 90% usaldusintervall vahemikus 80-12%. Suurem keskmine C max väärtus 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg puhul tähendas seda, et C max suhted fikseeritud kombinatsiooniga tablettide võrdlemisel võrdluspreparaadiga olid madalamad, olles vahemikus 8,8-88,4%. Kuid need C max suhted olid ikkagi seotud 90% usaldusintervallidega, mis olid vahemikus 80-12%. - t max Mediaansed t max väärtused fikseeritud kombinatsiooniga tablettide puhul olid vahemikus 3 tundi (1 x OXN 40/) kuni 4 tundi (2 x OXN /). Erinevus, kuigi 1 silmnähtavalt väike, nende kahe ravi vahel oli statistiliselt oluline. Mediaanne t max väärtus oli 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg puhul 2, tundi ja ning erinevus selle võrdlusravi ja 2 x OXN / vahel oli statistiliselt oluline. b) Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud tulemused - AUC t Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud AUC t väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine AUC t väärtus vahemikus ng h/ml (1 x OXN 40/) ja 40 ng h/ml (4 x OXN /). AUC t põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse naloksoon-3-glükuroniidi biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides.

122 121 - t ½,z Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud t ½,z väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine t ½,z väärtus vahemikus 7,66 tundi (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) ja 8,48 tundi (4 x OXN /). Statistilisi erinevusi t ½,z väärtustes ravide vahel ei olnud ühelgi kasutatud võrdluse puhul. - AUC Naloksoon-3-glükuroniiniga saadud AUC väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine AUC väärtus vahemikus 21 ng h/ml (2 x OXN /) ja 63 ng h/ml (4 x OXN /). AUC põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusravimiga ja ükasteisega võrreldes ekvivalentse naloksoon-3-glükuroniidi biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - C max 1 Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud C max väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine C max väärtus vahemikus 61,9 ng/ml (1 x OXN 40/) kuni 63,62 ng/ml (2 x OXN /). Kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse naloksoon-3-glükuroniidi C max väärtuse. Kõikide C max suhete arvutamisel oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t max

123 122 Mediaansed t max väärtused olid kõikide ravide puhul vahemikus 0, tundi (2 x OXN /) kuni 1 tund (4 x OXN /, 1 x OXN 40/ ning 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). Olulisi erinevusi mediaansete t max väärtuste vahel ei olnud ühegi ravi puhul - Naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni AUC t suhted Naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni keskmised AUC t suhted olid vahemikus 82,2 (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) kuni 933,46 (4 x OXN /). - Naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni AUC suhted AUC määramise ebaõnnestumine naloksooni puhul tähendab seda, et keskmisi naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni AUC suhteid oli võimalik arvutada vaid 2 x OXN / tablettide kohta. Need andsid keskmiseks naloksoon-3- glükuroniidi/naloksooni AUC suhteks isiku andmete põhjal 414,6. d) Naloksooniga saadud tulemused 1 Naloksooni kontsentratsioonid olid madalad, nagu oligi arvata, seetõttu ei toeta need tulemused kogu farmakokineetika hindamist. - AUC t Naloksooniga saadud AUC t väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine AUC t väärtus vahemikus 0,84 ng h/ml (4 x OXN /) ja 0,97 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). AUC t põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse naloksooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel

124 123 biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t ½,z Naloksooni puhul ei olnud kõikidel isikutel võimalik usaldusväärselt arvutada t ½,z väärtusi, sest plasmakontsentratsioonid profiilide lõpposas lähenenud alati sirgjoonele, kui kõverad koostati poollogaritmilisel skaalal. Keskmised väärtused põhinesid isikute arvul, mis oli vahemikus 4-9. Naloksooniga saadud keskmised t ½,z väärtused olid vahemikus 9,89 tundi (4 x OXN /) kuni 13,83 tundi (1 x OXN 40/). Keskmise arvutamisel oli kasutada suur hulk t ½,z väärtusi, kuid statistilisi erinevusi t ½,z väärtustes ravide vahel ei olnud ühegi läbiviidud võrdluse puhul. - AUC AUC väärtused arvutati nendel isikutel, kellel oli võimalik määrata t ½,z väärtus. Mõned AUC väärtustest ei olnud kasutatavad, sest AUC ekstrapoleeritud osa 1 moodustas rohkem kui % AUC väärtusest. Ainult 2 x OXN / tablettidega saadi keskmine AUC väärtus 1,64 ng h/ml. Ühegi teisel ravi kohta ei saadud piisavalt andmeid, et esitada keskmine AUC väärtus. Ravide võrdlemiseks ei olnud piisavalt andmeid. - C max Iga ravi puhul oli keskmine C max väärtus vahemikus 0,07 ng/ml (4 x OXN /) ja 0,08 ng/ml (2 x OXN /, 1 x OXN 40/ ning 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg).

125 124 Kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid andsid üksteisega võrreldes ekvivalentse naloksooni C max. Kõikide C max suhete puhul, milles võrreldi fikseeritud kombinatsiooniga tablette, oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. Kui fikseeritud kombinatsiooniga tablette võrreldi võrdluspreparaadiga, oli 2 x OXN / tabletid versus 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg 90% usaldusintervall, mis ületas bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piiri. Ülejäänud fikseeritud kombinatsiooniga tabletid andsid võrdluspreparaadiga ekvivalentse naloksooni C max. - t max Mediaanne t max väärtus oli ravidel vahemikus 1 tund (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) kuni tundi (2 x OXN /). Kõikide ravide puhul olid t max väärtused laias vahemikus. Olulisi erinevusi mediaansete t max väärtuste vahel ei olnud ühegi ravi puhul 1 e) Noroksükodooniga saadud tulemused - AUC t Noroksükodooniga saadud AUC t väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine AUC t väärtus vahemikus 436 ng h/ml (4 x OXN /) ja 41 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). AUC t põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrrelduna ekvivalentse noroksükodooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides.

126 12 - t ½,z Noroksükodooniga saadud t ½,z väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Kõigil ravidel oli keskmine t ½,z väärtus vahemikus 6,9 tundi (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) ja 7,2 tundi (1 x OXN 40/). Statistilisi erinevusi t ½,z väärtustes ravide vahel ei olnud ühelgi kasutatud võrdluse puhul. - AUC Noroksükodooniga saadud AUC väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine AUC väärtus vahemikus 441 ng h/ml (4 x OXN /) ja 463 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). AUC põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse oksükodooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - C max 1 Noroksükodooniga saadud C max väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine C max väärtus vahemikus 24,26 ng h/ml (1 x OXN 40/) ja 26,67 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). Kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid andsid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse noroksükodooni C max. Kõikide C max suhete arvutamisel oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t max

127 126 Mediaanne t max väärtus oli kõikide ravide puhul vahemikus 3,- tundi. Olulisi erinevusi mediaansete t max väärtuste vahel ei olnud ühegi ravi puhul - Noroksükodooni ja oksükodooni AUC t suhted Keskmised noroksükodooni ja oksükodooni AUC t suhted olid vahemikus 0,91 (2 x OXN /, 1 x OXN 40/ ning 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloxone CR mg) kuni 0,93 (4 x OXN /). - Noroksükodooni ja oksükodooni AUC suhted Keskmised noroksükodooni ja oksükodooni AUC suhted olid vahemikus 0,90 (1 x OXN 40/) kuni 0,94 (4 x OXN /). f) Oksümorfooniga saadud tulemused - AUC t Oksümorfooniga saadud AUC t väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine AUC t väärtus vahemikus 8 ng h/ml (4 x OXN /) ja 9 ng h/ml (1 x OXN 40/). 1 AUC t põhjal andsid 4 x OXN / tabletid ja 1 x OXN 40/ tablett oksümorfooni ekvivalentse biosaadavuse võrreldes võrdlusraviga 2 x OXN / tabletid versus 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg, kuid nende 90% usaldusintervallid olid väljaspool bioeksvivalentsuse vastuvõetavuse alumist piiri. Kui fikseeritud kombinatsiooniga tablette võrreldi üksteisega, oli 2 x OXN / tabletid versus 1 x OXN 40/ tabletid puhul 90% usaldusintervall väljaspool bioeksvivalentsuse vastuvõetavuse alumist piiri. Teistel fikseeritud kombinatsiooniga tablettide omavahelisel võrdlemistel olid 90% usaldusintervallid bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides.

128 127 - t ½,z Oksümorfooni puhul ei olnud kõikidel isikutel võimalik usaldusväärselt arvutada t ½,z väärtusi, sest plasmakontsentratsioonid profiilide lõpposas ei lähenenud alati sirgjoonele, kui kõverad koostati poollogaritmilisel skaalal. Keskmised väärtused põhinesid isikute arvul, mis oli vahemikus 9 2 x OXN / tablettide puhul kuni 14 4 x OXN / tabletide puhul. Oksümorfooni puhul saadud keskmised t ½,z väärtused olid vahemikus,66 tundi (2 x OXN /) kuni 14,09 tundi (1 x OXN 40/). Fikseeritud kombinatsiooniga tablettide ja võrdluspreparaadi poolväärtusaegade vahel ei olnud statistilisi erinevusi, kuid 1 x OXN 40/ puhul oli poolväärtusaeg statistiliselt pikem kui kahe teise tugevusega fikseeritud kombinatsiooniga tablettidel. - AUC 1 Keskmised AUC väärtused põhinesid igas ravis väikesel isikute arvul. AUC väärtusi sai arvutada vaid nendel isikutel, kellel oli võimalik hinnata t ½,z väärtust, ja mõned AUC väärtused ei olnud kasutatavad sellepärast, et AUC ekstrapoleeritav osa moodustas rohkem % AUC väärtusest. Isikute arv, kellel sai kasutada AUC väärtusi, oli vahemikus 4 4 x OXN / tablettide ja 1 x OXN 40/ tableti puhul kuni 6 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg puhul. Keskmised AUC väärtused olid vahemikus 11 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) kuni 18 ng h/ml (1 x OXN 40/). Ravide võrdlemiseks või 90% usaldusintervallide arvutamiseks ei olnud piisavalt andmeid. - C max Iga ravi puhul oli keskmine C max väärtus vahemikus 0,7 ng h/ml (4 x OXN /) ja 0,72 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg).

129 128 Kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabltid andsid madalama oksümorfooni C max kui võrdlusravi. 90% usaldusintervallid C max suhete puhul, milles võrdlesid fikseeritud kombinatsiooniga tablette võrdluspreparaadiga, olid allpool bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piiri. Kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid andsid üksteisega võrreldes ekvivalentse oksümorfooni C max. Kõikide C max suhete puhul, milles võrreldi fikseeritud kombinatsiooniga tablette, oli 90% usaldusintervallid bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t max Mediaanne t max väärtus oli kõikide ravide puhul 2 tundi. Olulisi erinevusi mediaansete t max väärtuste vahel ei olnud ühegi ravi puhul - Oksümorfooni ja oksükodooni AUC t suhted Keskmine oksümorfooni ja oksükodooni AUC t suhe oli kõikide ravide puhul 0,02. - Oksümorfooni ja oksükodooni AUC suhted 1 Keskmine oksümorfooni ja oksükodooni AUC suhe oli kõikide ravide puhul vahemikus 0,02 (2 x OXN /) kuni 0,03 (4 x OXN /, 1 x OXN 40/ ning 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). g) Noroksümorfooniga saadud tulemused - AUC t

130 129 Noroksümorfooniga saadud AUC t väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Kõikide ravide puhul oli keskmine AUC t väärtus vahemikus 97 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) kuni 4 ng h/ml (4 x OXN /). AUC t põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse noroksümorfooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t ½,z Noroksümorfooniga saadud t ½,z väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Kõikide ravide puhul oli keskmine t ½,z väärtus vahemikus,04 tundi (2 x OXN /) kuni,82 tundi (4 x OXN /). Statistilisi erinevusi t ½,z väärtustes ravide vahel ei olnud ühelgi kasutatud võrdluse puhul. - AUC Noroksümorfooniga saadud AUC väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. 1 Kõikide ravide puhul oli keskmine AUC väärtus vahemikus 1 ng h/ml (2 x OXN /) kuni 8 ng h/ml (4 x OXN /). AUC põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse noroksümorfooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - C max

131 130 Noroksümorfooniga saadud C max väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Kõikide ravide puhul oli keskmine C max väärtus vahemikus 4,90 ng/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) kuni,36 ng/ml (4 x OXN /). C max suhted fikseeritud kombinatsiooniga tablettide võrdlemisel võrdluspreparaadiga olid vahemikus 97,8-8,9% ja igaühel oli 90% usaldusintervall vahemikus 80-12%. Kui fikseeritud kombinatsiooniga tablette võrreldi üksteisega, oli 4 x OXN / tabletid versus 2 x OXN / tabletid puhul 90% usaldusintervall väljaspool bioekvivalentsuse vastuvõetavuse ülemist piiri. Teiste fikseeritud kombinatsiooniga tablettide omavahelisel võrdlemistel olid 90% usaldusintervallid bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t max Mediaanne t max väärtus oli kõikide ravide puhul vahemikus 4- tundi. Olulisi erinevusi mediaansete t max väärtuste vahel ei olnud ühegi ravi puhul. - Noroksümorfooni ja oksükodooni AUC t suhted 1 Noroksümorfooni ja oksükodooni keskmised AUC t suhted olid vahemikus 0, (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) kuni 0,23 (4 x OXN /). - Noroksümorfooni ja ja oksükodooni AUC suhted Noroksümorfooni ja oksükodooni AUC suhted olid vahemikus 0,21 (2 x OXN / ja 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg) kuni 0,24 (4 x OXN /). h) 6β-naloksooliga saadud tulemused - AUC t

132 131 6β-naloksooliga saadud AUC t väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine AUC t väärtus vahemikus 12 ng h/ml (2 x OXN /) ja 14 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). AUC t põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse 6β-naloksooli biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t ½,z 6β-naloksooliga saadud t ½,z väärtused olid ravide vahel kokkusobivad. Kõikide ravide puhul oli keskmine t ½,z väärtus vahemikus 14,37 tundi (2 x OXN /) kuni 1,87 tundi (1 x OXN 40/). Statistilisi erinevusi t ½,z väärtustes ravide vahel ei olnud ühelgi kasutatud võrdluse puhul. - AUC 6β-naloksooliga saadud AUC väärtused olid ravide vahel hästi kokkusobivad. 1 Kõikide ravide puhul oli keskmine AUC väärtus vahemikus 13 ng h/ml (4 x OXN /) kuni 1 ng h/ml (2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg). AUC põhjal andsid kõik fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdlusraviga ja üksteisega võrreldes ekvivalentse 6β-naloksooli biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervall, mis oli biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - C max

133 132 6β-naloksooliga saadud keskmised C max väärtused olid kõikide ravide puhul vahemikus 0,39 ng/ml (4 x OXN /) kuni 0,47 ng/ml (1 x OXN 40/). Kui fikseeritud kombinatsiooniga tablette võrreldi võrdluspreparaadiga, oli 1 x OXN 40/ tabletid versus 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg 90% usaldusintervall üle bioekvivalentsuse vastuvõetavuse ülemise piiri. Kui fikseeritud kombinatsiooniga tablette võrreldi üksteisega, saadi nii 4 x OXN / tabletid versus 1 x OXN 40/ tablett ravi kui ka 2 x OXN / tabletid versus 1 x OXN 40/ tablett raviga 90% usaldusintervallid, mis olid veidi alla bioekvivalentsuse vastuvõetavuse alumist piiri. Kõikide ülejäänud võrdlemiste puhul saadi 90% usaldusintervallid, mis olid bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t max 1 Mediaansed t max väärtused olid ravide puhul vahemikus 0, tundi (2 x OXN /) kuni 8 tundi (1 x OXN 40/) ja kõikide ravide puhul, mis hõlmas laias vahemikus individuaalseid t max väärtusi, võeti mediaansed väärtused. 2 x OXN / tablettide mediaanne t max väärtus oli oluliselt madalam kui 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg puhul. Ülejäänud ravides ei olnud olulisi erinevusi mediaansete t max väärtuste vahel. - 6β-naloksooli ja naloksooni AUC t suhted 6β-naloksooli ja naloksooni AUC t suhted olid vahemikus 21,60 (2 x OXN /) kuni 24,73 (1 x OXN 40/). - 6β-naloksooli ja naloksooni AUC suhted AUC määramise ebaõnnestumine naloksooni puhul tähendas seda, et 6βnaloksooli ja naloksooni AUC suhteid oli võimalik arvutada vaid 2 x OXN /

134 133 tablettide puhul. Need andsid isiku andmete põhjal 6β-naloksooli ja naloksooni AUC suhteks 9, Kliinilise farmakoloogia arutelu ja järeldused Madal suukaudne biosaadavus takistab naloksooni täieliku farmakokineetika hindamist. See kinnitas, nagu ka madalad plasmakontsentratsioonidki, et enamikul isikutel ei olnud võimalik hinnata naloksooni AUC väärtusi. Naloksoon-3- glükuroniid esines plasmas palju suuremates kontsentratsioonides ja AUC väärtused saadi naloksoon-3-glükuroniidi puhul enamikel isikutel. Järeldused naloksooni komponendi kohta fikseeritud kombinatsiooniga tablettides põhinesid naloksoon-3-glükuroniidi parameetritel. a) Oksükodoon Oksükodooni keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg ja fikseeritud kombinatsiooniga tablettide puhul olid peaaegu kattuvad. 1 2 Oksükodooni puhul tehti bioekvivalentsuse hindamine. Igal bioekvivalentsuse võrdlemisel saadi 90% usaldusintervallid, mis olid Frel t, Frel ja C max suhete puhul bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piirides. Oksükodooniga saadud tulemused näitavad, et kõikide tugevustega fikseeritud kombinatsiooniga tabletid olid bioekvivalentsed, võrrelduna nii üksteisega kui ka preparaadiga Oxygesic, mida manustati koos naloksoon CR tabletiga. Ühegi ravi puhul ei olnud statistilisi erinevusi t max või t ½,z väärtustes, mis veelgi kinnitab preparaatide sarnasust. Oksükodooni plasmakontsentratsioonid, mis saadi pärast võrdluspreparaadi manustamist, olid sarnased annuse suhtes kohandatud oksükodooni kontsentratsioonidega, mis esinesid pärast OxyContini manustamist varasemas uuringus. Fikseeritud kombinatsiooniga tablettidel olid keskmised C max väärtused veidi

135 134 väiksemad, kuid kui neid võrreldi võrdluspreparaadiga, jäid C max suhete usaldusintervallid bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piiridesse. b) Metaboliidi ja lähteravimi AUC suhted Nagu võiski arvata, oli noroksükodooni tasemed plasmas pärast fikseeritud kombinatsiooniga tablettide ja Oxygesic pluss naloksooni manustamist sarnased saavutatud oksükodooni tasemetega, mis andis noroksükodooni ja oksükodooni AUC suhteks umbes 0,9. Oksümorfooni ja noroksümorfooni tasemed olid oksükodooniga võrreldes palju madalamad, AUC suhtega umbes 0,02. Need metaboliidi ja lähteravimi AUC suhted olid fikseeritud kombinatsiooniga tablettide ja võrdluspreparaadi vahel kokkusobivad. c) Noroksükodoon, oksümorfoon ja noroksümorfoon Noroksükodooniga saadud andmed kinnitasid oksükodooniga saadud tulemusi. Kõikidel bioekvivalentsuste võrdlemisel saadi 90% usaldusintervallid, mis olid Frel t, Frel ja C max suhete puhul bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piirides. 1 Oksümorfooni AUC t väärtustes leiti erinevusi ravide 2 x OXN / versus 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg ja 2 x OXN / versus 1 x OXN 40/ puhul, kuid need erinevused olid väikesed, ainult 90% usaldusintervalli alumine piir oli väljaspool bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piire. Fikseeritud kombinatsiooniga tabletid olid C max järgi bioekvivalentsed, kuid kõik andsid keskmise C max väärtuse, mis moodustas 80-90% võrdluspreparaadi C max väärtusest. 2 Noroksükomorfooniga saadud andmed kinnitasid samuti oksükodooniga saadud tulemusi. Kõikidel, peale ühe, bioekvivalentsuste võrdlemistel saadi 90% usaldusintervallid, mis olid Frel t, Frel ja C max suhete puhul bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piirides.

136 d) Naloksoon 13 Naloksooni keskmine plasmakontsentratsioon oli madal, alla 0,1 ng/ml ja näis olevat kahefaasiline, teine maksimum esines 8-16 tunni vahel. Kuigi kõikidel isikutel ei olnud naloksooni plasmakontsentratsioonid määratavad, olid individuaalsetel isikutel naloksooni plasmakontsetratsioonid madalad ja varieerusid suuresti. Naloksooni saadud maksimaalne plasmakontsentratsioon oli 0,07-0,08 ng/ml. Uuriti varasematest uuringutest saadud naloksooni farmakokineetika profiile. Üldiselt olid keskmised C max väärtused nendes uuringutes, milles annus oli kohandatud üksikannuse suhtes 1 mg, vahemikus 4-1 pg/ml, mis kinnitab, et siin täheldatud naloksooni madalad plasmakontsentratsioonid olid kokkusobivad varasemates uuringutes leitutega. 1 Naloksooni puhul hinnati bioekvivalentsust. Naloksooni plasmakontsentratsioonide varieerumine ei võimaldanud määrata AUC ega seega ka Frel väärtusi. Biosaadavuse hindamine põhines Frel t väärtustel. Kõikidel biosaadavuse võrdlemistel oli 90% usaldusintervall, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piirides. Naloksooni keskmised C max väärtused olid võrreldavad ja viiel kuuest biosaadavuse võrdlusest oli 90% usaldusintervall, mis vastas bioekvivalentsuse kriteeriumitele. t max ja t ½,z väärtused olid ravide puhul varieeruvad, kuid olulisi erinevusi nendes kahes parameetris ravide vahel ei olnud. 2 Nagu võis arvata, olid naloksoon-3-glükuroniidi tasemed plasmas pärast fikseeritud kombinatsiooniga tablettide ja Oxygesic pluss naloksooni manustamist palju kõrgemad, kui naloksooniga saadud tase, mis andis naloksoon-3-glükuroniidi ja naloksooni AUC t suhteks umbes β-naloksooni leiti samuti suuremates

137 136 kogustes kui naloksooli, mis andis 6β-naloksooli ja naloksooni AUC t suhteks umbes 22. Need metaboliidi ja lähteravimi AUC t suhted olid fikseeritud kombinatsiooniga tablettide ja võrdluspreparaadi vahel kokkusobivad. e) Naloksoon-3-glükuroniid Naloksoon-3-glükuroniidi keskmised plasmatasemed olid kõrgemad kui naloksoonil ja seega oli võimalik Frel väärtuste põhjal hinnata biosaadavust. Naloksoon-3-glükuroniid puhul hinnati bioekvivalentsust. Kõikidel bioekvivalentsuse võrdlemistel saadi 90% usaldusintervallid, mis olid Frel t, Frel ja C max suhete puhul bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piirides. Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud tulemused näitavad, et kõikide tugevustega fikseeritud kombinatsiooniga tabletid olid üksteisega ja Oxygesic pluss naloksooniga bioekvivalentsed. Ühegi ravi puhul ei olnud statistilisi erinevusi t max või t ½,z väärtustes, mis veelgi kinnitab preparaatide sarnasust. f) 6β-naloksool 1 6β-naloksooliga saadud andmed kinnitasid naloksooni ja naloksoon-3- glükuroniidiga saadud tulemusi. Enamikes võrdlustes ei leitud olulisi erinevusi ravide vahel ja bioekvivalentsuse võrdlustes olid enamik 90% usaldusintervallidest bioekvivalentsuse vastuvõetavuse piirides. Fikseeritud kombinatsiooniga preparaatide vahel esinesid väikesed erinevused C max väärtustes ja t max andmete varieerumine andis olulise erinevuse ravide 2 x OXN / tabletid ja 2 x Oxygesic mg pluss 2 x naloksoon CR mg vahel.

138 8. Kokkuvõte 137 Need tulemused kinitavad, et fikseeritud kombinatsiooniga tabletid on manustatud annuste vahemikus võrdväärsed. Seda kinnitavad ravide vahel tehtud biosaadavuse võrdlused, oksükodooni ja naloksooni AUC ning C max väärtuste puhul olid kõik 90% usaldusintervallid populatsiooni geomeetrilise keskmise suhte (test versus võrdlus) korral vahemikus 80-12%. Fikseeritud kombinatsiooniga tabletid olid bioekvivalentsed ka prepraadiga Oxygesic, mida manustati koos naloksoon CR tabletiga. Samuti näitavad need andmed, et oksükodooni biosaadavus fikseeritud kombinatsiooniga tablettidest on samasugune kui arvatakse olevat oksükodooni üksi manustamisel, mis näitab, et oksükodooni biosaadavust ei mõjuta naloksooniga koosmanustamine. Niisiis võib tulemused kokku võtta järgmiselt: 1 oksükodooni ja naloksoon-3-glükuroniidi seisukohalt olid kõigi tugevustega fikseeritud kombinatsiooniga tabletid võrdväärsed, fikseeritud kombinatsiooniga tabletid olid bioekvivalentsed ka Oxygesic + naloksoon CR tabletiga, ei esinenud olulisi erinevusi ravist tingitud kõrvalnähtude esinemissageduses oksükodooni ja naloksooniga, mis manustati fikseeritud OXN kombinatsioonina, ning oksükodooni ja naloksooniga, mis manustati avatud kombinatsioonina.

139 Katse 3. Toidu mõju oksükodooni ja naloksooni farmakokineetikale Eesmärk Selle uuringu eesmärgiks oli hinnata rasvarikka hommikueine mõju oksükodooni ja naloksooni biosaadavusele (eeldusel, et naloksooni kontsentratsioone ja farmakokineetilisi parameetreid saab adekvaatselt määrata), kui neid manustatakse fikseeritud kombinatsiooniga prolongeeritud toimega tabletina. Sel eesmärgil hinnati tablette, mis sisaldasid 40 mg oksükodooni ja mg naloksooni (OXN 40/) ning mg oksükodooni ja mg naloksooni (OXN /). 2. Uuringupopulatsioon Kokku randomiseeriti uuringusse 28 tervet isikut, kellele manustati uuringuravimit eesmärgiga, et 24 isikut lõpetaks uuringu ja nendelt saaks valiidsed farmakokineetilised andmed. Uuringusse sisenemise kriteeriumid 1 Uuringusse hõlmatavateks isikuteks olid need, kes vastasid kõikidele järgnevatele kriteeriumitele: mis tahes etnilisse gruppi kuuluvad mehed või naised, vanus 18-4 aastat, KMI vahemikus kg/m 2 ja kehamass vahemikus 60-0 kg meestel ning - 90 kg naistel, rasestumisvõimelised naised peavad kasutama usaldusväärset rasestumisvastast meetodit (nt emakasisene rasestumisvastane vahend (ESV), suukaudne rasestumisvastane vahend, barjäärimeetod), postmenopausaalsed naistel peab postmenopausaalne periood olema kestnud 1 aasta ja HAR

140 139 puudumisel peab folliikuleid stimuleeriva hormooni (FSH) tase seerumis olema kõrgenenud, üldine hea tervislik seisund, mida näitab märkimisväärselt oluliste ebanormaalsete leidude puudumine haigusloos, füüsilisel läbivaatusel, kliinilistes laboratoorsetes testides, elutähtsates näitajates ja elektrokardiogrammis (EKG); elutähtsad näitajad (pärast 3-minutilist rahuolekut selili asendis) peavad olema järgmises vahemikus: suus mõõdetud kehatemperatuur 3,0-38,0 C, süstoolne vererõhk mm Hg, diastoolne vererõhk 0-90 mm Hg ja pulsisagedus 40-0 lööki minutis; vererõhk ja pulsisagedus mõõdetakse pärast 3-minutilist seismist, 3 minutit päras lamavast asendist püstitõusmist ei tohi süstoolne vererõhk langeda rohkem kui mm Hg, diastoolne rõhk mm Hg ja pulsisageduse suurenemine ei tohi olla suurem kui lööki minutis, on valmis sööma kõiki toite, mis uuringu ajal antakse, 1 kui rakendatav, siis kinnitas isiku esmatasandi arst viimase 12 jooksul, et isik on sobiv osalema kliinilises uuringus. Uuringust väljaarvamise kriteeriumid Uuringust väljaarvatavateks isikuteks olid need, kes vastasid mis tahes järgnevatele kriteeriumitele: rasedad (β-hcg rasedustest positiivne) või last rinnaga toitvad naised, kokkupuude uuringuravimi või platseeboga 3 kuu jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist, mis tahes oluline haigus 30 päeva jooksul enne uuringuravimi esimese annuse manustamist,

141 140 mis tahes kliiniliselt oluline ebanormaalsus, mis on kindlaks tehtud enne uuringut anamneesi alusel, füüsilisel läbivaatusel või laboratoorsetes analüüsides, mis tahes retseptiravimi kasutamine (välja arvatud HAT postmenopausaalsetel naistel ja rasestumisvastane vahend) 21 päeva või käsimüügiravimi kasutamine, sealhulgas maohappe reguleerijad, vitamiinid, taimsed preparaadid ja/või mineraalsed toidulisandid, 7 päeva enne uuringuravimi esimese annuse manustamist, Ohutusuuringu populatsioon hõlmas kõiki isikuid, kes said uuringuravimit ja kellel viidi vähemalt üks annustamisjärgne ohutuse hindamine. Kogu analüüsi populatsiooniks oli isikute grupp, kellel olid valiidsed farmakokineetiliste parameetrite tulemused. Valiidse farmakokineetilise parameetri saamiseks ei tohtinud isikul esineda oksendamist 12 tunni jooksul pärast annuse manustamist. Demograafilised andmed on kokku võetud allpool tabelis Tabel 27. Isikute demograafilised andmed ja teised algtaseme parameetrid: kogu analüüsitav populatsioon Mehed (N = 18) Naised (N = ) Kokku (N = 28) Vanus (aastates) n Keskmine (SH) 32,7 (6,04) 30,7 (6,29) 32,0 (6,09) Mediaan Min, max 2, 4 22,39 22, 4 Sugu, n (%) Mehed 18 (64)

142 141 Mehed (N = 18) Naised (N = ) Kokku (N = 28) Vanus (aastates) n Naised (36) Rass, n (%) Valge rass 18 (0) (0) 28 (0) Kehamass (kg) n Keskmine (SH) 78,7 (8,27) 64,2 (6,41) 73, (,33) Mediaan Min, max 68, 98, 74,98 Pikkus (cm) n Keskmine (SH) 179,8 (,36) 170,8 (4,87) 176,6 (6,72) Mediaan Min, maks 169, , ,191 Kehamassiindeks (kg/m 2 ) n Keskmine (SH) 24,3 (1,90) 22,0 (1,36) 23, (2,0) Mediaan Min, maks 22, 29 19, 23 19,29 3. Uuringu kavandamine, uuringuravim, annus ja manustamisviis Kasutatud preparaadid Kasutati samu tablette nagu näites 2. Uuringu kavandamine

143 142 See oli ühekordse annusega, avatud, 4 raviga, 4-perioodiline randomiseeritud ristuv uuring tervetel täiskasvanud meestel ja naistel. Isikud randomiseeriti (jagati juhuvaliku alusel, random allocation schedule, RAS) ühte neljast ravigrupist. Igas uuringuperioodis oli annustamiste vahel vähemalt 7-päevane väljapesuperiood. Isikud käisid umbes 1 päev enne ravimi esmakordse manustamise päeva (päev 1) skriinimisvisiidil. Iga uuringuperioodi ajal kirjutati isikud uuringukeskusesse sisse üks päev enne ravimi manustamist (päev -1). Vastav uuringuravim manustati järgmisel hommikul (päev 1) pärast üleöö vähemalt tundi söömata olemist. Isikud, kes randomiseeriti saama ravi täis kõhuga, sõid enne ravimi manustamist FDA standardiseeritud rasvarikast hommikueinet. Kuni 4 tundi pärast ravimi manustamist ei lubatud enam süüa. Isikud, kes randomiseeriti saama ravi tühja kõhuga, ei saanud süüa kuni 4 tundi pärast ravimi manustamist. 1 Vereproovid (6 ml) farmakokineetika määramiseks võeti kuni 96 tundi pärast ravimi manustamist. Pärast ravimi manustamist jäid isikud uuringukeskusesse 48 tunniks. Isikud tulid uuringukeskusesse tagasi 72 ja 96 tunni manustamisjärgse vereproovi andmiseks. Kõrvalnähtusid (AE) registreeriti kogu uuringu vältel. Isikud tulid uuringujärgsele hindamisele 7- päeva pärast ravimi manustamist 4. uuringuperioodis, või uuringu katkestamise korral 7- päeva pärast viimase annuse manustamist. Ülevaade raviskeemist on kujutatud joonisel fig 29. Kasutatud ravid Uuringus kasutatud ravid on toodud allpool: A = 1 tablett OXN 40/ täis kõhuga,

144 B = 1 tablett OXN / täis kõhuga, 143 C = 1 tablett OXN 40/ tühja kõhuga, D = 1 tablett OXN / tühja kõhuga. 4. Määratud parameetrid Esmasteks parameetriteks olid farmakokineetilised parameetrid ja ohutuse parameetrid. 4.1 Farmakokineetilised parameetrid Ravimi kontsentratsiooni määramine Vereproovid (6 ml) oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni, naloksooni, 6β-naloksooli, naloksoon-3-glükuroniidi ja 6β-naloksool-3-glükuroniidi kontsentratsioonide määramiseks võeti igalt isikult kõigil neljal uuringuperioodil järgmiselt: 1 vahetult enne ravimi manustamist ja seejärel 0,, 1, 1,, 2, 2,, 3, 3,, 4,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, 72 ning 96 tundi pärast ravimi manustamist (22 vereproovi uuringuperioodi kohta). Farmakokineetilised parameetrid Oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni, naloksooni, 6β-naloksooli, naloksoon-3-glükuroniidi ja 6β-naloksool-3-glükuroniidi plasmakontsentratsioonidest arvutati järgmised farmakokineetilised parameetrid:

145 144 plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala arvutati alates manustamisajast kuni viimase mõõdetava kontsentratsioonin (AUC t ), plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala arvutati alates manustamisajast kuni lõpmatuseni (AUC ), maksimaalne saavutatud plasmakontsentratsioon (C max ), aeg, mis kulub maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseks (t max ), eliminatsiooni lõppfaasi kiiruskonstant (λ z ), näiv eliminatsiooni lõppfaasi poolväärtusaeg (t ½,z ), metaboliidi/lähteravimi suhted nii oksükodooni kui selle metaboliitide ning naloksooni ja selle metaboliitide puhul. Joonistel fig 30 kuni fig 37 on toodud oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni ja naloksoon-3-glükuroniidiga saadud AUC väärtused ng h/ml ja C max väärtused ng/ml. Naloksooni, 6β-naloksooli ja 6β-naloksool-3-glükuroniidi AUC väärtused on toodud pg h/ml ning C max väärtused pg/ml. 1 Farmakokineetiline analüüs AUC t väärtused arvutatakse lineaarse trapetsmeetodiga. Kus võimalik hinnati λ z, kasutades neid punkte, mis määrati olevat terminaalses log-lineaarses faasis. t ½,z määrati ln2/λ z suhtest. Plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alused pindalad viimase määramispunkti ja lõpmatuse vahel arvutati lõpliku määratud plasmakontsentratsiooni (C last ) ja λ z suhtest. Seejärel lisati see AUC t -le, saades AUC.

146 14 Kõik farmakokineetilised arvutused tehti WinNonlin Enterprise Edition versiooniga 4.1. Ohutusuuringu populatsiooni kasutati selleks, et summeerida ja esitada graafiliselt plasmakontsentratsiooni andmed. Plasmakontsentratsiooni andmed iga analüüdi puhul (oksükodoon, noroksükodoon, oksümorfoon, noroksümorfoon, naloksoon, 6β-naloksool, naloksoon-3-glükuroniid ja 6β-naloksool-3-glükuroniid) summeeriti pidevandmetena ajapunktide ja ravide ning soo järgi. Iga ravi puhul joonistati graafik iga analüüdi individuaalsed ja keskmised plasmakontsentratsioonid versus aeg. 1 Kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetiliste parameetrite andmeid kasutati farmakokineetiliste parameetrite summeerimiseks. Iga analüüdi farmakokineetilised parameetrid (AUC t, t ½,z, λ z, AUC, C max ja t max ) summeeriti pidevandmetena ravi ja soo järgi, kui igast soost oli vähemalt isikut. Farmakokineetilisi proove, mis saadi isikutelt, kellel ei esinenud oksendamist 12 tunni jooksul pärast ravimi manustamist, kasutati nende parameetrite määramiseks. AUC t, AUC (kui kättesaav) ja C max logaritmiliselt teisendatud andmeid analüüsiti lineaarse segamudeliga, kasutades ravi, järjekorra ja perioodi puhul fikseeritud liikmeid ning isiku puhul juhuslikku liiget. Eeldati liitsümmeetriat (võrdseid dispersioone ja korrelatsioone). Ravipopulatsiooni geomeetrilised keskmised saadi ravide vähimruutude keskmistest. Ravipopulatsiooni geomeetriliste keskmiste suhted saadi ravi vähimruutude keskmiste vahelise erinevuse (test-võrdlus) logaritmimisega ja suhetele arvutati 90% usaldusintervallid. 2 t max, λ z ja t ½,z andmeid analüüsiti lineaarse segamudeliga, kasutades ravi, järjekorra ja perioodi puhul fikseeritud liikmeid ning isiku puhul juhuslikku liiget. Eeldati liitsümmeetriat (võrdseid dispersioone ja korrelatsioone). Ravipopulatsiooni keskmisi hinnati ravi vähimruutude keskmistega. Vähimruutude keskmistest arvutati ravide erinevused ja nende 90% usaldusintervallid.

147 Tunti huvi järgnevate võrdluste vastu. 146 Ravi A versus C Hinnati fikseeritud kombinatsiooniga prolongeeritud toimega tabletis OXN 40/ sisalduvate kõikide analüütide suhtelist biosaadavust (Frel t, FreI ) ja C max suhet täis ja tühja kõhuga (s.t toidu mõju preparaadile OXN 40/). Ravi B versus D Hinnati fikseeritud kombinatsiooniga prolongeeritud toimega tabletis OXN / sisalduvate kõikide analüütide suhtelist biosaadavust (Frel t, FreI ) ja C max suhet täis ja tühja kõhuga (s.t toidu mõju preparaadile OXN /). Peale selle summeeriti metaboliidi ja lähteravimi AUC t ning, kus võimalik, AUC suhted, kasutades proovide arvu, keskmist, standardhälvet, miinimumi ja maksimumi. 4.2 Ohutuse hindamine 1 Ohutuse hindamine viidi läbi kõikidel isikutel, kes said uuringuravimit ja neile tehti vähemalt üks manustamisjärgne ohutuse hindamine (ohutusuuringu populatsioon). Uuringusse värvatud populatsioonis registreeriti isikute kohta kõik ohutuse andmed. Ohutuse hindamine hõlmas kõikide kõrvalnähtude ja tõsiste kõrvalnähtude jälgimist ja registreerimist, hematoloogia, vere keemiliste näitajate ja uriini näitajate regulaarset jälgimist, elutähtsate näitajate regulaarset mõõtmist ja füüsilise läbivaatuse teostamist, EKG ning pulsi goniomeetriat. Kõrvalnähud

148 147 Kõrvalnähuks (adverse event, AE) oli mis tahes mitteoodatud meditsiiniline juhtum ravimit, sealhulgas platseebot, saanud isikul, mis tekib uuringu ajal ja millel ei pea tingimata olema põhjuslik seos uuringuravimiga. Niisiis võib kõrvalnähuks olla: mis tahes ebasoodne ja mitteoodatud muutus (sealhulgas kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides), sümptom või haigus, mis on küll ajaliselt seotud ravimi kasutamisega, kuid millel tegelik seos ravimiga võib olemas olla või puududa, mis tahes uus haigus või olemasoleva haiguse ägenemine, mis tahes uuringuplaani järgi mittenõutud laboratoorse analüüsi väärtuse või muu kliinilise testi (nt EKG või röntgen) tulemuse halvenemine, mis põhjustab sümtomite teket, ravi muutmist või uuringuravimi manustamise lõpetamist. 1 Kõik uuringuravimi saavatel isikutel uuringu vältel esinenud kõrvalnähud (alates informeeritud nõusoleku vormi allkirjastamisest kuni 7 päeva pärast viimast uuringuvisiiti) registreeriti CRF-i kõrvalnähtude leheküljel. Iga kõrvalnähu kohta registreeriti järgmine informatsioon: kõrvalnäht (nt peavalu), algusaeg ja kuupäev, lõppemise aeg ja kuupäev, intensiivsus, uuringuravimi suhtes ettevõetud meetmed,

149 teised ettevõetud meetmed, 148 seos uuringuravimiga, tulemus, tõsidus. Nähtude ja sümptomite kogum, mis oli tingitud ühest põhjusest, tuli registreerida üksiku kõrvalnähuna (nt palavik, suurenenud vere punaliblede hulk, köha, ebanormaalne rindkereröntgen jms kõik kokku võis registreerida kopsupõletikuna). Tõsised kõrvalnähud Tõsiseks kõrvalnähuks (serious adverse event, SAE) oli mis tahes soovimatu meditsiiniline juhtum, mis annusest sõltumata: lõppes surmaga, oli eluohtlik, nõudis statsionaarset haiglaravi või haiglaravi pikendamist, lõppes püsiva või tõsise invaliidsuse/puudega või 1 põhjustas kaasasündinud väärarengu/sünnidefekti. Kõrvalnähtude analüüs

150 149 Kõrvalnähud, mis esinesid pärast informeeritud nõusoleku allkirjastamist uuringu kõikides faasides kuni uuringu lõppemiseni, registreeriti CRF-des. Samuti registreeriti kõrvalnähud, mis esinesid vahetult pärast uuringuravimi manustamist kuni 7 päeva jooksul pärast uuringuravimi viimase annuse manustamist. Kõrvalnähud klassifitseeriti sõnalisest kirjeldusest standardsesse terminoloogiasse (uurija termin) vastavalt MedDRA Coding Dictionary süsteemile. Kõrvalnähud esitatakse eelistatava terminiga organsüsteemide kaupa. Kõrvalnähud summeeriti iga ravigrupi puhul vastavalt nende esinemissagedusele. Kõrvalnähtude esinemissagedus põhines kõrvalnähtudega isikute arvul ja protsendil. Kuigi MedDRA terminit võis isik olla kasutanud rohkem kui üks kord, võeti see isik selle MedDRA termini esinemissagedusega arvesse vaid üks kord. 1 Kõrvalnähtude andmeid analüüsiti, kasutades ravi ajal ilmnenud nähtude ja sümptomite (treatment-emergent signs and symptoms, TESS) põhimõtet. Ravi ajal ilmnenud nähtusid ja sümptomeid defineeritakse kui kõrvalnähte, mis ilmnevad ravi ajal, on puudunud enne ravi või tekivad ravi ajal uuesti, on esinenud algtasemel, kuid kadunud enne ravi või mis on halvenenud tõsiduselt või sageduselt võrreldes ravieelse seisundiga. Selles rapordis summeeriti vaid uuringus ravi ajal ilmnenud kõrvalnähud.. Tulemused Farmakokineetilised parameetrid Oksükodooni, naloksoon-3-glükuroniidi ja naloksooni farmakokineetilised parameetrid on kujutatud joonistel fig 30 kuni fig 37. Oksükodooniga saadud tulemused

151 - AUC t Oksükodooniga saadud AUC t väärtused olid nii kahe OXN / ravi kui ka kahe OXN 40/ ravi vahel kokkusobivad. Mõlema tugevusega OXN manustamine pärast rasvarikka toidu söömist andis samasuguse oksükodooni biosaadavuse kui OXN manustamine pärast üleöö söömata olemist. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel olid 90% usaldusintervallid, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t ½,z Oksükodooniga saadud t ½,z väärtused näisid olevat ravide vahel kokkusobivad. Iga ravi puhul oli keskmine t ½,z väärtus vahemikus 4,12 tundi (OXN / tühja kõhuga) ja, tundi (OXN 40/ tühja kõhuga). - AUC 1 Oksükodooniga saadud AUC väärtused olid nii OXN / ravide kui ka OXN 40/ ravi vahel hästi kokkusobivad. Mõlema tugevusega OXN / ja OXN 40/ manustamine andis pärast rasvarikka toidu söömist samasuguse oksükodooni biosaadavuse kui OXN manustamine pärast üleöö söömata olemist. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel olid 90% usaldusintervallid, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - C max Toit suurendas oksükodooni keskmisi C max väärtusi, mis nii OXN / kui ka OXN 40/ puhul leiti olevat umbes 24%. - t max

152 11 Iga ravi puhul olid mediaansed t max väärtused vahemikus 2, tundi (OXN 40/ tühja kõhuga) kuni 3, tundi (OXN / täis kõhuga). Mediaanne t max oli OXN 40/ tühja kõhuga puhul arvuliselt madalam kui mediaanne t max OXN 40/ täis kõhuga, 90% usaldusintervall erinevuse vahel OXN 40/ täis kõhuga ja OXN 40/ tühja kõhuga oli 0,3-2,17. 90% usaldusintervall erinevuse vahel OXN / täis kõhuga ja OXN / tühja kõhuga oli -0,61 kuni 1,11. Noroksükodooni, oksümorfooni ja noroksümorfooniga saadud tulemused Noroksükodooni ja noroksümorfooniga saadud andmed kinnitasid neid tulemusi, mis saadi oksükodooniga. Oksümorfooni andmed varieerusid AUC ja C max võrdlustes. - Noroksükodooni/oksükodooni AUC t suhted Noroksükodooni/oksükodooni keskmised AUC t suhted olid vahemikus 0,66 (OXN / täis kõhuga) kuni 0,91 (OXN 40/ tühja kõhuga). - Noroksükodooni/oksükodooni AUC suhted 1 Noroksükodooni/oksükodooni keskmised AUC suhted olid vahemikus 0,66 (OXN / täis kõhuga) kuni 0,91 (OXN 40/ tühja kõhuga). - Oksümorfooni/oksükodooni AUC t suhted Oksümorfooni/oksükodooni keskmised AUC t suhted olid vahemikus 0,01 (OXN / tühja ja täis kõhuga) kuni 0,02 (OXN 40/ tühja ja täis kõhuga). - Oksümorfooni/oksükodooni AUC suhted

153 12 Andmete puudumine oksükodooni AUC kohta tähendas seda, et oksümorfooni/oksükodooni keskmisi suhteid oli võimalik arvutada vaid OXN 40/ täis kõhuga puhul. See ravi andis isiku andmete põhjal oksümorfooni/oksükodooni keskmiseks suhteks 0,02. - Noroksümorfooni/oksükodooni AUC t suhted Noroksümorfooni/oksükodooni keskmised AUC inf suhted olid vahemikus 0, (OXN / täis kõhuga) kuni 0,28 (OXN 40/ tühja kõhuga). - Noroksümorfooni/oksükodooni AUC suhted Noroksümorfooni/oksükodooni keskmised AUC suhted olid vahemikus 0,22 (OXN / täis kõhuga ja OXN 40/ täis kõhuga) kuni 0,29 (OXN 40/ tühja kõhuga). Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud tulemused - AUC t 1 Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud AUC t väärtused olid nii kahe OXN / ravi kui ka kahe OXN 40/ ravi vahel kokkusobivad. Mõlema tugevusega OXN manustamine pärast rasvarikka toidu söömist andis samasuguse naloksoon-3- glükuroniidi biosaadavuse kui OXN manustamine pärast üleöö söömata olemist. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel olid 90% usaldusintervallid, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t ½,z Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud t ½,z väärtused näisid olevat OXN 40/ tühja kõhuga ja OXN 40/ täis kõhuga ravide vahel kokkusobivad (vastavalt 7,7 tundi ja 7,4 tundi). Naloksoon-3-glükuroniidi keskmine t ½,z väärtus näis OXN / tühja

154 13 kõhuga ravi puhul (9,1 tundi) olevat kõrgem kui teiste ravidega. OXN / täis kõhuga ravi puhul oli naloksoon-3-glükuroniidi keskmine t ½,z väärtus sarnane OXN 40/ raviga. - AUC Naloksoon-3-glükuroniidiga saadud AUC inf väärtused olid nii kahe OXN / ravi kui ka kahe OXN 40/ ravi vahel kokkusobivad. Mõlema tugevusega OXN manustamine pärast rasvarikka toidu söömist andis samasuguse naloksoon-3-glükuroniidi biosaadavuse kui OXN manustamine pärast üleöö söömata olemist. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel olid 90% usaldusintervallid, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - C max 1 Toit ei suurendanud naloksoon-3-glükuroniidi keskmisi C max väärtusi ei OXN / ega OXN 40/ puhul. C max suhetel, kui OXN manustamist täis kõhuga võrreldi OXN manustamisega tühja kõhuga, olid 90% usaldusintervallid, mis oli bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t max Iga ravi puhul olid mediaansed t max väärtused vahemikus 0, tundi (OXN 40/ tühja kõhuga) kuni 2, tundi (OXN 40/ täis kõhuga). Nagu oksükodooni puhulgi näis toit suurendavat mediaanseid t max väärtusi nii OXN / kui ka OXN 40/ raviga. 90% usaldusintervall erinevuse vahel OXN / täis kõhuga ja OXN / tühja kõhuga oli 0,2-2,02. 90% usaldusintervall erinevuse vahel OXN 40/ täis kõhuga ja OXN 40/ tühja kõhuga oli 1,13-2,70.

155 14 Naloksooni, 6β-naloksooli ja 6β-naloksool-3/6-glükuroniidiga saadud tulemused Naloksooni kontsentratsioonid olid madalad, nagu oligi arvata, seetõttu ei toeta need tulemused kogu farmakokineetika hindamist. Plasmakontsentratsiooni andmete varieerumine andis biosaadavuse arvutamisel 90% usaldusintervallid, mis olid väga laiad. Naloksooni plasmakontsentratsiooni andmed ei võimaldanud enamikel isikutel hinnata λ z väärtusi. Seetõttu ei olnud võimalik AUC väärtuste saamiseks ekstrapoleerida naloksooni plasmakontsentratsiooni kõveraid. Andmete puudumine naloksooni AUC kohta tähendas seda, et metaboliidi/ lähteravimi AUC suhteid ei saanud OXN / tühja või täis kõhuga manustamise puhul arvutada. 6-naloksooliga saadud andmed varieerusid samuti, 90% usaldusintervallid olid enamike huvipakkuvate võrdluste puhul väljaspool bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piire. 6β-naloksool-3-glükuroniidiga saadud andmed toetasid neid tulemusi, mis saadi 1 naloksoon-3-glükuroniidi AUC t ja AUC võrdlemisel. Toit põhjustas 6β-naloksool-3- glükuroniidi keskmiste C max väärtuste suurenemist, kusjuures 6β-naloksool-3- glükuroniidi keskmised C max väärtused olid toidu manulusel 3-42% kõrgemad. - Naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni AUC t suhted Naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni keskmised AUC t suhted olid vahemikus 9 (OXN 40/ täis kõhuga) kuni 091 (OXN / tühja kõhuga). - Naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni AUC suhted

156 1 Naloksoon-3-glükuroniidi/naloksooni keskmised AUC suhted olid OXN 40/ tühja kõhuga puhul 3 isiku andmete põhjal 360 ja OXN 40/ tühja kõhuga puhul 6 isiku andmete põhjal β-naloksooli/naloksooni AUC t suhted 6β-naloksooli/naloksooni keskmised AUC t suhted olid vahemikus 17,9 (OXN 40/ täis kõhuga) kuni 99,7 (OXN / tühja kõhuga). - 6β-naloksooli/naloksooni AUC suhted 6β-naloksooli/naloksooni keskmised AUC suhted olid OXN 40/ tühja kõhuga puhul 3 isiku andmete põhjal 7,4 ja OXN 40/ täis kõhuga puhul isiku andmete põhjal 13,. - 6β-naloksool-3/6-glükuroniidi/naloksooni AUC t suhted 6β-naloksooli/naloksooni keskmised AUC t suhted olid vahemikus 790 (OXN 40/ täis kõhuga) kuni 091 (OXN / tühja kõhuga). - 6β-naloksool-3/6-glükuroniidi/naloksooni AUC suhted 1 6β-naloksool-3/6-glükuroniidi/naloksooni keskmised AUC suhted olid OXN 40/ tühja kõhuga puhul 3 isiku andmete põhjal 302 ja OXN 40/ täis kõhuga puhul isiku andmete põhjal 623.

157 Ohutus 16 Ühel isikul esines OXN / tühja kõhuga raviperioodis SAE ägeda larüngiidi ja düspnoe kujul. Uuritava ravimi manustamine lõpetati ja isik katkestas uuringu, kuid paranes täielikult kõrvalnähtudest, millel ei arvatud olevat seost uuringuravimiga. Kõige sagedasemateks teatatud kõrvalnähtudeks ristuvates ravides olid iiveldus, väsimus ja peavalu. 6. Järeldused Kliinilise farmakoloogia arutelu 1 Eeldati, et madal suukaudne biosaadavus võis takistada naloksooni täieliku farmakokineetika hindamist. See kinnitas, nagu ka madalad plasmakontsentratsioonidki, et enamikul isikutel ei olnud võimalik hinnata naloksooni AUC väärtusi. Naloksoon-3-glükuroniid esines plasmas palju suuremates kontsentratsioonides ja AUC väärtused saadi naloksoon-3-glükuroniidi puhul enamikel isikutel. Järeldused naloksooni komponendi kohta fikseeritud kombinatsiooniga tablettides põhinesid naloksoon-3-glükuroniidi parameetritel. Toit ei näinud mõjutavat oksükodooni biosaadavust kummagi tugevusega OXN tablettide puhul, sest nii pärast üleöö söömata olemist kui ka pärast rasvarikka hommikueine söömist olid OXN-st kättesaadavad oksükodooni ekvivalentsed kogused. OXN manustamine pärast rasvarikka hommikueine söömist suurendas veidi saadud keskmisi C max väärtusi mõlema tugevusega OXN tablettide puhul. Keskmiste plasmakontsentratsioonide profiilide uurimine näitas aga, et see erinevus oli arvuliselt väike ja ei ole tõenäoline, et see oleks kliiniliselt oluline kummagi OXN tugevusega tableti puhul.

158 17 Toit ei mõjutanud oksükodooni poolväärtusaega. Oksükodooni keskmine poolväärtusaeg oli ühesugune nii pärast üleöö söömata olemist manustatud kui ka pärat rasvarikka hommikueine manustatud OXN puhul ja oli kokkusobiv varem määratud oksükodooni poolväärtusaegadega. Noroksükodooni ja noroksümorfooniga saadud andmed toetasid neid tulemusi, mis saadi oksükodoonigaga. Toit ei näinud mõjutavat naloksoon-3-glükuroniidi biosaadavust OXN kummagi tugevusega tablettide puhul, sest nii manustamisel pärast üleöö söömata olemist kui ka pärast rasvarikka hommikueine söömist olid OXN-st kättesaadavad naloksoon-3-glükuroniidi ekvivalentsed kogused. OXN manustamine pärast rasvarikka hommikueine söömist ei mõjutanud naloksoon-3-glükuroniidi keskmist C max väärtust kummagi tugevusega OXN tablettide puhul. 90% usaldusintervallid, mis olid seotud C max suhetega, olid bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. 1 Naloksoon-3-glükuroniidi t ½,z ja t max väärtustes esines mõningast varieerumist OXN täis kõhuga manustamise võrdlemisel OXN tühja kõhuga manustamisega, kuid leitud erinevused olid väikesed ja ei ole tõenäoliselt kliiniliselt olulised. Naloksooni ja 6β-naloksooli plasmakontsentratsioonide andmed olid varieeruvad ja ei toetanud naloksoon-3-glükuroniidiga saadud tulemusi. 6β-naloksool-3- glükuroniidiga saadud andmed olid rohkem kokkusobivad naloksoon-3- glükuroniidiga, välja arvatud see, et OXN manustamine pärast rasvarikka hommikueine söömist suurendas oluliselt leitud keskmist C max võrreldes manustamisega pärast üleöö söömata olemist.

159 Ohutus 18 Toidul ei näinud olevat mingit mõju kõrvalnähtude esinemisele ja ei tekitanud ohutusprobleeme. 7. Kokkuvõte OXN 40/ ja OXN / manustamine pärast rasvarikka hommikueine söömist ei mõjutanud oksükodooni või naloksoon-3-glükuroniidi biosaadavust võrrelduna OXN 40/ ja OXN /1 manustamisega tühja kõhuga. Toit ei muutnud naloksoon-3-glükuroniidi keskmist C max väärtust ja suurendas veidi oksükodooni keskmist C max väärtust, kuid seda ei peetud kliiniliselt oluliseks. Katse 4 (võrdlusnäide): Naloksooni mõju analgeetilisele efektiivsusele 1. Eesmärk Selle uuringu eesmärgiks oli hinnata, kas ja millisel määral blokeerivad naloksooni püsivalt vabastavad tabletid ( mg, 1 mg ja 4 mg) mg oksükodooni opioidagonistlikke omadusi tervetel (normaalsetel) vabatahtlikel. 1 See uuring oli niisiis kavandatud selleks, et saada tõendus naloksooni ja oksükodooni annuse vahekorra kohta, mis avaldab piisavat analgeetilist toimet. Andmed peaks toetama oksükodooni ja naloksooni kombineeritud preparaadi arendamist prolongeeritud toimega tablettidena. 2. Uuringupopulatsioon Uuringupopulatsiooni valimine

160 19 Kokku randomiseeriti 21 tervet täiskasvanud meest ja naist. Väljalangenud asendati eesmärgiga, et uuringu lõpetaks isikut ( meest, naist) ja saaks valiidsed farmakodünaamilised ja farmakokineetilised andmed. Uuringusse sisenemise kriteeriumid Uuringusse hõlmatavateks isikuteks olid need, kes vastasid kõikidele järgnevatele kriteeriumitele: isikud vanuses 21-4 aastat, rasestumisvõimelistel naistel peab rasedustest uriinist olema skriinimise ajal negatiivne, normaalne kehamass pikkuse suhtes vastavalt Broca valemile: kehamass [kg] / (pikkus [cm] - 0) = 0,8-1,2, oluliste ebanormaalsete leidude puudumine algtasemel haigusloos, füüsilisel läbivaatusel, elutähtsates näitajates (vererõhk, südame löögisagedus), hematoloogias, vere keemilistes analüüsides, uriinianalüüsis ja EKG-s, 1 soov järgida uuringuplaani nõudmisi, mida kinnitab kirjalik informeeritud nõusolek. Uuringust väljaarvamise kriteeriumid Uuringust väljaarvatavateks isikuteks olid need, kes vastasid mis tahes järgnevatele kriteeriumitele: mis tahes varasem ülitundlikkus oksükodooni, naloksooni, psühhotroopsete ainete või uinutite suhtes,

161 160 varasem ravimite või alkoholi kuritarvitamine, uuringueelne uriini test ravimi suhtes positiivne, opioidi kasutamine eelneval 3 kuul, mis tahes meditsiiniline või kirurgiline seisund, mis võiks oluliselt mõjutada võrdlusravimi või uuringuravimi imendumist seedetraktist, jaotumist, metabolismi või eritumist, see hõlmab mis tahes varasemat tõsist seedetrakti-, maksa-, neeruja/või vereloomeelundite haigust, varasem kardiovaskulaarne, kopsu-, neuroloogiline, endokriinne või psühhiaatriline haigus, varasem sagedane iiveldus või oksendamine olenemata selle etioloogiast, osalemine kliinilises ravimiuuringus eelneva 60 päeva jooksul, mis tahes oluline haigus 4 nädalat enne sellesse uuringusse sisenemist, mis tahes ravimi kasutamine (välja arvatud rasestumisvastased vahendid) 7 päeva enne uuringu algust või selle uuringu ajal, 1 keeldumine mittesöömast 6 tundi enne ja 7 tundi pärast uuritava ravimi manustamist, liigne alkoholitarbimine (> 21 ühikut nädalas õlut või kangemat jooki või samaväärset teistes vormides), alkohoolsete jookide tarbimine 24 tunni jooksul pärastravimi esimese annuse manustamist,

162 161 vere või veretoodete annetamine viimase 90 päeva jooksul enne uuringuravimi manustamist, mis tahes vastunäidustus vereproovi võtmise suhtes. Demograafilised andmed on sugude järgi kokku võetud allpool tabelis 28. Tabel 28. Isikute demograafilised andmed ja teised algtaseme näitajad: ohutusuuringu populatsioon Mehed (n = ) Naised (n = 11) Kokku (n = 21) Parameetrid Vanus (aastates) Keskmine ± SH 2,7 ± 2,41 28,9 ± 4,97 27,4 ± 4, Vahemik (min, max) 22, 29 23, 37 22, 37 Pikkus (cm) Keskmine ± SH 182,4 ±,38 170,1 ± 3,73 176,0 ± 7,7 2 Vahemik (min, max) 170, , ,189 Kehamass (kg) Keskmine ± SH 78,8 ± 4,7 63,2 ±,00 70,4 ± 9,04 Vahemik (min, max) 73,86 6,7 6,86 Kehamassiindeks (kg/m 2 ) Keskmine ± SH 23,6 ± 2,14 21,9 ± 1,89 22,7 ± 2,16 Vahemik (min, max) 21,26 19,27 19,27 Algtasemel olulisi erinevusi demograafilistes andmetes või algtaseme näitajates meeste ja naiste vahel ohutusuuringu populatsioonis ei esinenud. Naised olid üldiselt lühemad ja kergemad kui mehed ja neil oli väiksem KMI. Kuna see uuring oli ristuva ülesehitusega, siis algtasemel ei esinenud demograagilisi erinevusi ravigruppide vahel.

163 3. Uuringu kavandamine, uuringuravim, annus ja manustamisviis 162 Kasutatud preparaadid Kasutati samu preparaate nagu näites 1. Uuringu kavandamine See oli ühe uuringukeskusega, ühekordse annusega, topeltpime, platseeboga kontrollitud, raviga, -perioodiline randomiseeritud tasakaalustatud ristuv uuring tervetel täiskasvanud meestel ja naistel. Uuring viidi läbi selleks, et hinnata naloksooni ja oksükodooni annuste vahekorda, milles oksükodoon avaldab veel piisavat analgeetilist toimet. Isikud jagati ühte ravigrupist, mis on kirjeldatud kokkuvõttes vastavalt randomiseerimisplaanile (RAS). Väljapesuperiood oli 7 päeva. 1 Isikud tulid skriinimisvisiidile 3 nädala jooksul pärast esimese annuse manustamise päeva. Igas uuringuperioodis hoiti isikuid uuringukeskuses vähemalt 1 tund enne ravimi manustamist. Neile manustati uuringuravimit ja seejärel jäid nad uuringukeskusesse 12 tunniks, kui neil ei esinenud mingeid opioidide toimeid või teisi leide, mis juhiva uurija arvates pikendas isikute uuringukeskusesse jäämise aega. Isikutelt võeti pärast 12-tunni vereproov ja siis tulid nad uuringukeskusse tagasi, et anda 24-tunni vereproov. Uuringuravimite manustamine toimus pärast 6- tunnist üleöö söömata olemist ja patsientidele ei antud süüa kuni 7 tundi pärast ravimiannuse manustamist. Farmakodünaamilised määramised, mis hõlmasid valuga seotud erutuspotentsiaale (EEG), faasilise/toonilise valu intensiivsuse hindamist, EEG taustaktiivsust, kuulmiserutuspotentsiaale ja jälitamist (tracking performance) faasilise/toonilise valu ajal, viidi läbi 40 minuti jooksul enne annuse manustamist ning 1, 3 ja 6 tundi pärast annuse manustamist. Otsitavaid sümptomeid (väsimus,

164 163 iiveldus, peapööritus ja uimasus) hinnati enne ning 1, 2, 3, 4, 6, 8 ja 12 tundi pärast ravimiannuse manustamist. Uuringu katkestamisel või pärast ravimi manustamist uuringuperioodil käisid isikud uuringujärgsel hindamisel. Joonisel fig 38 on kujutatud selle uuringu kavand. Ravid Vastavalt määratletud randomiseerimisele (random allocation schedule, RAS) kasutati järgmisi raviskeeme: 1. A = 1 tablett oksükodoon PR mg + 1 tablett naloksoon PR mg + 2 tabletti naloksoonplatseebot (Oxynal /), 2. B = 1 tablett oksükodoon PR mg + 1 tablett naloksoon PR 1 mg + 2 tabletti naloksoonplatseebot (Oxynal /1), 3. C = 1 tablett oksükodoon PR mg + 3 tabletti naloksoon PR 1 mg (Oxynal /4), 1 4. D = 1 tablett oksükodoon PR mg + 3 tabletti naloksoonplatseebot (oksükodoon PR),. E = 1 tablett oksükodoonplatseebot + 3 tabletti naloksoonplatseebot (platseebo) Plasmakontsentratsiooni andmed

165 164 Vereproovid (9 ml) farmakokineetika määramiseks võeti igal uuringuperioodil 24 tundi pärast uuringuravimi manustamist. Vereproovid oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni, naloksooni, 6β-naloksooli, naloksoon-3-glükuroniidi ja naloksoolglükuroniidi kontsentratsioonide määramiseks võeti igalt isikult kõigil uuringuperioodil vahetult enne ravimi manustamist ning 1, 2, 3, 4,, 6, 8, 12 ja 24 tundi pärast ravimi manustamist ( vereproovi uuringuperioodi kohta). 4. Efektiivsuse parameetrid 4.1 Eksperimentaalne valumudel 1 Analgeetilist toimet hinnati inimese eksperimentaalse valumudeli abil, mis põhines kemosomatosensoorsetel valuga seotud kortikaalsetel potentsiaalidel (chemosomatosensory pain-related cortical potential, CSSEP), ja valu skoori järgi pärast ninalimaskesta spetsiifilist faasilist notsitseptiivset stimulatsiooni gaasilise CO 2 -ga. Peale selle hinnati toonilise valu intensiivsust, mis tekitati ninalimaskesta stimuleerimisega reguleeritud voolukiirusega kuiva õhu ning temperatuuriga. Esitatud valumudelis kasutati analgeesia hindamiseks järgmisi näitajaid: valu skoori vähenemine ravijärgselt ja/või valuga seotud erutuspotentsiaalide amplituudi vähenemine ravijärgselt ja/või valuga seotud erutuspotentsiaalide latentsusaja suurenemine ravijärgselt võrreldes ravieelsete väärtustega. Igat CO 2 kontsentratsiooni hinnati eraldi.

166 16 Esmasteks sihtparameetriteks olid valuga seotud erutuspotentsiaalid: 1. valuga seotud erutuspotentsiaalide baasjoonest-tipuni (base-to-peak) amplituudid P1, N1 ja P2, tipust-tipuni (peak-to-peak) amplituudid P1N1 ja N1P2, 2. valuga seotud erutuspotentsiaalide latentsusajad P1, N1 ja P2, 3. faasilise (CO 2 ) valu tugevuse hindamine, 4. toonilise valu tugevuse hindamine. Eksperimentaalse valumudeli skemaatiline esitus on toodud joonisel fig 39. Katsete ajal olid isikud mugavalt paigutatud konditsioneeritud õhuga ruumi. Keemilise stimulaatori ümberlülitamise klõpsude maskeerimiseks kasutati valget müra tugevusega umbes 0 db SPL. 1 Pärast ninalimaskesta valutekitavat stimulatsiooni hinnati isikutel valusidtingu intensiivsust visuaalse analoogskaala abil. Samaaegselt stimulatsiooniga registreeriti EEG positsioonis (Fz, Cz, Pz, C3, C4) ja saadi valuga seotud erutuspotentsiaalid. Katseseansside ajakava Õppimisseansi ajal, mis toimus 2 nädalat enne tegelikke katseid, tutvusid isikud katsetingimuste ja -protseduuridega. Eriti õpiti hingamistehnikat, mille abil oli võimalik vältida sissehingatavat õhuvoolu ninaõõnes stimulatsiooni ajal (velofarüngeaalne sulg). Vastasel juhul mõjutaks sissehingatav õhuvool

167 166 erutuspotentsiaalide mõõtmist ja temporaalsagara parameetrite uurimine ei oleks võimalik. Analgeetilise toime määramised viidi läbi 6-tunnise perioodi jooksul pärast ravimi manustamist. Igal uuringupäeval viidi läbi 4 analgeetilise toime määramise seanssi: seanss 0: algtase, vahetult enne uuringuravimi manustamist, seansid 1-3: 1, 3 ja 6 tundi pärast uuringuravimi manustamist. Üks seanss kestis 36 minutit. Esimese minuti jooksul kasutati 40 faasiga CO 2 stimulatsiooni ( stiimulit kontsentratsiooniga 70% ja kontsentratsiooniga 60%, stiimulite vaheline aeg oli 30 sekundit). Vastuseks neile stiimulitele registreeriti valuga seotud erutuspotentsiaalid ja valu intensiivsuse subjektiivne hinnang. Seejärel tekitati 16 minuti jooksul tooniline valu ja isikud pidid hindama nüri põletava valu intensiivsust. Ninalimaskesta faasiline valutekitav stimulatsioon 1 CO 2 stiimulid segati kontrollitud temperatuuriga (36, C) ja niiskusega (80% suhteline niiskus) konstantselt voolava õhujoaga, mis suunati vasakusse ninasõõrmesse (stiimuli kestus 0 ms, stiimulite vaheline aeg 30 sekundit). Nagu varasemates publikatsioonides on näidatud, ei aktiveerinud CO 2 stiimulite kasutamine samaaegselt mehhano- ega termoretseptoreid ninalimaskestas. Kahe faasilise stiimuli vaheaegadel tegid isikud lihtsa jälgimisvõime testi (tracking performance) videoekraanil. Kasutades juhtkangi pidid nad hoidma väikest ruutu suurema sees, mis liikus ringi juhuslikus suunas.

168 167 Ninalimaskesta tooniline valutekitav stimulatsioon Pärast faasilise stimulatsiooni perioodi tekitati paremas ninasõõrmes tooniline valutekitav stimulatsioon kontrollitud temperatuuri (32 C), voolukiiruse (8 l/min) ja niiskusega (% suhteline niiskus) kuiva õhujoaga 16 minuti jooksul. 4.2 Farmakokineetilised parameetrid Oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, naloksooni, 6β-naloksooli, naloksoon-3-glükuroniidi ja naloksoolglükuroniidi plasmakontsentratsioonidest arvutati järgmised farmakokineetilised parameetrid: plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, mis määrati annustamise algusest kuni viimase määratava kontsentratsioonini (AUC t ), plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala alates annustamisest kuni lõpmatuseni (AUC ), maksimaalne plasmakontsentratsioon (C max ), maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aeg (t max ), 1 eliminatsiooni lõppfaasi kiiruskonstant (λ z ), eliminatsiooni lõppfaasi poolväärtusaeg (t ½,z ). AUC t arvutati lineaarse trapetsimeetodiga. Kus võimalik, määrati eliminatsiooni lõppfaasi kiiruskonstandid, kasutades neid punkte, mis määrati olevat terminaalses loglineaarses faasis. Poolväärtusajad (t ½,z ) määrati ln2/λ z suhtest. Plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alused pindalad viimase määramispunkti ja lõpmatuse vahel arvutati lõpliku

169 168 määratud plasmakontsentratsiooni (C last ) ja λ z suhtest. See lisati see AUC t -le, saamaks plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alust pindala manustamisaja ja lõpmatuse vahel (AUC ). AUC t, AUC (kui kättesaav) ja C max logaritmiliselt teisendatud andmeid analüüsiti iga analüüsi puhul lineaarse segamudeliga, kasutades ravi, järjekorra ja perioodi puhul püsivaid liikmeid ning isiku puhul juhuslikku liiget. Eeldati liitsümmeetriat (võrdseid dispersioone ja korrelatsioone). Ravipopulatsiooni geomeetrilised keskmised saadi ravi vähimruutude keskmiste logaritmimisega. Ravipopulatsiooni geomeetriliste keskmiste suhted saadi ravi vähimruutude keskmiste vahelise erinevuse (test-võrdlus) logaritmimisega ja suhetele arvutati 90% usaldusintervallid. 1 t max, λ z ja t ½,z andmeid analüüsiti lineaarse segamudeliga, kasutades ravi, järjekorra ja perioodi puhul fikseeritud liikmeid ning isiku puhul juhuslikku liiget. Eeldati liitsümmeetriat (võrdseid dispersioone ja korrelatsioone). Ravipopulatsiooni keskmisi hinnati ravi vähimruutude keskmistega. Ravide erinevused huvipakkuvate võrdluste puhul ja nendega seotud 90% usaldusintervallid arvutati vähimruutude keskmistest. Suhtelised süsteemsed biosaadavused (Frel t ja Frel ) ning C max suhe saadi vastavalt AUC t, AUC suhtest ja C max väärtustest vastavalt erinevustele, mis on määratletud järgmistes huvipakkuvates võrdlustes oksükodooni, noroksükodooni ja oksümorfooni puhul: Oxynal / A versus oksükodoon PR D, Oxynal /1 A versus oksükodoon PR D, Oxynal /4 A versus oksükodoon PR D,

170 169 Suhtelised süsteemsed biosaadavused (Frel t ja Frel inf ) ning C max suhe saadi annuse suhtes kohandatud AUC t, AUC suhtest ja C max väärtustest vastavalt erinevustele, mis on määratletud järgmistes huvipakkuvates võrdlustes naloksooni, 6β-naloksooli, naloksoon-3-glükuroniidi ja naloksoolglükuroniidi puhul: Oxynal /1 B versus Oxynal / A, Oxynal /4 C versus Oxynal / A. Kuna platseeboravi ajal ei tohiks esineda ei oksükodooni ega naloksooni, kasutati selles analüüsi vaid nelja ravi. Kõik farmakokineetilised arvutused tehti WinNonlin Enterprise Edition versiooniga Efektiivsuse hindamine/farmakodünaamilised määramised Valuga seotud erutuspotentsiaalid 1 EEG registreeriti rahvusvahelise / süsteemi positsioonis (Cz, C3, C4, Fz ja Pz, vt joonis fig 40), võrdluselektroodid kinnitati kõrvanibude külge (A1 + A2). Võimalikke silmapilgutamise artifakte jälgiti täiendavast kohast (Fp2/A1 + A2). Stiimuliga seotud EEG signaalid kestusega 40 ms koguti sagedusel Hz (ribafiltri sagedus 0,2-30 Hz, eelstimulatsiooni periood 12 ms). Registreeritud EEG analoogsignaalide lõigud muudeti digitaalseteks ja arhiveeriti elektrooniliselt. Keskmine väärtus iga registreeritud positsiooni puhul arvutati eraldi, jättes välja kõik silmapilgutusest rikutud andmed. Selle protseduuriga saadi valuga seotus erutuspotentsiaalid vastuseks valutekitavale CO 2 stiimulile. Määrati baasjoonest-tipuni (base-to-peak) amplituudid P1, N1 ja P2, tipust-tipuni (peak-to-peak) amplituudid P1N1 ja N1P2 ning P1, N2 ja P2 latentsusajad. Kus iganes selles uuringus kasutati

171 170 andmete analüüsimiseks määramise aega, võeti selleks seansi keskpaigas olev aeg. Joonisel fig 40 on kujutatud valuga seotud erutuspotentsiaalide komponendid. Faasilise valu intensiivsuse hindamine 3-4 sekundit pärast iga CO 2 stiimuli kasutamist võrdlesid isikud tunnetatud valu intensiivsust standardse stiimuliga (70% (maht/maht) CO 2 ), mida kasutati iga uuringupäeva esimese seansi alguses. Valu intensiivsust hinnati visuaalse analoogskaala järgi, mis kuvati arvutiekraanile (vt joonis fig 39). Standardse stiimuli tugevus defineeriti kui 0 hindamisühikut (estimation unit, EU). Seansi keskpaigas olev aeg võeti aja mõõduks. CO 2 stiimuli intensiivsust (60% ja 70%) hinnati iga kontsentratsiooni puhul eraldi. Uuringupäeval hinnati iga ravijärgse seansi väärtusi algtaseme väärtuste suhtes. Seansi keskpaigas olev aeg võeti aja mõõduks. Toonilise valu intensiivsuse hindamine 1 Toonilise stiimuli poolt esile kutsutud valu intensiivsust hinnati samamoodi kui faasilise stiimuli puhul. Isikud hindasid valu intensiivsust iga 30 sekundi tagant 16-minutilise stimulatsiooniperioodi jooksul. Kuna varasemates uuringutes saavutas tooniline valu oma tasakaaluseisundi 8 minutit pärast stimulatsiooni, analüüsiti vaid 16-minutilise stimulatsiooniperioodi teise poole väärtusi. Edasiseks statistiliseks hindamiseks arvutati iga seansi puhul üksikute väärtuste keskmine. Mõõtmise ajaks võeti stimulatsiooniperioodi teise poole keskel olev aeg. 4.4 Ohutuse hindamine Ohutuse hindamine hõlmas kõikide kõrvalnähtude ja tõsiste kõrvalnähtude registreerimist, uuringueelset ja uuringujärgset hematoloogiat, biokeemiat, uriinianalüüse, EEG-sid ja füüsilisi läbivaatusi ning elutähtsate näitajate (sealhulgas vere hapnikuga küllastatus) regulaarset mõõtmist.

172 Kõrvalnähud 171 Kõrvalnähuks (adverse event, AE) oli mis tahes mitteoodatud meditsiiniline juhtum ravimit, sealhulgas platseebot, saanud isikul, mis tekib uuringu ajal ja millel ei pea tingimata olema põhjuslik seos (uuringu)ravimiga. Igal farmakodünaamika hindamisel küsiti mittesuunav küsimus, s.t Kuidas te end tunnete?" Kui esines AE, otsustas uurija isiku edasise uuringus osalemise üle. Uuringu katkestamise korral lõpetas isik uuringuravimi võtmise ja teda jälgiti, kuni tervislik seisund saavutas uuesti algtaseme väärtused. Uuringu lõpus tehti antud ajamomendil füüsiline läbivaatus, 12 lülitusega EKG, hematoloogia, biokeemia ja uriinianalüüs. Kõik kõrvalnähud, mis esinesid uuringu ajal uuringuravimit saanud isikutel registreeriti. Iga kõrvalnähu kohta registreeriti järgmine informatsioon: kirjeldus (nt peavalu), alguskuupäev, 1 kestus (minuteid, mitu tundi, üks päev, mitu päeva, > 1 nädal, püsib), Intensiivsus (kerge, keskmine, tugev), meetmed (ei kasutatud, intensiivsem jälgimine), põhjuslikkus (võimalik, ebatõenäoline, pole hinnatav), esinemissagedus (üks kord, vahetevahel, sageli), tõsidus (ei ole tõsine, tõsine).

173 172 Uurija hindas hoolikalt isiku kommentaare ja ravivastust, et otsustada kõrvalnähu tõelise olemuse ja tõsiduse üle. Uurija hindas kõrvalnähu põhjuslikku seost uuritava ravimiga kogu kättesaadava informatsiooni põhjal. Tõsised ja/või mitteoodatud kõrvalnähud Kui puututi kokku tõsise kõrvalnähu juhuga, rakendas vastutav uurija sobivat toetavat ja/või otsustavat ravi. Kasutati kliinilisi, laboratoorseid ja diagnostilisi meetmeid, nagu vaja, püüdega aru saada kõrvalnähu etioloogiast. Isikuid jälgiti hoolikalt uuringupersonali poolt kuni täieliku paranemiseni tõsisest kõrvalnähust (SAE), mida võis kinnitada andmetega, mis saadi Le laboratoorsetest analüüsidest. Kasutati sobivaid ravivahendeid ja ravivastus registreeriti. Tõsiseks kõrvalnähuks (serious adverse event, SAE) oli mis tahes soovimatu meditsiiniline juhtum, mis annusest sõltumata: lõppes surmaga, oli eluohtlik, 1 nõudis statsionaarset haiglaravi või haiglaravi pikendamist, lõppes püsiva või tõsise invaliidsuse/puudega. Vastavalt uuringuplaanis kirjeldatud definitsioonile oli mitteoodatud kõrvalnähuks kõrvalnäht, mis olemuselt või tõsiduselt ei olnud kokkusobiv kasutatava informatsiooniga ravimi kohta (s.t Uurija brožüür heakskiidetud ravimpreparaadi puhul või heakskiidetud ravimpreparaadi pakendi infoleht / ravimi omaduste kokkuvõte).

174 173. Efektiivsuse/farmakodünaamika tulemused Esmased efektiivsuse tulemused Selle uuringu esmased tulemusnäitajad olid: valuga seotud erutuspotentsiaalid (EEG), faasilise valu intensiivsuse hindamine, toonilise valu intensiivsuse hindamine. Valuga seotud erutuspotentsiaalid Aktiivsete ravide statistiliselt olulist üldist toimet võiks näidata järgmiste parameetritega: amplituud P1 vähenes pärast stimulatsiooni 70% CO 2 -ga registreerimispositsioonis Cz: o kõik aktiivsed ravid vähendasid amplituudi oluliselt võrreldes naloksoonplatseeboga, mille puhul olulisust ei olnud, o olulist naloksooni toimet ei täheldatud, 1 latentsusaeg P1 vähenes pärast stimulatsiooni 70% CO 2 -ga registreerimispositsioonis o C3:

175 174 kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, pärast Oxynal (oksükodoon/naloksoon) /, /4 ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine võrreldes platseeboga oluline, olulist naloksooni toimet ei täheldatud, o C4: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega oluliselt võrreldes platseeboga, olulist naloksooni toimet ei täheldatud, o Fz: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, pärast Oxynal /, /4 ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine platseeboga võrreldes oluline, 1 olulist naloksooni toimet ei täheldatud, o Pz: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, pärast Oxynal / ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine võrreldes platseeboga oluline,

176 17 olulist naloksooni toimet ei täheldatud, o Cz: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, pärast Oxynal / ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine võrreldes platseeboga oluline, täheldati naloksooni toimet, pärast Oxynal /1 manustamist oli suurenemine oksükodooni üksi manustamisega võrreldes oluliselt väiksem, latentsusaeg P2 vähenes pärast stimulatsiooni 70% CO 2 -ga registreerimispositsioonis o Cz: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, 1 pärast Oxynal /, /1 ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine võrreldes platseeboga oluline, olulist naloksooni toimet ei täheldatud, o Pz:

177 176 kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, pärast Oxynal /, /1 ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine võrreldes platseeboga oluline, olulist naloksooni toimet ei täheldatud, amplituud P1N1 vähenes pärast stimulatsiooni 60% CO 2 -ga registreerimispositsioonis o C4: kõik aktiivsed ravid vähendasid amplituudi võrreldes platseeboga, pärast oksükodooni üksi manustamist oli vähenemine võrreldes platseeboga oluline, võis täheldada naloksooni annusest sõltuvat toimet, 1 pärast Oxynal /1 ja Oxynal /4 manustamist oli vähenemine oluliselt väiksem kui oksükodooniga üksi, latentsusaeg P1 suurenes pärast stimulatsiooni 60% CO 2 -ga registreerimispositsioonis o C3: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega oluliselt võrreldes platseeboga,

178 177 võis täheldada naloksooni annusest sõltuvat toimet, pärast Oxynal /4 manustamist oli suurenemine oksükodooni üksi manustamisega võrreldes oluliselt väiksem, o C4: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, pärast Oxynal / ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine võrreldes platseeboga oluline, võis täheldada naloksooni annusest sõltuvat toimet, pärast Oxynal /1 ja /4 manustamist oli suurenemine oksükodooni üksi manustamisega võrreldes oluliselt väiksem, o Fz: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega oluliselt võrreldes platseeboga, 1 võis täheldada naloksooni toimet, pärast Oxynal /1 ja /4 manustamist oli suurenemine oksükodooni üksi manustamisega võrreldes oluliselt väiksem, o Pz:

179 178 kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, pärast Oxynal / ja oksükodooni üksi manustamist oli suurenemine platseeboga võrreldes oluline, võis täheldada naloksooni toimet, pärast Oxynal /1 manustamist oli suurenemine oksükodooni üksi manustamisega võrreldes oluliselt väiksem, o Cz: kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega oluliselt võrreldes platseeboga, võis täheldada naloksooni annusest sõltuvat toimet, pärast Oxynal /1 ja /4 manustamist oli suurenemine oksükodooni üksi manustamisega võrreldes oluliselt väiksem, 1 latentsusaeg P2 vähenes pärast stimulatsiooni 60% CO 2 -ga registreerimispositsioonis Fz: o kõik aktiivsed ravid suurendasid latentsusaega võrreldes platseeboga, o pärast Oxynal / ja Oxynal /4 manustamist oli suurenemine platseeboga võrreldes oluline, o olulist naloksooni toimet ei täheldatud,

180 179 Joonisel fig 41 on kujutatud valuga seotud erutuspotentsiaalide statistiliselt olulised täielikud muutused võrreldes algtasemega pärast stimulatsiooni 60% ja 70% CO 2 - ga ohutusuuringu populatsioonis. Joonisel fig 42 on kujutatud valuga seotud erutuspotentsiaalid ja keskmised muutused algtaseme suhtes latentsusaja P1 puhul registreerimispositsioonis Cz pärast stimuleerimist 60% CO 2 -ga kogu analüüsitava populatsiooni puhul. Faasilise valu intensiivsuse hindamine Pärast aktiivse ravi kasutamist täheldati 70% CO 2 -ga tekitatud faasilise valustiimuli intensiivsuse näitajate vähenemist. Naloksooni annus 4 mg näis antagoniseerivat osaliselt oksükodooni toime. Kuid võrreldes platseeboga ei õnnestunud neil toimetel saavutada statistilist olulisust. Tabelis 29 on toodud 70% CO 2 -ga tekitatud faasilise valustiimuli intensiivsuse hinnangud, kogu muutus algtaseme suhtes ravigruppide järgi. 1 Tabel % CO 2 -ga tekitatud faasilise valustiimuli intensiivsuse hinnangud hindamisühikutes, kogu muutus algtaseme suhtes: ohutusuuringu populatsioon Ravi Üldine ravi Oxy PR Oxynal Oxynal Oxynal Platseebo / /1 /4 Keskmine - -21,6-36,1-28,1-8,1 21 SH - 72,3 68,99 4,72,26,60 p-väärtus 0,073 nd nd nd nd - Platseebo p-väärtus Oxy - - nd nd nd - PR

181 180 nd = ei määratud mitteolulise üldise ravitoime tõttu Toonilise valu intensiivsuse hindamine Kõik ravid, mis sisaldasid oksükodooni, vähendasid toonilise valu intensiivsuse hinnanguid (stimulatsiooniperioodi 2. pool). Kõigi 4 aktiivse ravi tulemused näitasid algtaseme suhtes statistiliselt olulisi erinevusi. Ei olnud võimalik vahet teha erinevate naloksooni annuste toimete vahel. Tabelis 30 on toodud toonilise valu intensiivsuse hinnangud, kogu muutus algtaseme suhtes, mis määrati stimulatsiooniperioodi 2. poolel, ravigruppide järgi. Tabel 30. Toonilise valu intensiivsuse hinnangud hindamisühikutes, kogu muutus algtaseme suhtes, määratuna stimulatsiooniperioodi 2. poolel: ohutusuuringu populatsioon Ravi Üldine ravi Oxy PR Oxynal / Oxynal /1 Oxynal /4 Platseebo Keskmine - -41,1-7,6-8,0-7,0 4,9 SH - 2,04 62,47 60,38 6,87 47,23 p-väärtus 0,000 0,00 0,0002 0,0001 0,000 - Platseebo p-väärtus Oxy - - 0,2822 0,2307 0, PR Toonilise valu keskmiste skooride (stimulatsiooniperioodi 2. pool) muutus algtaseme suhtes raviaja jooksul on kujutatud graafiliselt joonisel fig Kliinilise farmakoloogia tulemused

182 181 Farmakokineetiliste parameetrite analüüs teostati, kasutades kõikide isikute andmeid farmakokineetika himääramise populatsioonis. Oksükodooniga saadud tulemused - AUC t Oksükodooni keskmised AUC t väärtused olid ravide vahel väga hästi kokkusobivad, olles vahemikus 213,6 ng h/ml Oxynal /4 raviga kuni 239,6 ng h/ml Oxynal / raviga. AUC t põhjal andsid kõik Oxynali kombineeritud ravid võrdlusraviga, oksükodoon PR tablettidega mg, ekvivalentse oksükodooni biosaadavuse. Kõikidel vastavatel biosaadavuse arvutustel oli 90% usaldusintervallid, mis olid biosaadavuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t ½,z Oksükodooniga saadud keskmised t ½ z väärtused olid vahemikus 7,1 tundi Oxynal /1 raviga kuni 9,0 tundi Oxynal / raviga. 1 - AUC Oksükodooni keskmised AUC väärtused erinesid ravide vahel, olles vahemikus 221,1 ng h/ml Oxynal /4 raviga kuni 291,1 ng h/ml Oxynal / raviga. AUC põhjal andsid kõik Oxynali / kombineeritud ravid võrdlusraviga, oksükodoon PR tablettidega mg, ekvivalentse oksükodooni biosaadavuse. Oxynal /1 ja OXN /4 kombineeritud ravid andsid veidi väiksema oksükodooni biosaadavuse võrreldes oksükodoon PR tabletiga mg, ja olid

183 182 seotud 90% usaldusintervallidega, mis olid väljaspool biosaadavuse vastuvõetavuse alumist piiri. - C max Oksükodooni keskmised C max väärtused olid ravide vahel väga hästi kokkusobivad, olles vahemikus 19,7 ng/ml Oxynal /4 kombineeritud raviga kuni 23,9 ng/ml Oxynal / raviga. Kõik Oxynali kombineeritud ravid andsid võrdlusraviga, oksükodoon PR tablettidega mg, ekvivalentse oksükodooni C max. Kõikide C max suhete arvutamisel oli 90% usaldusintervallid, mis olid bioekvivalentsuse vastuvõetavuse 80-12% piirides. - t max Mediaansed t max väärtused näisid olevat kõikide ravide vahel kokkusobivad ja olid vahemikus 2,4 tundi Oxynal /1 ja oksükodoon PR tablettidega kuni 3,1 tundi Oxynal / ja Oxynal /4 raviga. 1 Tabelites 31 ja 32 on toodud oksükodooni farmakokineetiliste parameetrite kokkuvõte. Tabel 31. Oksükodooni farmakokineetiliste parameetrite kokkuvõte ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline parameeter AUC (ng h/ml) Oxynal / Oxynal /1 Oxynal /4 Oksükodoon PR N

184 Farmakokineetiline parameeter 183 Oxynal / Oxynal /1 Oxynal /4 Oksükodoon PR Aritmeetiline keskmine 291,1 (93,08) 249,2 (3,) 221,1 (36,36) 264,3 (8,13) Geomeetriline keskmine 280,2 243,9 218,2 28,4 AUC t (ng h/ml) N Aritmeetiline keskmine 239,6 (79,29) 223,7 (,3) 213,6 (40,) 223,0 (48,26) Geomeetriline keskmine 229,1 217,1 9,8 218,1 C max (ng/ml) N Aritmeetiline keskmine 23,9 (9,94) 21,3 (4,2) 19,7(3,37) 21,4 (3,60) Geomeetriline keskmine 22,6,9 19,4 21,2 t max (h) N Aritmeetiline keskmine (SH) 2,0 (0,966) 2,44 (1,149) 3,06 (1,919) 2,84 (1,740) Mediaan 3,0 2,0 3,0 2,0 (min, max) (1,00, 4,00) (1,00,,00) (1,00, 8,00) (1,00, 6,00) t ½,z N Aritmeetiline keskmine (SH) 8,99 (3,434) 7,12 (1,80) 7,84 (2,449) 8,66 (3,440) (Min, max) (,7, 17,31) (3,90,,2) (4,69,13,7) (4,7, 17,32)

185 184 Tabel 32. Kokkuvõte oksükodooni AUC t, AUC, C max suhetest ning t max ja t ½,z erinevustest: Kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika Farmakokineetiline Oxynal / Oxynal /1 Oxynal /4 parameeter oksükodoon PR oksükodoon PR oksükodoon PR AUC (ng h/ml) Suhe (%) 0,6 8,0 83,1 90% CI 89,2, 113, 7,1, 96,3 73,4, 94,2 AUC t (ng h/ml) Suhe (%) 4,9 99,1 98,3 90% CI 94,0, 117,0 89,3,9,9 88,3, 9,3 C max (ng/ml) Suhe (%) 6,3 9, 94,9 90% CI 9,0,119,0 86,8,7,4 8,0,6,0 t max (h) Erinevus (%) -0,08-0,37 0,30 90% CI -0,88, 0,72-1,13, 0,39-0,49,1,09 t ½,z Erinevus (%) 0,02-2,49-1,28 90% CI -1,8,1,90-4,43, -0, -3,, 0,64 6. Järeldused Esmased efektiivsuse tulemused Selles uuringus kasutati valu hindamise süsteemina valumudelit. See mudel võimaldas valuga seotud erutuspotentsiaalide (EEG) ja valu näitajate kvantitatiivset

186 18 määramist. Aktiivsete ravide kasutamine selles uuringus põhjustas P1 ja P1N1 amplituudide olulise vähenemise ja pikendas oluliselt valuga seotud erutuspotentsiaalide (EEG) latentsusaegu vastuseks ninalimaskesta valutekitavale stimulatsioonile. Seda võib kindlalt lugeda opioidanalgeetikumi toimete näitajaks ja on näidatud mitmetes mitteopioidsete ja opioidanalgeetikumide uuringutes, kasutades seda eksperimentaalset valumudelit. Selles uuringus võis näha valuga seotud erutuspotentsiaali amplituudide (P1, P1N1) olulist vähenemist oksükodooni toimel tsentraalsetes registreerimispositsioonides C4 ja Cz. Samasugused tulemused on saadud varasemates uuringutes opioididega, millel on antagonistlik toime µ-retseptoritesse. Valuga seotud erutuspotentsiaali latentsusaegade suurenemist oksükodooni toimel võis täheldada kõikides registreerimispositsioonides ja kõige enam väljendunud oli latentsusaeg P1, mis näitab analgeetilist toimet, mida tüüpiliselt opioididel täheldatakse 1 Amplituudi suuruse vähenemine pärast stimulatsiooni 60% CO 2 -ga oli amplituudi P1N1 puhul positsioonis C4 3,3% pärast mg oksükodooni, 24,% pärast kombinatsiooni mg naloksooniga, 23,7% pärast kombinatsiooni 1 mg naloksooniga ja 12,8% pärast kombinatsiooni 4 mg naloksooniga manustamist võrreldes algtasemega. Kui teisi uuringuid võrreldi sama mudeliga, siis on oksükodooni analgeetilise toime suurus sarnane teiste analgeetikumide omaga. 2 Selles uuringus ei kõrvaldanud naloksoon oluliselt oksükodooni toimeid amplituudile P1 (Cz) pärast tugeva 70% CO 2 stiimuli kasutamist. Pärast nõrga 60% CO 2 stiimuli kasutamist kõrvaldass naloksoon oluliselt annusest sõltuvalt oksükodooni toimed amplituudile P1N1 (Cz). Naloksooni annusest sõltuv toime latentsusaegadele oli kõige rohkem väljendunud latentsusaja P1 (C4) puhul pärast stimulatsiooni 60% CO 2 -ga, mis näitab oksükodooni toimete nõrgenemist. Latentsusaja P1 ja latentsusaja P2 puhul ei olnud võimalik selgelt täheldada naloksooni põhjustatud oksükodooni toimete kõrvaldamist pärast stimulatsiooni 70% CO 2 -ga.

187 186 Selles uuringus näidati, et naloksooni annusest sõltuv opioidi toimeid antagoniseeriv toime (amplituudide vähenemise kõrvaldamine ja latentsusaegade pikendamine) oli rohkem väljendunud vastuseks nõrgemale stiimulile (60% CO 2 ) kui vastuseks tugevamale stiimulile (70% CO 2 ). Lõpetuseks, võttes arvesse valuga seotud erutuspotentsiaalidega saadud tulemusi kõikides registreeritud positsioonides, mis mõõdeti tervetel vabatahtlikel, on näha naloksooni annusest sõltuvat toimet tüüpilisele amplituudile ja latentsusaegade muutusele, mis on põhjustatud oksükodooni kui opiopidi poolt. Selle valumudeli andmed näivad näitavat, et põhinedes mg oksükodooni PR, oleks naloksooni PR annus, mis mis oluliselt ei mõjuta oksükodooni analgeetilist toimet (EEG), alla 1 mg. 1 Pärast aktiivsete ravide kasutamist täheldati 70% CO 2 -ga tekitatud faasilise valustiimuli intensiivsuse näitajate vähenemist. Naloksooni annus 4 mg näis antagoniseerivat osaliselt oksükodooni toime. Kuid võrreldes platseeboga ei õnnestunud neil toimetel saavutada statistilist olulisust. Toonilise valu intensiivsuse näitajad vähenesid oluliselt pärast aktiivsete ravide kasutamist võrreldes platseeboga. Kuid naloksooni antagonistliku toime kohta tõendeid ei leitud. Selles olukorras võis mängida rolli vastuse süstemaatiline viga. Niipea, kui isikud tundlid mis tahes opioidi toimet, näisid nad grupeerivat näitajaid samal tasmel. Farmakokineetilised tulemused 2 Eeldati, et madal suukaudne biosaadavus võiks takistada naloksooni kogu farmakokineetika hindamist. See kinnitas, nagu ka madalad naloksooni kontsentratsioonid, et enamikel Oxynal / saanud isikutel ei olnud võimalik hinnata AUC t väärtusi või AUC väärtusi ühegi annude tugevusega. Naloksoon-3- glükuroniidi esines plasmas palju suuremates kontsentratsioonides. Nagu ka teiste

188 187 OXN farmakokineetiliste uuringute puhul, põhinesid järeldused naloksooni komponendi kohta avatud kombinatsiooni ravis naloksoon-3-glükuroniidi parameetritel. Iga ravi puhul oli kättesaadav samasugune kogus oksükodooni. AUC t väärtusi ei mõjutanud naloksooni annuse suurendamine. AUC väärtused vähenesid veidi naloksooni annuse suurenedes, biosaadavuse hindamine näitas, et Oxynal / andis samasuguse oksükodooni saadavuse kui oksükodoon PR, samal ajal kui nii Oxynal /1 kui ka /4 olid biosaadavuse parameetrid, mille 90% usaldusintervallid olid allpool bioekvivalentsuse vastuvõetavuse alumist piiri. Naloksooni annuse suurendamine ei mõjutanud oksükodooni keskmisi annuse suhtes kohandatud C max väärtusi. 7. Kokkuvõte Järeldused esmaste efektiivsuse tulemuste kohta 1 Oksükodooni PR analgeetilist toimet manustamisel koos erinevate annuste opioidantagonisti naloksoon PR-ga võis näidata eksperimentaalses valumudelis, mis põhines erutuspotentsiaalidel pärast ninalimaskesta stimulatsiooni CO 2 -ga. Amplituudide vähenemine oli vahemikus, mis saadi teiste opioididega, mida on uuritud varem selles mudelis. Naloksooni annusest sõltuvad opioidi toimet antagoniseerivad toimed (amplituudi vähenemise kõrvaldamine ja valuga seotud erutuspotentsiaalide latentsusaegade pikenemise kõrvaldamine) oli rohkem väljendunud vastuseks nõrgematele stiimulitele (60% CO 2 ) kui vastuseks tugevamatele stiimulitele (70% CO 2 ). 2 Pärast aktiivsete ravide kasutamist täheldati 70% CO 2 -ga tekitatud faasilise valustiimuli intensiivsuse näitajate vähenemist. Naloksooni annus 4 mg näis antagoniseerivat osaliselt oksükodooni toime. Kuid võrreldes platseeboga ei õnnestunud neil toimetel saavutada statistilist olulisust. Peale

189 188 selle, see kehtis ainult siis, kui esinesid oksükodooni väikesed kogused. Oksükodooni ja naloksooni vahekorras 2 : 1 ei peaks seda esinema. Toonilise valu intensiivsuse näitajad vähenesid oluliselt pärast aktiivsete ravide kasutamist võrreldes platseeboga. Kuid naloksooni antagonistliku toime kohta tõendeid ei leitud. Farmakokineetika kokkuvõte Oksükodooni saadavus kõikide aktiivsete ravide puhul oli ühesugune, mis näitab, et koosmanustamine naloksoon PR tablettidega ei mõjutanud oksükodooni farmakokineetikat. Näide. (Võrdlusnäide): Tekitatud võõrutusseisund 1. Eesmärk 1 Selle uuringu üldiseks eesmärgiks oli määrata, kas oksükodooni intravenoosne manustamine koos naloksooniga vahekorras 2 : 1 võiks tekitada opioidi võõrutusnähte rottidel, kellel on oksükodooni suhtes füüsiline sõltuvus, ja seejärel kindlaks määrata OXN kombinatsioon parenteraalset kuritarvitamist vältiva preparaadina. 2. Testitavad loomad Isased Sprague Dawley rotid saadi firmast Harlan Sprague Dawley (Indianapolis, Indiana) ja neil lasti kohaneda üks nädal. Enne randomiseerimist loomad kaaluti ja neid uuriti üksikasjalikult füüsilise häire esinemisnähtude suhtes. Loomad, kes loeti vastuvõetavaks, randomiseeriti gruppidesse, kasutades juhusliku numbri generaatorit (University of Dublin, Trinity College). Vastuvõetavad kehamassid olid ± % keskmisest. Loomade kehamassid registreeriti. Uuringusse mittevalitud

190 189 loomade dispositsioon dokumenteeriti uuringu andmekirjetes. Rottide indentifitseerimiseks kasutati kõrvaklipse identifitseerimisnumbriga, mis selles uuringuplaanis algas 1, 2, 3... Märkmikus pandi need rotid kirja kui VCU looma number (VAN) 1, 2, Uuringuplaan, uuringuravim, annus ja manustamisviis 1 Sprague Dawley rotid (8 rotti grupis) muudeti oksükodoonist füüsiliselt sõltuvateks, implanteerides neile kirurgiliselt osmootsed pumbad, mis infundeerisid oksükodooni subkutaanselt annuses 1, mg/kg/h 7 päeva. Kuna tolerantsus analgeetikumi suhtes areneb samaaegselt füüsilise sõltuvuse arenemisega, siis oksükodooni analgeetiline ED 80 väärtus tolerantsetel rottidel (4,8 mg/kg) andis kvantifitseeritava oksükodooni annuse, millel põhineb oksükodooni ja naloksooni 2 : 1 vahekord. Eraldi rottide grupile manustati intravenoosselt vehiiklit/naloksooni ja võrreldi grupiga, kellele manustati OXN. Oksükodooni ja naloksooni plasmatasemed määrati sõltuvusega loomadel 60-minutilise jälgimisperioodi jooksul. Annuse ettevalmistamine ja kontrollimine Oksükodoonvesinikkloriid lahustati isotoonilises soolalahuses. 60 minutit pärast manustamist võeti üks 2- ml proov igast manustatavast lahusest. Intravenoosselt manustatud oksükodooni antinotsitseptiivse toime ajaline kulg opioide varem mittesaanud rottidel 2 Algtaseme saba äratõmbamise latentsusajad määrati 8 isasest Sprague-Dawley rotist koosnevatel gruppides, kasutades 1 C kuuma st veest saba äratõmbamise testi, milles saba pandi kuni 7 cm ulatuses vette ning määrati latensusaeg sekundites enne, kui rott saba veest ära tõmbab. Kahele grupile manustati i.v. kas isotoonilist soolalahust või oksükodooni ja testiti korduvalt 2,,,, 1,, 30, 40,

191 190 0 ja 60 minutit pärast manustamist. Mis tahes koekahjustuse tekkimise vältimiseks võeti latentsusaja piiriks 1 sekundit. Saba äratõmbamise latentsusajad registreeriti ja andmed muudeti protsendiks maksimaalsest võimalikust toimest (% MPE-st). Intravenoosselt manustatud oksükodooni annuse-vastuse seos ravimit varem mittesaanud rottidel 1 Joonistati annuse-vastuse kõverad, et määrata intravenoosselt manustatud oksükodooni ED 80 väärtus. Algtaseme saba äratõmbamise latentsusajad määrati 8 isasest Sprague-Dawley rotist koosnevates gruppides, kasutades 1 C kuumast veest saba äratõmbamise testi. Rottide gruppidele manustati oksükodooni suurenevates annustes (s.t 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ja 0,6 mg/kg) ja testid teostati minutit hiljem oksükodooni antinotsitseptiivse toime maksimumi saabumise ajal. Saba äratõmbamise latentsusajad registreeriti ja andmed muudeti protsendiks maksimaalsest võimalikust toimest (% MPE-st). Annuse-vastuse kõveraid analüüsiti vähimruutude lineaarse regressioonianalüüsiga, seejärel arvutati ED 80 väärtus (s.t oksükodooni annus, mis põhjustab 80% MPE-st kuumast veest saba äratõmbamise testis). Need väärtused arvutatakse vähimruutude lineaarse regressioonianalüüsiga, seejärel arvutatakse 9% usalduspiirid. Kirurgilised protseduurid 2 Loomad randomiseeriti gruppidesse ja neil lasti kohaneda üks nädal, nagu on kirjeldatud osas 3.1. Vehiikliga kontrollpumbad sisaldasid steriilset filtritud isotoonilist soolalahust. Alzet 2ML1 osmootsed minipumbad täideti oksükodooni lahusega, nagu on kirjeldatud firma DURECT Corp., Cupertino, CA juhendis Alzet Osmotic Minipumps: Technical Information Manual. Täidetud pumbad valmistati ette nende panemisega enne rottidele implanteerimist 3 tunniks steriilsesse isotoonilisse soolalahusesse temperatuuriga 37 C. Rotid anesteseeriti lühiajaliselt isofluraaniga USP (Henry Schein, Inc. Melville, NY, USA), implanteerimaks 2ML1 osmootsed minipumbad, mis väljutavad ravimit kiirusega ml/h. Pärast anesteesia induktsiooni (nagu tehti kindlaks püstumisrefleksi ja käpa pigistamisele

192 191 vastuse puudumise järgi). tehti steriilsete kääridega 1, cm sisselõige, mida naha all laiendati kaudaalselt veresulgur-klemmidega, et teha naha all ruumi pumba jaoks. Seejärel sisestati steriilne 2ML1 pump naha alla ja lükati selja suunas. Rotid pandi tagasi nende kodupuuridesse ja jälgiti, kuni nad taastusid täielikult anesteesiast. Pump hakkas tööle 4 tunni pärast (DURECT Corp.), lastes rottidel 1 tund taastuda anesteesiast. Seetõttu algas aeg 0 üks tund pärast pumpade implanteerimist. Rotte jälgiti iga päev distressi, ravimi toksilisuse või operatsioonikohta probleemide suhtes. Implantatsiooni uuring (oksükodooni infusioon) 1 Implantatsiooni uuring viidi läbi nendel rottidel, kellel infundeeriti oksükodooni kiirusega 1,2, 1,, 1,7 ja 2,0 mg/kg/h 7 päeva. Seejärel stimuleeriti rotte oksükodooni annusega, millega ennustati saavat 0% MPE analgeetilisest toimest, mis oli korda suurem kui oksükodooni ED 0 väärtus implanteeritud vehiiklipumbaga rottidel (nt vehiikli-p ED 0 väärtus = 0,32 mg/kg, seega -kordne = 3,2 mg/kg). Kui stimuleeriv annus andis % MPE-st väärtuseks üle 0%, siis tolerantsuse ennustatav tase oli väiksem kui -kordne. Kui väärtus oli alla 0%, siis ennustatav tolerantsuse tase oli suurem kui -kordne. Tolerantsuse - kordseks mudeliks valiti infundeeritav annus, mis andis koos stimulatsiooniga umbes 0% MPE-st. Põhinedes meie uuringutel andis 1, mg/kg/h peaaegu 0% MPE-st, kui rotte stimuleeriti 3,2 mg/kg oksükodooniga, mis on korda suurem kui vehiikli-p grupi ED 0 väärtus. Tolerantsuse arenemine oksükodooni suhtes 2 Mitmetele rottide gruppidele implanteeriti 2ML1 pumbad, mis infundeerisid oksükodooni kiirusega 1, mg/kg/h 7 päeva. Pärast seda stimuleeriti individuaalseid gruppe (8 looma grupis) oksükodooni suurenevate annustega annuse-vastuse kõvera saamiseks, et arvutada ED 80 väärtust. Oksükodoonipumbaga ja vehiikli-pumbaga gruppide vahel viidi läbi efektiivsuse-vahekorra määramised. Arvutatud ED 80 väärtust kasutati oksükodooni/naloksooni 2 : 1

193 192 vahekorra arvutamiseks, et tekitada oksükodoonist sõltuvatel rottidel võõrutusseisund, nagu eespool on kirjeldatud. Võõrutusseisundi tekitamine oksükodoonist sõltuvatel rottidel 1 Selle katse eesmärgiks oli määrata, millisel määral tekitab intravenoosne oksükodooni/naloksooni manustamine vahekorras 2 : 1 võõrutusseisundit. Selles mudelis kasutati testitava annusena analgeetilist ED 80 annust, mis saadi oksükodooni suhtes tolerantsetel rottidel, nagu eespool on määratud, naloksooni aga testitakse annuses, mis moodustab poole oksükodooni ED 80 annusest, et säilitada vahekorda 2 : 1. Rottidele implanteeriti Alzet 2ML1 osmootsed minipumbad, mis infundeerisid kas vehiikli soolalahusena või oksükodooni kiirusega 1, mg/kg/h 7 päeva, nagu eespool on kirjeldatud. 7 päeva pärast süstiti rottidele intravenoosselt oksükodooni/naloksooni vahekorras 2 : 1 või vehiikli/naloksooni ja pandi kohe jälgimiskambritesse, et hinnata naloksooni tekitatid võõrutusnähte. Parameetrilise disaini saamiseks implanteeritud oksükodooni-pumbaga rottidel oli vaja testida rotte vehiikli/vehiikli ja oksükodooni/vehiikliga. Peale selle oli parameetrilise disaini puhul vaja testida vehiikli-pumbaga rotte oksükodooni/naloksooni vahekorra 2 : 1, vehiikli/naloksooni, oksükodooni/vehiikli ja vehiikli/vehiikli suhtes (vt tabel 33). Tabel 33. Uuringu parameetriline disain Grupp Loomade arv (N) Alzet 2ML1 pump Stimuleeriv annus (mg/kg, i.v.) Aeg (minutites) 1 8 Vehiikel Vehiikel/vehiikel Ajavahemik (1-60 min) 2 8 Vehiikel Vehiikel/naloksoon - " Vehiikel ED 80 Oxy/vehiikel - " Vehiikel (ED 80 ) Oxy / ½ naloksoon - " -

194 193 Grupp Loomade arv (N) Alzet 2ML1 pump Stimuleeriv annus (mg/kg, i.v.) Aeg (minutites) 8 Oxy (1, mg/kg/h) Vehiikel/vehiikel Ajavahemik (1-60 min) 6 8 Oxy (1, mg/kg/h) Vehiikel/naloksoon - " Oxy (1, mg/kg/h) ED 80 Oxy/vehiikel - " Oxy (1, mg/kg/h) ED 80 Oxy / ½ naloksoon - " - Füüsilise sõltuvuse nähte hinnati rottidel, kellele manustati intravenoosselt ravimeid ja seejärel pandi kohe tagasi nende kodupuuridesse 60-minutiliseks jälgimisperioodiks. Rottidel hinnati naloksooni tekitatud võõrutusnähte, kasutades Gellerti- Holtzmani skaalat, nagu on kirjeldatud allpool tabelis 37. Tabel jagatakse mõõdetavateks nähtudeks ja mittemõõdetavateks nähtudeks ning arvutati kaalufaktor. Rotte hinnati nende nähtude suhtes 60-minutilise jälgimisperioodi jooksul, koguti skoorid ja iga roti puhul kasutati kombineeritud üldskoori. Andmeid analüüsiti mõõdetavate nähtude, nagu põgenemiskatsed ja märja koera raputused (wet-dog shakes), ühendamisega mõõdetavate nähtude üheks skooriks iga 1-minutilise intervalli ajal 60 minuti jooksul. Mittemõõdetavaid nähte analüüsiti 1-minutilise intervalliga 60 minuti jooksul. Tabel 34. Tekkinud võõrutusnähtude hindamise Gellerti-Holtzmanni skaala ja kaalufaktorid Näht Kaalufaktor Mõõdetavad nähud Kehamassi vähenemine 2, tunniga (iga 1,0% üle kontrollrottide kehamassi vähenemise) 1 Põgenemiskatsete arv

195 194 Näht Kaalufaktor Mõõdetavad nähud või enam Kõhukrampide arv (iga üks) Märja koera raputused või enam Mittemõõdetavad nähud Kõhulahtisus 2 Näolihaste tõmblused või hammaste plagin 2 Neelamisliigutused 2 Rikkalik süljeeritus 7 Kromodakrüorröa Ptoos 2 Ebanormaalne asend 3 Erektsioon või ejakulatsioon 3 Ärrituvus 3 Ajaline kulg ja annuse vastuse seos Saba äratõmbamise latentsusajad registreeriti ajalise kulu järgi oksükodooni intravenoosse manustamisega ravimit enne mittesaanud rottidele. Andmed muudeti protsendiks maksimaalsest võimalikust toimest (% MPE-st), mis arvutati kui: % MPE-st = [(test-algtase)(1-algtase)] x 0. Ajalise kulu andmeid analüüsiti kahefaktorilise kordusmõõtmistega ANOVA-ga, millel järgnes post hoc analüüs,

196 19 kasutades Turkey testi (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc.). Andmeid analüüsiti, et määrata, millised oksükodooni ajamomendid olid oluliselt erinevad algtasemest (s.t enne ravimi vastust) ja oluliselt erinevad vastavast soolalahust saanud kontrollist igal vastaval ajamomendil. Annuse-vastuse kõveraid analüüsiti vähimruutude lineaarse regressioonianalüüsiga. ED 80 väärtus koos 9% usalduspiiriga arvutati PharmTools V tarkvara abil, mida kasutati andmete sisestamiseks. Üldhinnangu skoorid 1 Rotte hinnati 1-minutiliste intervallidega nii mõõdetavate kui ka mittemõõdetavate nähtude suhtes kokku 60 minuti jooksul. Mõõdetavad nähud, nagu põgenemiskatsed ja märja koera raputused (wet-dog shakes ühendati, mittemõõdetavad nähud, nagu kõhulahtisus, rohke süljeeritus, kromodaktorröa jms aga registreeriti kas puuduvatena või esinevatena 1-minutilise perioodi jooksul. Nii mõõdetavatele kui ka mittemõõdetavatele nähtudele anti numbriline skoor, mis põhines Gellerti ja Holtzmanni uuringutel (1978), ning iga looma puhul lisati koguväärtus, saamaks üldhinnangut. Neid andmeid analüüsiti kahefaktorilise ANOVA-ga, millele järgnes post hoc analüüs, kasutades Turkey testi (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc.), et määrata, kas oksükodooni-pumbaga rottidel, kellele manustati akuutselt vehiiklit/naloksooni ja oksükodooni/naloksooni, esinesid olulised üldhinnangu skaala skoorid võrreldes vehiikli-pumbaga rottidega, kes said sama ravi. Peale selle määrati analüüsiga, kas üldhinnangu skoorid oksükodooni-pumbaga rottidel olid oluliselt erinevad vehiiklit/naloksooni ja oksükodooni/naloksooni saanud gruppide vahel. Mõõdetavad võõrutusnähud 2 Mõõdetavad nähud, nagu põgenemiskatsed ja märja koera raputused (wet-dog shakes), ühendati ja nende andmete lõplik statistiline analüüs teostati kahefaktorilise ANOVA-ga, millele järgnes post hoc analüüs, kasutades Turkey testi, et määrata, kas oksükodooni-pumbaga rottidel, kellele manustati akuutselt

197 196 vehiiklit/naloksooni ja oksükodooni/naloksooni, esinesid olulised mõõdetavad võõrutusnähud võrreldes vehiikli-pumbaga rottidega, kes said sama ravi. Peale selle määrati analüüsiga, kas mõõdetavad võõrutusnähud oksükodooni pumbaga rottidel olid oluliselt erinevad vehiiklit/naloksooni ja oksükodooni/naloksooni saanud gruppide vahel. Kehamassi vähenemine 1 Selleks, et arvutada ravimi manustamisest tingitud kehamassi vähenemist protsentides, määrati kehamass enne ravimi manustamist ja 2, tundi pärast ravimi manustamist (s.t [algtase-2, tundi hiljem)/algtase] x 0 = kehamassi vähenemine (%)). Kehamassi vähenemise protsensilisi andmeid analüüsiti kahefaktorilise ANOVA-ga, millele järgnes post hoc analüüs, kasutades Turkey testi, et määrata, kas oksükodooni-pumbaga rottidel, kellele manustati akuutselt vehiiklit/naloksooni ja oksükodooni/naloksooni, esines kehamassi oluline vähenemine võrreldes vehiikli-pumbaga rottidega, kes said sama ravi. Peale selle määrati analüüsiga, kas kehamassi vähenemine protsentides oksükodooni-pumbaga rottidel olid oluliselt erinev vehiiklit/naloksooni ja oksükodooni/naloksooni saanud gruppide vahel. Mittemõõdetavad nähud Mittemõõdetavate nähtude esinemissagedust opioidi võõrutusseisundi ajal analüüsiti samuti statistiliselt iga ajaintervalli 0-1, 1-30, 30-4 ja 4-60 minutit suhtes. Andmeid analüüsiti iga ajaintervalli puhul, kasutades sagedustabeli Person hii-ruut(χ 2 )-testi (Sigma Stat Statistical Software, SPSS, Inc.), et hinnata X2 väärtust. X2 väärtused, mis ületasid kriitilise väärtuse 7 14,1-st, loeti statistiliselt olulisteks intervallideks selle mittemõõdetava käitumisnähu puhul.

198 Farmakokineetika 197 Farmakokineetiliseks analüüsiks kasutati eraldi kanüülitud kägiveeniga rottide gruppi (8 rotti grupis). Kanüülitud kägiveeniga Sprague Dawley rotid (Taconic, Germantown, NY) randomiseeriti kahte gruppi ja neil lasti kohaneda üks nädal, nagu on kirjeldatud osas 3.1. Nagu kõigile teistele loomade gruppidele põhiuuringus implanteeriti ka FK grupi loomadele 2ML1 osmootsed minipumbad, nagu on kirjeldatud osas 3., ja infundeeriti oksükodooni kiirusega 1, mg/kg/h 7 päeva. Päeval 7 varustati üks grupp, kes sai i.v. vehiiklit, oksükodooni plasmakontsentratsiooni määramiseks 2ML1 osmootse minipumbaga. Teisele grupile manustati intravenoosselt oksükodooni/naloksooni vahekorras 2 : 1. Vereproovide võtmine Igalt rotilt võeti kägiveeni kanüüli kaudu umbes 1 ml verd enne ravimiannuse manustamist ning, 1, 30, 4, 60 ja 7 minutit pärast ravimiannuse manustamist. Vereproovide analüüsimisprotseduuride kokkuvõte 1 Saadud plasmaproove analüüsiti oksükodooni ja naloksooni suhtes, kasutades kahte vedelikkromatograafia-tandemmassispektroskoopia (LC-MS/MS) meetodit. Esimest meetodit kasutati oksükodooni kvantifitseerimiseks ja kontsentratsioonikõvera saamiseks vahemikus 0,00-0,0 ng/ml, kasutades proovi kogust 0,0 ml. Teist meetodit kasutati naloksooni kvantifitseerimiseks ja kontsentratsioonikõvera saamiseks vahemikus 0,00-2,0 ng/ml, kasutades proovi kogust 0,0 ml. Farmakokineetiline analüüs Mittekambrilised farmakokineetilised parameetrid määrati WinNonlin versiooniga 4.1 (Pharsight Corporation) individuaalsetest manustamisjärgsetest plasmakontsentratsioonide andmetest. See programm analüüsib andmeid, kasutades

199 198 standardseid meetodeid, mida on kirjeldanud Gibaldi ja Perrier (viide 7.2). Iga väärtus, mis oli allpool testi alumist määramispiiri (lower limit of quantitation, LLOQ), jäeti farmakokineetilisest analüüsist välja. Plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) määrati lineaarse trapetsmeetodiga. Keskmise arvutamised, kirjeldav statistika ja statistilised analüüsid teostati, kasutades Microsoft Excel 03, statistiline olulisus leiti olevat siis, kui p 0,0. 4. Tulemused 4.1 Farmakoloogia Intravenoosselt manustatud oksükodooni antinotsitseptiivse toime ajalise kulu uuring ja annuse-vastuse seos ravimit mittesaanud loomadel 1 Nagu näha joonisel fig 44, avaldas oksükodooni vaba aluse intravenoosne manustamine annuses 0,3 mg/kg (0,3 mg/kg HCl-soolana) isastele Sprague-Dawley rottidel märkimisväärset antinotsitseptiivset toimet 1 C kuumast veest saba äratõmbamise testis võrreldes rottidega, kellele manustati i.v. vehiiklit isotoonilist soolalahust. Kahefaktorilise korduvmõõtmistega ANOVA näitas olulist medikamentoosse ravi x korduva mõõtmise interaktsiooni F(1,9) = 16,12, p < 0,001. Post hoc analüüs Turkey testiga kinnita, et antinotsitseptiivne toime esines esimeses testimispunktis 2, minuti pärast ja ületas 40 minuti pärast oluliselt algtaseme latentsusajad. Siiski ületas antinotsitseptiivne toime oluliselt vehiikligrupi väärtused ajamomendil 0 minutit. Antinotsitseptiivse toime saabumise maksimaalseks ajaks määrati olevat minutit. Lõpuks, silmnähtavaid nähte, nagu sedatsioon, toime motoorika kontrollimisele, hingamisele või toksilisus, rottidel ei täheldatud. 2 Joonistati annuse-vastuse kõverad, et määrata intravenoosselt manustatud oksükodooni ED 80 väärtus. Nagu näha joonisel fig 4, joonistati oksükodooni annuse-vastuse kõver rottide gruppide kohta, kellele manustati intravenoosselt oksükodooni suurenevates annustes ja testiti -minutiliste intervallidega. Nagu näha jooniselt fig 4, avaldas i.v. manustatud oksükodoon annusest sõltuvat

200 199 antinotsitseptiivset toimet 1 C veest saba äratõm bamise testis. Annuse-vastuse kõveraid analüüsiti vähimruutude lineaarse regressioonianalüüsiga. ED 80 väärtus koos 9% usalduspiiriga arvutati meetodiga, mis hõlmas PharmTools V tarkvara, mida kasutati andmete sisestamiseks. Oksükodooni vaba aluse ED 80 väärtus oli 0,41 mg/kg (9% CL 0,38-46). Annuse-vastuse seos opereeritud loomadel implantatsiooni uuringus 1 Rottidele implanteeriti kirurgiliselt Alzet 2ML1 pumbad, mis infundeerisid isotoonilist soolalahust kiirusega µl tunnis 7 päeva. Need rotid tähistati kui implanteeritud vehiikli-pumbaga rotid, keda kasutati kontrollrottidena. Seitse päeva pärast Alzet pumba implanteerimist oli oksükodooni efektiivsus veidi vähenenud võrreldes ravimit varem mittesaanud rottidega. Kerget efektiivsuse vähenemist täheldatakse saba äratõmbamise vastuses tavaliselt enamikes Alzet pumba implanteerimise uuringutes varieeruvuste tõttu, nagu kirurgia mõju, konstantne infusioon ja isegi pumba füüsiline sisestamine. Seetõttu tehti tolerantsuse statistilised võrdlused implanteeritud oksükodooni-pumbaga rottide ja implanteeritud vehiikli-pumbaga rottide vahel, võttes arvesse kirurgiliselt implanteeritud pumba kui võimaliku segava teguri mõju. Implanteerimise uuring viidi läbi selleks, et hinnata oksükodooni infundeeritud annust, mis võiks põhjustada oksükodooni annuse-vastuse kõrva 8--kordse nihkumise paremale. Leiti, et 1, mg/kg/h andis kõige täpsema infundeeritud annuse, mis lähendas andmeid sirgega, mis määrati põhjustavat antinotsitseptiivset tolerantsust -kordsel tasemel. Infundeeritud annused 1,7 ja 2,0 mg/kg/h põhjustaks palju kõrgemal tasemel tolerantsust, samal ajal aga annus 1,2 mg/kg/h põhjustaks madalamal tasemel tolerantsust. 2 Annuse-vastuse seos tolerantsetel loomadel Oksükodooni infundeeritav annus 1, mg/kg/h valiti sellepärast, et pärast 7-päevast infusiooniperioodi loodeti saada 8--kordne tolerantsuse tase. Nagu näha allpool

201 0 tabelis 36, põhjustas 7-päevane oksükodooni infusioon tolerantsust, mis on näidatud oksükodooni annuse-vastuse kõvera olulise 8,-kordse paremale nihkega. Mitmetele rottide gruppidele implanteeriti kirurgiliselt 2ML1 pumbad, mis infundeerisid soolalahust või oksükodooni kiirusega 1, mg/kg/h 7 päeva. Seejärel testiti rotte 1 C kuumast veest saba äratõmbamise testis pärast oksükodooni intravenoosset manustamist, et saada annuse-vastuse kõverad. Oksükodooni ED 80 leiti olevat 4,82 mg/kg. Niisiis valiti vastavaks naloksooni annuseks 2,4 mg/kg, et säilitada OXN vahekord 2 : 1. Naloksooni tekitatud võõrutusseisund oksükodoonist sõltuvatel rottidel, kasutades oksükodooni/naloksooni vahekorras 2 : 1 1 Viidi läbi katsed, et hinnata opioidi abstinentsinähtusid (s.t võõrutusnähtusid) oksükodoonist sõltuvatel rottidel pärast oksükodooni/naloksooni i.v. manustamist vahekorras 2 : 1. Selle mudeli eesmärgiks oli kopeerida oksükodooni/naloksooni võimalikku kuritarvitamist i.v. teel ja näidata, et füüsilise sõltuvusega rottidel tekib oluline abstinents. Sprague-Dawley rotid muudeti oksükodoonist füüsiliselt sõltuvateks, implanteerides neile kirurgiliselt 2ML1 osmootsed pumbad, mis infundeerisid oksükodooni annuses 1, mg/kg/h 7 päeva. Testimise päeval manustati rottidele intravenoosselt oksükodooni antinotsitseptiivses ED 80 annuses (4,8 mg/kg) ja 2,4 mg/kg naloksooni vahekorras 2 : 1 ning hinnati 60 minuti jooksul võõrutusnähte. Teisele 8 rotist koosnevale grupile manustati vehiiklit/naloksooni, milleks oli 2,4 mg/kg naloksooni isotoonilises soolalahuses. Seda gruppi kasutati selleks, et näidata oksükodooni füüsilise sõltuvuse täit ulatust naloksooni supresseeritud võõrutusseisundi esinemisel. Üldhinnangu skoorid 2 Joonisel fig 46 on kujutatud keskmine üldhinnang selle uuringu peamiste huvipakkuvate gruppide puhul. Mitmed leiud selles uuringus olid tähelepanuväärsed. Esiteks, võõrutusnähte ei täheldatud vehiikli-pumbaga gruppides, mis said oksükodooni/naloksooni või vehiiklit/naloksooni, mis näitab, et ei kirurgia ega

202 1 pumba esinemine ei põhjustanud stessitekitavate endogeensete opioidpeptiidide vabanemist. Teiseks, vehiikli/naloksooni manustamine (2,4 mg/kg) oksükodooni-pumbaga grupile põhjustas tugeva võõrutusseisundi, mis kestis pikka aega. Võõrutusseisund oli tugev esimesed 1 minutit ja siis vähenes järk-järgult, kuid jäi oluliselt kõrgeks kogu 60-minutilise jälgimisperioodi jooksul. Rottidel, kellele süstiti oksükodooni/naloksooni vahekorras 2 : 1, oli võõrutusseisund selgelt näha esimese 1 minuti jooksul, kuid üldhinnangu skoor oli oluliselt väiksem kui vehiiklit/naloksooni grupis. 60 minutiga suurenes üldhinnangu skoor oksükodooni/naloksooni vahekorras 2 : 1 saanud grupis nii, et võõrutusseisund oli oluliselt tugevam kui vehiikli/naloksooni grupis. Niisiis, oksükodooni võõrutusseisundit supresseeriva toime asemel näis oksükodoon hoopis võimendavat naloksooni tekitatud võõrutusseisundi hilisemaid staadiumeid. Mõõdetavad võõrutusnähud 1 2 Mõõdetavad nähud, nagu põgenemiskatsed ja märja koera raputused (wet-dog shakes), ühendati ja nende andmete lõplik statistiline analüüs teostati kahefaktorilise ANOVA-ga, millele järgnes post hoc analüüs, kasutades Turkey testi. Joonisel fig 47 on kujutatud keskmised mõõdetavad nähud selle uuringu peamiste huvipakkuvate gruppide puhul. Vehiikli/naloksooni manustamine (2,4 mg/kg) oksükodooni-pumbaga grupile põhjustas tugeva võõrutusseisundi, mis kestis lühikest aega ja lõppes esimese 1 minuti jooksul. Võõrutusseisundit ei esinenud enam oluliselt kogu ülejäänud katse ajal. See toime on tüüpiline naloksooni lühiajaline toime mõõdetavatele nähtudele närilistel. Samamoodi põhjustas ka oksükodooni/naloksooni manustamine võõrutusseisundi tekkimist esimese 1 minuti jooksul. Võõrutusseisund püsis madalal, kuid mitteolulisel tasemel alates 30 minutist kuni 4 minutini, siis aga tugevnes statistiliselt olulise tasemeni 4-60-minutilise jälgimisperioodi jooksul. Mõõdetavad nähud näitasid, et oksükodooni ja naloksooni koosmanustamine võimendas võõrutusseisundi viimaseid staadiumeid. Nendes tingimustes võib naloksoon µ-opioidiretseptorite

203 2 konkureeriva antagonistina toimida tugevamalt koos akuutselt manustatud oksükodooniga (vt joonis fig 47). Kehamassi vähenemine Peale selle esines rottidel, kellele infundeeriti krooniliselt oksükodooni 7 päeva jooksul, kehamassi oluline vähenemine võõrutusseisundi 2,-tunnise perioodi jooksul, nagu näha joonisel fig 48. Kehamassi vähenemine on klassikaline võõrutusnäht, mis näitab füüsilise sõltuvuse esinemist. Statistiline analüüs näitab, et kehamassi vähenemise protsent ei erinenud oluliselt vehiikli/naloksooni ja oksükodooni/naloksooni gruppides. Mittemõõdetavad võõrutusnähud 1 Mittemõõdetavate nähtude esinemissagedust opioidi võõrutusseisundi ajal analüüsiti samuti statistiliselt igal ajavahemikul, nahu näha tabelites 3-37 (allpool). Sellest uuringust selgus mitmeid märkimisväärseid üksikasju, mida tuleks edaspidi kirjeldada. Esiteks, naloksooni põhjustatud võõrutusseisundit ei esinenud üheski vehiikli-pumbaga grupis, mis näitab, et ei kirurgia ega pumba esinemine ei põhjustanud stressitekitavate endogeensete opioidpeptiidide vabanemist. Teiseks, vehiikli/naloksooni grupis tekkis rottidel tugev võõrutusseisund kahe kõige tõsisema sõltuvust näitava nähuga rikkalik süljeeritus ja kromodakrüorröa mis esineb paljudel rottidel ühel või teisel ajal. 2 Peale selle esinesid mittemõõdetavad võõrutusnähud ikka veel 60 minuti pärast. Need tulemused näitavad, et naloksooni palju väiksemad annused võisid samuti olla väga efektiivsed võõrutusseisundi tekitamises intravenoossel manustamisel. Kolmandaks, oksükodooni/naloksooni grupis ei nõrgendanud oksükodooni esinemine mittemõõdetavate nähtude ilmnemist kogu 60-minutilise jälgimisperioodi jooksul.

204 3 Tabel 3. Tekitatud võõrutusseisundi mittemõõdetavate nähtude võrdlemine ravimit varem mittesaanud ja oksükodoonist sõltuvatel rottidel ajavahemikul 0-1 minutit Ravimit varem mittesaanud rotid Ajavahemik 0-1 min 0-1 min 0-1 min 0-1 min Stimulatsioon Veh-P vehiikel/ Veh-P Oxy/vehiikel Veh-P Vehiikel/Nx Veh-P Oxy/Nx vehiikel Mittemõõdetavad nähud Kõhulahtisus 0/8 0/8 0/8 0/8 Näolihaste tõmblused või 0/8 0/8 0/8 0/8 hammaste plagin Neelamisliigutused 0/8 0/8 0/8 0/8 Rikkalik süljeeritud 0/8 0/8 0/8 0/8 Kromodakrüorröa 0/8 0/8 0/8 0/8 Ptoos 0/8 0/8 0/8 0/8 Ebanormaalne asend 0/8 0/8 0/8 0/8 Erektsioon või ejakulatsioon 0/8 0/8 0/8 0/8 Ärrituvus 0/8 0/8 0/8 0/8 Sõltuvusega rotid Ajavahemik 0-1 min 0-1 min 0-1 min 0-1 min Stimulatsioon Oxy-P vehiikel/ Oxy-P Oxy/ Oxy-P Vehiikel/Nx Oxy-P Oxy/Nx χ 2 - väärtus vehiikel vehiikel Mittemõõdetavad nähud Kõhulahtisus 0/8 0/8 1/8 1/8 0,34 Näolihaste tõmblused või 0/8 0/8 6/8* 7/8* 2,9 hammaste plagin Neelamisliigutused 0/8 0/8 6/8* 7/8* 2,9 Rikkalik süljeeritud 0/8 0/8 8/8* 4/8* 2,8 Kromodakrüorröa 0/8 0/8 8/8* /8* 26,6

205 4 Ptoos 0/8 0/8 8/8* 7/8* 28,7 Ebanormaalne asend 0/8 0/8 7/8* /8* 24,8 Erektsioon või ejakulatsioon 0/8 0/8 6/8* /8* 23,0 Ärrituvus 0/8 0/8 8/8* 8/8* 30,0 nt 6/8, rottide arv, kellel esinevad nähud 1-minutiliste intervallide ajal / rottide arv grupis. * p < 0,0, sagedustabel, Pearsoni hii-ruut(χ 2 )-test (kriitiline väärtus 7 df = 14,1) Tabel 36. Tekitatud võõrutusseisundi mittemõõdetavate nähtude võrdlemine ravimit varem mittesaanud ja oksükodoonist sõltuvatel rottidel ajavahemikul 1-30 minutit Ravimit varem mittesaanud rotid Ajavahemik 1-30 min 1-30 min 1-30 min 1-30 min Stimulatsioon Veh-P vehiikel/ Veh-P Oxy/ Veh-P Vehiikel/Nx Veh-P Oxy/Nx vehiikel vehiikel Mittemõõdetavad nähud Kõhulahtisus 0/8 0/8 0/8 0/8 Näolihaste tõmblused või 0/8 0/8 0/8 0/8 hammaste plagin Neelamisliigutused 0/8 0/8 0/8 0/8 Rikkalik süljeeritud 0/8 0/8 0/8 0/8 Kromodakrüorröa 0/8 0/8 0/8 0/8 Ptoos 0/8 0/8 0/8 0/8 Ebanormaalne asend 0/8 0/8 0/8 0/8 Erektsioon või ejakulatsioon 0/8 0/8 0/8 0/8 Ärrituvus 0/8 0/8 0/8 0/8

206 Sõltuvusega rotid Ajavahemik 1-30 min 1-30 min 1-30 min 1-30 min Stimulatsioon Oxy-P vehiikel/ Oxy-P Oxy/ Oxy-P Vehiikel/ Oxy-P Oxy/Nx χ 2 - väärtus vehiikel vehiikel Nx Mittemõõdetavad nähud Kõhulahtisus 0/8 0/8 /8* 4/8* 19,9 Näolihaste tõmblused või 0/8 0/8 7/8* 7/8* 27,3 hammaste plagin Neelamisliigutused 0/8 0/8 7/8* 8/8* 28,7 Rikkalik süljeeritud 0/8 0/8 8/8* 6/8* 27,6 Kromodakrüorröa 0/8 0/8 2/8 2/8 0,62 Ptoos 0/8 0/8 8/8* 8/8* 30,0 Ebanormaalne asend 0/8 0/8 6/8* 6/8* 24,4 Erektsioon või ejakulatsioon 0/8 0/8 3/8* 0/8 1,9 Ärrituvus 0/8 0/8 8/8* 8/8* 30,0 nt 6/8, rottide arv, kellel esinevad nähud 1-minutiliste intervallidega / rottide arv grupis. * p < 0,0, sagedustabel, Pearsoni hii-ruut(χ 2 )-test (kriitiline väärtus 7 df = 14,1)

207 6 Tabel 37. Tekitatud võõrutusseisundi mittemõõdetavate nähtude võrdlemine ravimit varem mittesaanud ja oksükodoonist sõltuvatel rottidel ajavahemikus 30-4 minutit Ravimit varem mittesaanud rotid Ajavahemik 30-4 min 30-4 min 30-4 min 30-4 min Stimulatsioon Veh-P vehiikel/vehiikel Veh-P Oxy/ Veh-P Vehiikel/Nx Veh-P Oxy/Nx vehiikel Mittemõõdetavad nähud Kõhulahtisus 0/8 0/8 0/8 0/8 Näolihaste tõmblused või 0/8 0/8 0/8 0/8 hammaste plagin Neelamisliigutused 0/8 0/8 0/8 0/8 Rikkalik süljeeritud 0/8 0/8 0/8 0/8 Kromodakrüorröa 0/8 0/8 0/8 0/8 Ptoos 0/8 0/8 0/8 0/8 Ebanormaalne asend 0/8 0/8 0/8 0/8 Erektsioon või ejakulatsioon 0/8 0/8 0/8 0/8 Ärrituvus 0/8 0/8 0/8 0/8 Sõltuvusega rotid Ajavahemik 30-4 min 30-4 min 30-4 min 30-4 min Stimulatsioon Oxy-P vehiikel/ vehiikel Oxy-P Oxy/ vehiikel Oxy-P Vehiikel/ Nx Oxy-P Oxy/Nx Mittemõõdetavad nähud χ 2 väärtus Kõhulahtisus 0/8 0/8 /8* /8* 21,3 Näolihaste tõmblused või 0/8 0/8 7/8* 7/8* 27,3 hammaste plagin Neelamisliigutused 0/8 0/8 8/8* 8/8* 30,0 Rikkalik süljeeritus 0/8 0/8 4/8* /8* 19,9 Kromodakrüorröa 0/8 0/8 3/8* 4/8* 16,4

208 7 Ptoos 0/8 0/8 7/8* 8/8* 28,7 Ebanormaalne asend 0/8 0/8 7/8* 6/8* 2,9 Erektsioon või ejakulatsioon 0/8 0/8 2/8 1/8 0, Ärrituvus 0/8 0/8 8/8* 8/8* 30,0 nt 6/8, rottide arv, kellel esinevad nähud 1-minutiliste intervallidega / rottide arv grupis. * p < 0,0, sagedustabel, Pearsoni hii-ruut(χ 2 )-test (kriitiline väärtus 7 df = 14,1) 4.2 Farmakokineetika In life Events Kanüülitud kägiveeniga loomad läbisid edukalt kirurgilised protseduurid ja neile implanteeriti 2ML1 osmootsed minipumbad. Sarnaselt kanüülimata loomadele, keda kasutati võõrutusseisundi hindamisel, infundeeriti neilegi oksükodooni kiirusega 1, mg/kg tunnis 7 päeva jooksul. Nad jagati kahte gruppi. Testimispäeval (päev 7) manustati 1. grupile intravenoosselt OXN 4,8/2,4 mg/kg, 2. grupile aga manustati ainult vehiiklit, et määrata oksükodooni plasmakontsentratsioonid, mis saadi 2ML1 osmootsete minipumpadega 7 päeva jooksul. OXN farmakokineetika oksükodoonist sõltuvatel rottidel 1 Pärast 7-päevast oksükodooni infusiooni pumbast oli oksükodooni keskmine (n = 6) C max väärtus 429 ng/ml ja keskmine AUC väärtus tasakaaluseisundis oli ng min/ml. Pärast OXN 4,8/2,4 mg/kg intravenoosset manustamist sõltuvusega loomadele oli oksükodooni keskmine (n = 7) C max väärtus 17 ng/ml ja keskmine AUC (0-7 min) väärtus oli ng min/ml. Statistiline analüüs (t-testid: sõltumatute gruppide keskväärtuste võrdlemine võrdse dispersiooniga üldkogumite

209 8 korral ja sõltuvate gruppide keskväärtuste võrdlemine) näitas, et C max ja AUC väärtused oksükodoonist sõltuvatel rottidel ei erinenud oluliselt pärast vehiikli või oksükodooni/naloksooni manustamist annuses 4,8/2,4 mg/kg. See võib olla tingitud lühikesest 7-minutilisest proovivõtmise perioodist, mis ei olnud piisav, et tuvastada mis tahes FK erinevusi kahe grupi vahel, eriti kui mõlemal grupil oli suhteliselt kõrge oksükodooni tase infundeerimise lõpus. 1 Pärast OXN intravenoosset manustamist sõltuvusega loomadele olid keskmised (n = 7) C max väärtused, mis olid seotud võõrutusnähtudega, oksükodoonil 17 ng/ml ja naloksoonil 124 ng/ml, mis andis vastava oksükodooni/naloksooni suhteks plasmas 4,2 : 1. Keskmised AUC (0-7 min) väärtused olid oksükodoonil ng min/ml ja naloksoonil 889 ng min/ml, mis annab oksükodooni/naloksooni vahekorraks plasmas 4, : 1. Kooskõlas farmakoloogiliste näitajatega jäid oksükodooni/naloksooni suhted plasmas loomadel, kellele manustati intravenoosselt OXN, võõrutusseisundi viimastes staadiumites madalaks, näiteks 7-minutilisel ajamomendil oli oksükodooni/naloksooni vahekord plasmas vahemikus 3 : 1 kuni 7 : 1.. Järeldused 2 OXN intravenoosne manustamine tekitas olulise naloksooni võõrutusseisundi, määratuna nii mõõdetavate nähtude kui ka mittemõõdetavate võõrutusnähtude järgi kogu 60-minutilise jälgimisperioodi jooksul. Tegelikult näis oksükodooni/naloksooni vahekord 2 : 1 tugevdavat võõrutusseisundi viimaseid staadiumeid võrreldes rottidega, kellele manustati ainult naloksooni. Niisiis näis oksükodoon võõrutusseisundi supresseerimise asemel säilitavat pigem naloksooni tekitatud võõrutusseisundit viimastes staadiumites. Oksükodooni/naloksooni madal vahekord plasmas näis olevat seotud võõrutusseisundiga kogu 60-minutilise jälgimisperioodi jooksul. See on kooskõlas farmakoloogiliste näitajatega, milles oksükodooni/naloksooni vahekorrad plasmas individuaalsetel rottidel, kellele manustati OXN, jäid võõrutusseisundi viimastes staadiumites madalaks.

210 9 Katse 6: Valmistamiskoguse suurendamise mõju oksükodooni ja naloksooni farmakokineetikale 1. Eesmärk Selle uuringu eesmärgiks oli kindlaks teha oksükodooni ja naloksooni (või selle aseaine) bioekvivalentsus fikseeritud kombinatsooniga PR tableti OXN / (sisaldab mg oksükodoonvesinikkloriidi ja mg naloksoonvesinikkloriidi), mis on valmistatud väikese partiina, ja OXN /, valmistatud suure partiina, manustamisel nende AUC suhte ja C max suhte kui esmaste näitajate võrdlemisega. Selle uuringu järgmiseks eesmärgiks oli kindlaks teha oksükodooni ja naloksooni (või selle aseaine) bioekvivalentsus fikseeritud kombinatsooniga PR tableti OXN 40/ (sisaldab 40 mg oksükodoonvesinikkloriidi ja mg naloksoonvesinikkloriidi), mis on valmistatud väikese partiina, ja OXN 40/, valmistatud suure partiina, manustamisel nende AUC suhte ja C max suhte kui esmaste näitajate võrdlemisega. 2. Uuringupopulatsioon 1 Uuringusse värvatud isikute arv oli 40. Uuringusse sisenemise kriteeriumid hõlmasid terveid mehi ja naisi, vanust 18-0 aastat, kliiniliselt mitteolulise haiguslooga ja neid, kellel üldarst (kui kasutatav) kinnitas, et nad sobisid osalema kliinilistes uuringutes. 3. Uuringu kavandamine, uuringuravim, annus ja manustamisviis Manustatavad preparaadid Manustati samu preparaate nagu näites 2. Uuringu kavandamine

211 2 Uuring oli avatud, ühekordse annusega, randomiseeritud, 4 raviga, 4-perioodilise ristuva uuring. Uuringuravi ja manustamisviis Kasutati oksükodooni/naloksooni PR tablette / (OXN /), PR kombineeritud tablette, mis sisaldasid mg oksükodoonvesinikkloriidi ja mg naloksoonvesinikkloriidi ning oksükodooni/naloksooni PR tablette 40/ (OXN 40/), PR kombineeritud tablette, mis sisaldasid 40 mg oksükodoonvesinikkloriidi ja mg naloksoonvesinikkloriidi. Mõlemad uuringuravimid olid ekstrudeerimisega valmistatud preparaadid ja need valmistati suurte partiidena. Ravi A: 4 tabletti OXN / (suur partii), manustatuna suukaudselt pärast - tunnist üleöö söömata olemist, Ravi B: 1 tablett OXN 40/ (suur partii), manustatuna suukaudselt pärast - tunnist üleöö söömata olemist. 1 Võrdlusravimiks olid oksükodooni/naloksooni PR tabletid / (OXN /), PR kombineeritud tabletid, mis sisaldsid mg oksükodoonvesinikkloriidi ja mg naloksoonvesinikkloriidi ning oksükodooni/naloksooni PR tabletid 40/ (OXN 40/), PR kombineeritud tabletid, mis sisaldasid 40 mg oksükodoonvesinikkloriidi ja mg naloksoonvesinikkloriidi. Võrdlusravimid olid ekstrudeerimisega valmistatud preparaadid ja need valmistati väikeste partiidena. Ravi C: 4 tabletti OXN / (väike partii), manustatuna suukaudselt pärast - tunnist üleöö söömata olemist, Ravi D: 1 tablett OXN 40/ (väike partii), manustatuna suukaudselt pärast - tunnist üleöö söömata olemist.

212 Ravi kestus ja uuringu kestus 211 Skriinimisperiood kestis 21 päeva, vereproovid farmakokineetika määramiseks võeti kõigis neljas raviperioodis 96 tundi pärast manustamist, kõikide raviperioodide vahel oli 7-päevane väljapesuperiood ning uuringujärgne hindamine toimus 7- päeva pärast manustamist viimases raviperioodis, kokku kestis uuring 49-2 päeva. Ravimi kontsentratsiooni määramine Vastava uuringuperioodi päeval 1 enne ravimi manustamist ja 0,, 1, 1,, 2, 2,, 3, 3,, 4,, 6, 8,, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, 72 ning 96 tundi pärast ravimi manustamist (22 vereproovi uuringuperioodi kohta). Kui isikutel esines oksendamine 12 tunni sees pärast manustamist, ei võetud enam vereproove farmamkokineetika määramiseks kogu ülejäänud uuringuperioodi jooksul. Bioanalüütilised meetodid 1 Plasmaproove analüüsiti oksükodooni, noroksükodooni, oksümorfooni, noroksümorfooni, naloksooni, 6β-naloksooli, naloksoon-3-glükuroniidi ja 6β-nalok- soolglükuroniidi suhtes valideeritud bioanalüütiliste meetoditega. Farmakokineetilised analüüsid Farmakokineetilised parameetrid kõikidest analüüsidest summeeriti kirjeldavalt ravi järgi. Rohkem farmakokineetilisi analüüse enam ei tehtud, kuna andmed koguti ainult ühe raviperioodi kohta.

213 4. Tulemused 212 Plasmakontsentratsiooni-aja andmed koguti ainult ühe raviperioodi kohta, seetõttu ei olnud võimalik teha mingeid ristvõrdlusi ravide vahel. Järelikult ei tehtud mis tahes ravide võrdlemiseks formaalseid statistilisi hindamisi, vaid see piirdus kirjeldavate statistiliste andmetega saadud farmakokineetiliste parameetrite kohta. Allpool tabelis 38 summeeritud keskmised parameetrid näitavad, et näivaid erinevusi ei esinenud sama tugevuse ravimit saanud ravigruppide vahel ja samuti kinnitavad, et olulisi erinevusi ei esine väikeses, laboratoorses koguses ja suures koguses valmistatud partiide vahel. Tabel 38. Farmakokineetilised parameetrid Oksükodooni keskmised farmakokineetilised parameetrid OXN 40/ suur OXN 40/ väike 4 x OXN / suur 4 x OXN / väike AUC t (ng h/ml) 01,8 02,4 48,0 423, (SH) (0,90) (144,44) (80,88) (6,19) n 7 8 AUC (ng h/ml) 03,6 04,0 486,4 424,4 (SH) (0,69) (144,2) (81,34) (6,36) n 7 8 C max (ng/ml)* 37,40 39,23 38,22 3,36 (SH) (6,44) (7,) (8,2) (6,6) n 7 8 t max (h)** 3, 3, 3, 4 (vahemik) (1,-6) (2-) (2,-) (1,-) n 7 8

214 213 Oksükodooni keskmised farmakokineetilised parameetrid OXN 40/ suur OXN 40/ väike 4 x OXN / suur 4 x OXN / väike t ½,z (h)* 4, 4,02 4,36 3,96 (SH) (0,77) (0,89) (0,83) (0,67) n 7 8 * Aritmeetiline keskmine, standardhälve ** mediaan, vahemik Naloksoon-3-glükuroniidi keskmised farmakokineetilised parameetrid OXN 40/ OXN 40/ 4 x OXN / 4 x OXN / suur väike suur väike AUC t (ng h/ml) 670,6 662, 681,2 607,2 (SH) (19,39) (8,4) (73,89) (217,09) n 7 8 AUC (ng/ml h)* 679,2 68, 660,8 617,6 (SH) (14,94) (116,00) (,88) (8,4) n C max (ng/ml)* 78, 81,71 84,66 86,66 (SH) (18,03) (2,76) (1,83) (39,43) n 7 8 t max (h)** 1 0,7 0, 1 (vahemik) (0,-2,) (0,-4) (0,-) (0,-1,) n 7 8 t ½,z (h)* 11,6 8,37 9,0 9,36 (SH) (3,86) (2,21) (1,43) (3,41) n * Aritmeetiline keskmine, standardhälve ** mediaan, vahemik

215 214 Ülaltoodud katsed näitavad selgelt, et oksükodooni/naloksooni vahekord 2 : 1 on eriti sobiv, sest sellel on efektiivne analgeetiline toime, hea talutavus, paranenud soolefunktsioon, vähem kõrvalnähte, ei suurenda kõrvalnähtude sagedust, puudub toidu mõju ja ei tekita võõrutussümptomeid opioidisõltlastel.

216 Patendinõudlus Toimeainet püsivalt vabastav ravimvorm, mis sisaldab 40 mg oksükodooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola ja mg naloksooni või selle farmatseutiliselt vastuvõetavat soola, kusjuures oksükodoon või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool ja naloksoon või selle farmatseutiliselt vastuvõetav sool esinevad massivahekorras 2 : 1, kasutamiseks mõõduka kuni tugeva valu ja valuravi ajal esineva opioidi põhjustatud soolefunktsiooni häire, kusjuures nimetatud soolefunktsiooni häireks on kõhukinnisus, ja kõrvalnähtude ravimiseks, kusjuures nimetatud kõrvalnähud on naloksooni põhjustatud tüüpilised kõrvalnähud, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad kõhuvalu, kõhukrambid ja kõhulahtisus. 2. Ravimvorm vastavalt nõudluspunktile 1 kasutamiseks mõõduka kuni tugeva valu ja valuravi ajal esineva opioidi põhjustatud soolefunktsiooni häire, kusjuures nimetatud soolefunktsiooni häireks on kõhukinnisus, ja kõrvalnähtude ravimiseks, kusjuures nimetatud kõrvalnähud on naloksooni põhjustatud tüüpilised kõrvalnähud, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad kõhuvalu, kõhukrambid ja kõhulahtisus, milles nimetatud farmatseutiliselt vastuvõetavaks soolaks on vesinikkloriid, sulfaat, vesiniksulfaat, tartraat, nitraat, tsitraat, vesiniktatraat, fosfaat, malaat, maleaat, vesinikbromiid, vesinikjodiid, fumaraat või suktsinaat. 3. Ravimvorm vastavalt nõudluspunktile 1 või 2 kasutamiseks mõõduka kuni tugeva valu ja valuravi ajal esineva opioidi põhjustatud soolefunktsiooni häire, kusjuures nimetatud soolefunktsiooni häireks on kõhukinnisus, ja kõrvalnähtude ravimiseks, kusjuures nimetatud kõrvalnähud on naloksooni põhjustatud tüüpilised kõrvalnähud, mis on valitud rühmast, kuhu kuuluvad kõhuvalu, kõhukrambid ja kõhulahtisus, milles ravimvorm on valmistatud suukaudseks manustamiseks.

217 216 1/6 Paberformaadis vorm FIG 1

218 217 2/6 FIG 2

219 218 3/6

220 219 4/6

221 2 /6 FIG

222 221 6/6

223 222 7/6

224 223 8/6

225 224 9/6

226 22 /6 Keskmine soolefunktsioon: vastavuspinna graafik ITT populatsioon mittepuuduvate väärtustega FIG

227 226 11/6

228 227 12/6

229 228 13/6

230 229 14/6

231 230 1/6

232 231 16/6

233 232 17/6

234 233 18/6

235 234 19/6

236 23 /6

237 236 21/6

238 237 22/6

239 238 23/6

240 239 24/6 Oksükodooni keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ravide järgi kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 22

241 240 2/6 Naloksoon-3-glükuroniidi keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ravide järgi kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 23

242 241 26/6 Naloksooni keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ravide järgi kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 24

243 242 27/6 Noroksükodooni keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ravide järgi kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 2

244 243 28/6 Oksümorfooni keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ravide järgi kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 26

245 244 29/6 Noroksümorfooni keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ravide järgi kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 27

246 24 30/6 6β-naloksooli keskmise plasmakontsentratsiooni-aja kõverad ravide järgi kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 28

247 246 31/6 UR = uuringuravim vastavalt RAS-le P1-P4 = uuringuperioodid 1-4uuringuravimi ühekordse annuse manustamisega vastavalt RAS-le, millele järgneb vähemalt 7-päevane väljapesuperiood annuste manustamise vahel (ainult perioodid 1-3) FIG 29

248 247 32/6

249 248 33/6

250 249 34/6 FK parameeter AUC [0 t] (ng h/ml) AUC [0 ] (ng h/ml) C max (ng/ml) t max (h) Oksükodooni farmakokineetiliste parameetrite kokkuvõte ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni plasma farmakokineetilised parameetrid Statistika OXN 40/ tühja kõhuga OXN 40/ täis kõhuga OXN / tühja kõhuga OXN / täis kõhuga N Keskmine (SH) 17,81 (176,87) 604,34 (198,84) 136,82 (41,04) 13,26 (0,97) Mediaan 43,98 43,6 141,87 144,00 Min, max 261,26, 840,69 296,70, 21,06 6,07, 216,93 76,39, 298,17 Geomeetriline keskmine 489,46 74,33 130,43 14,62 Eksponentsiaalne LS keskmine 06,70 94,03 130,22 148, N Keskmine (SH) 19,67 (177,) 606,16 (199,48) 136,11 (40,96) 1,37 (2,01) Mediaan 4,9 44,48 137,06 149,0 Min, max 262,18, 842,79 297,3, 2,03 6,71, 217,80 77,07, 299,48 Geomeetriline keskmine 491, 76,06 129,81 147,4 Eksponentsiaalne LS keskmine 07,78 9,06 132,1 149,72 N Keskmine (SH) 40,16 (,42) 0,29 (12,92) 12,16 (3,4) 14,4 (3,27) Mediaan 37,60 4, 12,0 13,80 Min, max 23,90, 61,60 31,00, 77,0 6,06, 19, 9,37, 23,00 Geomeetriline keskmine 38,90 48,81 11,6 14,21 Eksponentsiaalne LS keskmine 40,7 0,48 11,62 14,46 N Keskmine (SH) 3,07 (1,19) 4,3 (3,9) 3,13 (1,370) 3,3 (1,463) Mediaan 2,0 3,00 3,00 3,0 Min, max 1, 6 1, 12 1, 0,, LS keskmine 3,0 4,31 3,13 3,3 t 1/2 (h) N Keskmine (SH), (1,27) 4,8 (1,083) 4,40 (0,692) 4,12 (0,783) Mediaan,36,04 4,39 3,93 Min, max 2,88, 7,81 2,6, 6,81 3,37,,94 2,84, 6,93 LS keskmine,1 4,89 4,43 4,18 λ Z (1/h) N Keskmine (SH) 0,146 (0,0423) 0,11 (0,0388) 0,161 (0,021) 0,173 (0,0278) Mediaan 0,129 0,138 0,18 0,177 Min, max 0,089, 0,241 0,2, 0,262 0,117, 0,6 0,0, 0,244 FIG 32

251 3/6 Oksükodooni farmakokineetiliste parameetrite statistika ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni plasma farmakokineetilised parameetrid FK parameeter AUC [0 t] Ravide võrdlus OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga Eksponentsiaalne LS keskmiste suhe (%) LS keskmiste erinevus Alumine 90% CI Ülemine 117,23 112,78 212,86 114,07 9,97 118,34 AUC [0 ] OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga 117,19 112,8 121,70 113,30 9, 117,4 C max OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga 123,87 116,16 132, 124,4 117,12 132,24 t max (h) t 1/2 (h) OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga 1,26 0,37 2,1 0,21-0,62 1,04-0,26-0,6 0,14-0,2-0,63 0,13 FIG 33

252 21 36/6 Naloksoon-3-glükuroniidi farmakokineetiliste parameetrite koondstatistika ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni plasma farmakokineetilised parameetrid FK parameeter AUC [0 t] (ng h/ml) AUC [0 ] (ng h/ml) C max (ng/ml) Statistika OXN 40/ OXN 40/ OXN / OXN / tühja kõhuga täis kõhuga tühja kõhuga täis kõhuga N Keskmine (SH) 638,86 728,83 (196,83) (234,6) 161,18 (,) 176,11 (71,9) Mediaan 87,93 664,48,94 18,04 Min, max 388,1, 361,44, 1180, ,86 77,9, 299,63 88,38, 394,2 Geomeetriline keskmine 613, 69,9 12,00 164,0 Eksponentsiaalne LS keskmine 641,76 712,2 12,4 162,90 N Keskmine (SH) 671,14 703,06 (3,28) (16,64) 164,33 (3,42) 1,64 (72,2) Mediaan 607,96 673,36 13,79 176,87 Min, max 4,39, 48,06, 132,91, 80,21, 301, ,4 49,87 396,40 Geomeetriline keskmine 64,00 687,07 16,41 192,1 Eksponentsiaalne LS keskmine 63,82 718,21 16, 169,7 N Keskmine (SH) 86,0 (24,39) 84,68 (23,60) 23,6 (7,01) 24,30 (9,03) Mediaan 84,21 86,6 23,06 24,93 Min, max 49,00, 19,26 4,37, 139,09 12,08, 43,04,28, 48,73 Geomeetriline keskmine 83,08 81,48 22,6 22,74 Eksponentsiaalne 84,4 82,31 22,67 22,41 LS keskmine t max (h) N Keskmine (SH) 1,07 (1,228) 3,04 (2,788) 1,13 (0,97) 2,0 (1,399) Mediaan 0,0 2,0 1,00 2,2 Min, max 0,, 6 0,, 12 0,, 0,, LS keskmine 1, 3,01 1,14 2,48 t 1/2 (h) N Keskmine (SH) 7,73 (1,728) 7,44 (2,041) 9,16 (3,86) 7,70 (1,407) Mediaan 7,88 7,9 8, 7,64 Min, max,47, 11,19 3,2, 11,19 4,12, 21,60,60, 9,68 LS keskmine 7,96 7,30 8,84 7,24 λ Z (1/h) N Keskmine (SH) 0,094 (0,08) 0,1 (0,032) 0,086 (0,03) 0,093 (0,0179) Mediaan 0,088 0,091 0,086 0,091 Min, max 0,062, 0,127 0,062, 0,197 0,032, 0,168 0,072, 0,124 FIG 34

253 22 37/6 Naloksoon-3-glükuroniidi farmakokineetiliste parameetrite statistika ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni plasma farmakokineetilised parameetrid FK paramee ter Ravide võrdlus AUC [0 t] OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga AUC [0 ] OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga C max OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga t max (h) OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga t 1/2 (h) OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga Eksponentsia alne LS keskmiste suhe (%) 90% CI LS keskmiste erinevus Alumine Ülemine 111,04,79 116,6 6,8 2,0 111,87 9,8 2,9 117,62 8,74 0,72 117,39 97,36 88,46 7,16 98,8 90,33 8,18 1,91 1,12 2,71 1,34 0,60 2,08-0,66-1,99 0,66-1,9-3,07-0,12 FIG 3

254 23 38/6 Naloksooni farmakokineetiliste parameetrite koondstatistika ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni plasma farmakokineetilised parameetrid FK parameeter AUC [0 t] (pg h/ml) AUC [0 ] (pg h/ml) C max (pg/ml) Statistika OXN 40/ tühja kõhuga OXN 40/ täis kõhuga OXN / tühja kõhuga OXN / täis kõhuga N Keskmine (SH) 93,14 (62,46) 89,0 (813,2) 116,12 (163,04) 192,26 (266,68) Mediaan 800,7 870,4 4, 99,64 Min, max 164,7, 2737,3 3,08, 330,23 0,00, 600, 16,43, 1221,8 Geomeetriline keskmine 772,36 9,17 6,9 2,37 Eksponentsiaalne LS keskmine 737,78 916,77 9,48 98,34 N 3 6 Keskmine (SH) 181,24 (638,07) 1389,93 (3,49) Mediaan 1974,87 91,79 Min, max 1160,41, 2418,4 7,8, 3473,73 Geomeetriline keskmine 1769, ,12 Eksponentsiaalne LS keskmine 19,63 N Keskmine (SH) 73,73 (4,14) 11,90 (2,07) 24,6 (24,30) 0,02 (46,88) Mediaan 4, 88,80 16, 32, Min, max 30,30 (177,00) 0,, 34,00 0,00, 3,00 1,70,,00 Geomeetriline keskmine 62,82 8,40 23,09 37,47 Eksponentsiaalne LS keskmine 63,87 111,86 21,66 37,04 t max (h) N Keskmine (SH),17 (4,613) 2,00 (2,174),00 (3,286) 2,3 (3,184) Mediaan,00 1,00,00 1,00 Min, max 0,, 16 0,, 8 0,, 12 0,, 12 LS keskmine,06 1,93 4,77 2,32 t 1/2 (h) N 9 7 Keskmine (SH) 13,90 (,379) 9,88 (,397) Mediaan 13,08 8,39 Min, max 6,39, 21,79,, 21,4 LS keskmine 9,32 λ Z (1/h) N 9 7 Keskmine (SH) 0,09 (0,0290) 0,083 (0,031) Mediaan 0,03 0,083 Min, max 0,032, 0,8 0,032, 0,136 FIG 36

255 24 39/6 Naloksooni farmakokineetiliste parameetrite statistika ravide järgi: kogu analüüsitava populatsiooni plasma farmakokineetilised parameetrid FK parameeter AUC [0 t] AUC [0 ] C max t max (h) t 1/2 (h) Ravide võrdlus OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga OXN / täis kõhuga vs OXN / tühja kõhuga OXN 40/ täis kõhuga vs OXN 40/ tühja kõhuga Eksponentsia alne LS keskmiste suhe (%) LS keskmiste erinevus 90% CI Alumine Ülemine 124,26 92,88 166,2 16,34 123,63 221,12 17,13 137,24 223,47 171,03 134,36 217,72-3,13-4,3-1,72-2,46-3,84-1,08 FIG 37

256 2 40/6 Uuringudiagramm SH = uuringuravim vastavalt randomiseerimisele P1-P = perioodid 1- olid kõik ühesugused uuringuravimi ühekordse annuse manustamisega vastavalt randomiseerimisele, millele järgnes 7-päevane väljapesuperiood (ainult perioodid 1, 2, 3 ja 4) FIG 38

257 26 41/6 Eksperimentaalne valumudel FIG 39

258 27 42/6 Valuga seotud erutuspotentsiaalide komponendid FIG 40

259 28 43/6 Valuga seotud erutuspotentsiaalid, amplituudi P1, amplituudi P1N1, latentsusaja P1 ja latentsusaja P2 statistiliselt olulised kogumuutused võrreldes algtasemega pärast stimuleerimist 60% ja 70% CO 2 -ga: ohutusuuringu populatsioon Üldine ravi Oksükodoon PR Oxy/nal / Oxy/nal /1 Oxy/nal /4 Platseebo Amplituud P1 (µv) Cz 70% CO 2 Keskmine -2,2-2,1-0,31-2,8 9,27 SH 8,302 1,04 11,27 13,276 13,493 p-väärtus 0,0460 0,01 0,0090 0,0326 0,0167 platseebo p-väärtus Oxy PR 0,9811 0,6414 0,8996 Amplituud P1N1 (µv) C4 60% CO 2 Keskmine -1,2-9,93-6,43-2,2-1,31 SH 16,643 1,333 11,78,076 8,87 p-väärtus 0,012 0,0040 0,0841 0,334 0,8294 platseebo p-väärtus Oxy PR 0,2184 0,0463 0,0024 Latentsusaeg P1 (ms) Cz 60% CO 2 Keskmine 97,6 83,4 0,4 36,6-16,8 SH,02 9,81 84,22 80,26,22 p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,003 0,0313 platseebo p-väärtus 0,34 0,0307 0,0049 Oxy PR Cz 70% CO 2 Keskmine 8,0 1,0 32,2 41,2 8,6 SH 61,84 74,97 8,16 77,73 73,1 p-väärtus 0,0006 0,00 0,0001 0,2431 0,043 platseebo p-väärtus 0,087 0,0261 0,1684 Oxy PR C3 60% CO 2 Keskmine 96,8 72,2 6,2 31,6-2,6 SH 7,01 67,8 76,2,42 71,74 p-väärtus 0,0001 < 0,0001 0,0003 0,0024 0,0408 platseebo p-väärtus Oxy PR 0,3701 0,1170 0,0133 FIG 41

260 29 44/6 Valuga seotud erutuspotentsiaalid, amplituudi P1, amplituudi P1N1, latentsusaja P1 ja latentsusaja P2 statistiliselt olulised kogumuutused võrreldes algtasemega pärast stimuleerimist 60% ja 70% CO 2 -ga: ohutusuuringu populatsioon (järg) Üldine ravi Oksükodoon PR Oxy/nal / Oxy/nal /1 Oxy/nal /4 Platseebo C3 70% CO 2 Keskmine 76,0 96,0 31,6 39,4-6,4 SH 68,49 73,62 1,19 91,30 82, p-väärtus 0,0012 0,0018 0,0001 0,1167 0,07 platseebo p-väärtus 0,3982 0,0966 0,4196 Oxy PR C4 60% CO 2 Keskmine 9,0 68,6 3,0 39,4-17,2 SH,8 78,79 74,69 96,89 82,37 p-väärtus 0,0011 0,0001 0,0017 0,042 0,08 platseebo p-väärtus 0,39 0,0242 0,0294 Oxy PR C4 70% CO 2 Keskmine 86,6 88,4 40,4 38,0-17,2 SH 66,79 69,03 4,42 91,37 78,24 p-väärtus 0,0004 0,0001 0,0001 0,026 0,0111 platseebo p-väärtus 0,870 0,0773 0,1849 Oxy PR Fz 60% CO 2 Keskmine 88,4 86,6 27,6 32,2 -,2 SH 9,67 68,49 86,39 7,84 72,9 p-väärtus < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0328 0,0291 platseebo p-väärtus 0,9806 0,0040 0,0069 Oxy PR Fz 70% CO 2 Keskmine 6,4 82,4 27,0 28,8-23,2 SH 82,34 86,69 91,18 4,66 97,31 p-väärtus 0,0061 0,0077 0,0003 0,092 0,0406 platseebo p-väärtus 0,3089 0,2961 0,32 Oxy PR Pz 60% CO 2 Keskmine 81,8 66,0 24,2 24,8-2,2 SH 9,19 87,3 0,34 91,2 69,40 p-väärtus 0,0144 0,0027 0,0099 0,323 0,2873 platseebo p-väärtus Oxy PR 0,6298 0,0308 0,016 FIG 41

261 260 4/6 Valuga seotud erutuspotentsiaalid, amplituudi P1, amplituudi P1N1, latentsusaja P1 ja latentsusaja P2 statistiliselt olulised kogumuutused võrreldes algtasemega pärast stimuleerimist 60% ja 70% CO 2 -ga: ohutusuuringu populatsioon (järg) Üldine ravi Oksükodoon PR Oxy/nal / Oxy/nal /1 Oxy/nal /4 Platseebo Pz 70% CO 2 Keskmine 7,0 80,2 38,8 26,2-1,0 SH 87,62 89,76 82,47 74,80 94,46 p-väärtus 0,013 0,0041 0,0018 0,1130 0,1271 platseebo p-väärtus Oxy PR 0,7939 0,1732 0,1788 Latentsusaeg P2 (ms) Cz 70% CO 2 Keskmine 92,8 144,8 122,4 42,2-48,0 SH 16,79 173,28 29,11 143,96 261,14 p-väärtus 0,0293 0,0288 0,0037 0,0073 0,88 platseebo p-väärtus 0,48 0,928 0,800 Oxy PR Fz 60% CO 2 Keskmine 97,8 118,2 14,8-8,6-32,4 SH 177,66 228,17 0,21 9,89 260,44 p-väärtus 0,017 0,00 0,0176 0,004 0,7140 platseebo p-väärtus 0,6440 0,364 0,1260 Oxy PR Pz 70% CO 2 Keskmine 76,2 6,4 13,6 47,4-63,8 SH 21,19 177,11 26,77 123,3 246,66 p-väärtus 0,0117 0,0280 0,0088 0,0006 0,086 platseebo p-väärtus Oxy PR 0,6673 0,1813 0,7899 Ristviide tabelid Olulisi muutusi algtaseme suhtes võis täheldada ravi ajal latentsusajas P1 registreerimispositsioonis Cz pärast stimuleerimist 60% CO 2 -ga ja need on graafiliselt esitatud joonisel fig. FIG 41 järg

262 261 46/6 Valuga seotud erutuspotentsiaalid: latentsusaja P1 keskmine muutus võrreldes algtasemega registreerimispositsioonis Cz pärast stimuleerimist 60% CO 2 -ga: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 42

263 262 47/6 Keskmised toonilise valu skoorid raviperioodi 2. poolel, muutus algtasemega võrreldes ravi ajal: kogu analüüsitava populatsiooni farmakokineetika FIG 43

264 263 48/6 Intravenoosselt manustatud oksükodooni antinotsitseptiivse toime saabumise maksimaalse aja määramine isastel Sprague-Dawley rottidel 1 C kuumast veest saba äratõmbamise testis FIG 44

265 264 49/6 Intravenoosselt manustatud oksükodooni antinotsitseptiivse toime annuse-vastuse seose määramine isastel Sprague-Dawley rottidel 1 C kuumast veest saba äratõmbamise testis FIG 4

266 26 0/6 Võõrutusseisundi tekkimise üldhinnang oksükdoonist sõltuvatel rottidel pärast oksükodooni/naloksooni vahekorras 2 : 1 või vehiikli/naloksooni intravenoosset manustamist oksükodoonist sõltuvatele rottidele (oksükodoon-p) võrdlus ravimit varem mittesaanud loomadega (vehiikel-p) FIG 46