TARTU ÜLIKOOL Loodus- ja tehnoloogiateaduskond Keemia instituut Sofja Tšepelevitš Arvutuslik mudel vedelik-vedelik ekstraktsiooni tulemuste ennustamis

Suurus: px
Alustada lehe näitamist:

Download "TARTU ÜLIKOOL Loodus- ja tehnoloogiateaduskond Keemia instituut Sofja Tšepelevitš Arvutuslik mudel vedelik-vedelik ekstraktsiooni tulemuste ennustamis"

Väljavõte

1 TARTU ÜLIKOOL Loodus- ja tehnoloogiateaduskond Keemia instituut Sofja Tšepelevitš Arvutuslik mudel vedelik-vedelik ekstraktsiooni tulemuste ennustamiseks Magistritöö Juhendajad: Prof. Ivo Leito Karin Kipper, PhD Joel M. Hawkins, PhD (Pfizer Inc.) Koji Muteki, PhD (Pfizer Inc.) Kaitsmisele lubatud... Juhendaja... allkiri, kuupäev Tartu 2014

2 Sisukord Kasutatud lühendid... 4 Ekstraktsioonilahuste komponentide tähistused Sissejuhatus Kirjanduse ülevaade Solventekstraktsioon: meetodi põhimõte ja rakendused Vedelik-vedelik jaotustasakaalude modelleerimine Jaotust määravad tegurid Abrahami LFER mudel COSMO-RS Ülevaade kasutatud andmetöötlusmeetoditest Peakomponentide analüüs EM algoritm Iteratiivne tingväärtuste meetod Arvutuslik osa Uue ennustava mudeli kavand Treenimisandmestiku koostamine COSMO-RS abil Eksperimentaalne töö Eksperimendimetoodika Võimalikud tulemust mõjutavad faktorid ja veaallikad ning meetmed nende vastu Loksutusaja mõju tulemustele Analüütide poolt põhjustatud veefaasi ph muutused Temperatuurikõikumised laboriruumis ja automaatsisestusseadmes Ebasoovitavad vastasmõjud segude komponentide vahel Lõplik andmemaatriks Ennustava mudeli loomine Puuduvate väärtuste arvutamine EM algoritmi abil Uute ühendite logd väärtuste ennustamine Ennustamiseks sobivate solvendipaaride valimine Mudeli valideerimine

3 6.1 Jäta-üks-välja ristkontroll Valideerimine sõltumatu andmestiku abil Jääkliikmete analüüs Tulemused ja arutelu Ülevaade valideerimise tulemustest Võimalike veaallikate analüüs Mudeli praktilise rakendatavuse hindamine Ennustava mudeli edasiarendamise võimalused Kokkuvõte Summary Kasutatud kirjandus Lisad Lisa 1. Jaotuskoefitsientide modelleerimine COSMO-RS meetodiga Lisa 2. Kasutatud kemikaalid Lisa 3. Kasutatud aparatuur, töövahendid ja meetodid Lisa 4. Eksperimentide tulemused (mitme korduskatse keskmised logd väärtused) Lisa 5. LogD ennustamiseks kasutatud programmi tekst (keskkond R) Lisa 6. Arvutusliku mudeli valideerimise tulemused A: Jäta-üks-välja ristkontroll B: Valideerimine sõltumatu andmestiku abil Lihtlitsents lõputöö reprodutseerimiseks ja lõputöö üldsusele kättesaadavaks tegemiseks

4 Kasutatud lühendid COSMO-RS Conductor-Like Screening model for Realistic Solvation EM Expectation Maximization algoritm ooteväärtuste tõenäosuse maksimeerimise algoritm LC Liquid Chromatography vedelikkromatograafia LFER Linear Free Energy Relationship lineaarne vabaenergia sõltuvus logd jaotuskoefitsiendi logaritm (arvestades ionisatsiooni) LOO Leave-One-Out test jäta-üks-välja ristkontroll PCA Principal Component Analysis peakomponentide analüüs SPE Square Prediction Error ennustusvigade ruutude summa Ekstraktsioonilahuste komponentide tähistused Veefaasi lühendis tähistab iga sümbol ühte komponenti (v.a vesi, mida soola- ja happelahuste korral eraldi ei tähistata): w vesi s 13% NaCl vesilahuses x 19.7% MgCl 2 vesilahuses a 6% etaanhappe lahus c 18% sidrunhappe lahus h 3.5% soolhappe lahus (kontsentratsioonid on toodud massiprotsentides). Näited: as vesilahus, milles on 6% etaanhapet ja 13% naatriumkloriidi; hx vesilahus, milles on 3.5% soolhapet ja 19.7% magneesiumkloriidi. 4

5 1. Sissejuhatus Tänapäeva keemia- ja farmaatsiatööstuses on väga olulised protsesside efektiivsus ja tööstusmeetodite optimeerimise kiirus [1]. Nii efektiivsuse kui kiiruse tõstmisele aitab kaasa protsesside modelleerimine ning seejärel mudelil saadud tulemuste kasutamine protsesside optimeerimisel. Sobiva arvutusmetoodika olemasolul on katse tulemuse arvutuslik ennustamine kiirem, vähem kulukas ja nii keskkonnale kui töötajatele vähem kahjulik kui katse läbiviimine. Väga tähtis protsesside rühm on faasiülekandeprotsessid, nende hulgas vedelik-vedelik ekstraktsioon. Seda kasutatakse nii huvipakkuvate komponentide (nt lõpp-produkt) isoleerimiseks kui ka segudest lisandite eemaldamiseks. Ekstraktsiooniprotseduur peab olema võimalikult selektiivne, st ideaalis peab sihtühendi eraldamine olema täielik ja muude komponentide kaasa-ekstraheerumine tühine. On olemas mitu arvutusmetoodikat, mille abil on võimalik ekstraktsiooni tulemusi (st ühendite jaotuskoefitsiente) ennustada (nt Abrahami LFER võrrand ja COSMO-RS), kuid need metoodikad eeldavad segu komponentide keemiliste struktuuride teadmist. Kui aga tegemist on seni uurimata seguga (eksperimentaalne reaktsioonisegu, taimeekstrakt jms), ei pruugi ainete struktuurid teada olla. Praktikas on info segu koostise kohta tihti piiratud vedelikkromatograafilise analüüsi tulemustega, mis annavad ainult ligikaudse komponentide arvu ja umbmäärase hinnangu nende polaarsuse kohta. Käesoleva töö eesmärgiks on luua arvutuslik metoodika, mis suudaks ennustada teadmata struktuuridega ainete segu ekstraktsiooni tulemusi mitmekümnes solvendipaaris kasutades sisendandmetena sama segu eksperimentaalseid ekstraktsiooni uurimise tulemusi väikeses arvus (6-10) solvendipaarides. Selline metodoloogia hõlbustaks optimaalsete ekstraktsioonitingimuste leidmist ja võimaldaks kiirendada tööstuslike protsesside optimeerimist. Käesolev töö on teostatud firma Pfizer Inc tellimusel ja koostöös Pfizer Inc töötajatega. 5

6 2. Kirjanduse ülevaade 2.1 Solventekstraktsioon: meetodi põhimõte ja rakendused Solventekstraktsioon, ehk vedelik-vedelik ekstraktsioon, on meetod ainete eraldamiseks nende suhtelise lahustuvuse põhjal. Lahus viiakse kontakti sellega mitteseguneva solvendiga, mille käigus toimub lahuste komponentide (nii solventide kui soluutide) jaotumine kahe faasi vahel. Seejärel lahuseid eraldatakse. Solventekstraktsiooni kasutatakse laialdaselt nii analüütilises keemias kui tööstuses [2,3,4]. See on lihtne, odav, sobiv termolabiilsete komponentide ekstraheerimiseks ja seda on lihtne tööstuslikule mahule üle viia. Traditsioonilisel solventekstraktsiooni protseduuril on kaks tähtsamat puudust: suurte orgaaniliste solventide koguste (paljud neist toksilised ja/või tuleohtlikud) kasutamine ja vähesed võimalused ekstraktsiooni automatiseerimiseks [5]. Tänapäeval on kasutuses mitu solventekstraktsioonil põhinevat metoodikat, kus eelmainitud puudustest on üle saadud: solventmikroekstraktsioon [6], dispersiivne solventmikroekstraktsioon [7], läbivooluekstraktsioon jt [8]. Enamik looduslike proovide analüüsimetoodikaid sisaldavad proovi puhastamise etappi, kuna looduslikud maatriksid on väga keerulised ja analüüdi kontsentratsioon neis võib olla väga madal [5,9,10]. Vaatamata mõnedele puudustele, on solventekstraktsioon prooviettevalmistuses väga laialdaselt kasutatav [5,9,10]. Õige solvendi valik võimaldab samaaegselt kontsentreerida analüüti ning eemaldada segava maatriksi mõju. 2.2 Vedelik-vedelik jaotustasakaalude modelleerimine Jaotust määravad tegurid Keemiliste ühendite jaotus erinevate keskkondade (faaside) vahel on määratud ühendite keemiliste potentsiaalide vahega kahes (või enamas) faasis. Solventekstraktsioonide korral on tegemist enamasti kahefaasiliste süsteemidega. Gibbs i vabaenergia muut soluudi üleminekul faaside vahel on määratud soluudi keemiliste potentsiaalide vahega kahes faasis (võrrand 1). 6

7 Tasakaaluolekus on ühendi keemilised potentsiaalid mõlemas faasis võrdsed (võrrand 2). Tingimusel, et lahused on piisavalt lahjad, (st kummaski faasis ei esine soluudi molekulide vahelisi vastasmõjusid), on soluudi kontsentratsioonide suhe kahes faasis konstantne (võrrand 3). - (1) (2) [ ] [ ] ( - ) (3) Kus A B soluudi S vabaenergia muut üleminekul faasist A faasi B. soluudi S keemilised potentsiaalid vastavalt faasides A ja B., soluudi s keemilised potentsiaalid lõpmata lahjas lahuses (standardpotentsiaalid), vastavalt faasides A ja B. a A, a B soluudi S aktiivsus vastavalt faasides A ja B. [S] A, [S] B soluudi S tasakaaluline kontsentratsioon vastavalt faasides A ja B. K A B faasidevahelise üleminekuprotsessi tasakaalukonstant (jaotuskoefitsient). Tegurid, mis määravad ühendite lahustumise ning jaotumise mitme solvendi vahel on suuresti samad [2]. Neutraalsete molekulide korral on need nii molekuli enda kui ka lahusti komponentide polaarsus (üksiku molekuli dipoolmomendi tähenduses), polariseeritavus, vesiniksideme donoorne ja aktseptoorne võime; ioonsete osakeste käitumist mõjutavad lisaks tugevasti lahuste ioonjõud ja dielektriline läbitavus [11,12]. Molekulide jaotuse ennustamiseks eri keskkondade vahel kasutatakse enamasti andmeid sarnaste molekulide jaotumise kohta samades või sarnastes solventides [2]. 7

8 2.2.2 Abrahami LFER mudel Michael Abraham ja tema kaastöölised on mitmes töös näidanud, et neutraalsete molekulide lahustuvus erinevates lahustites ja nende jaotumine kahe vedeliku või orgaanilise solvendi ja gaasi vahel on kirjeldatav järgmise lineaarse vabaenergia sõltuvuse võrrandiga [13,14]: (4) Kus SP soluudi omadus, antud juhul jaotuskoefitsiendi logaritm. E excess molar refraction, molekuli polariseeritavuse iseloomustaja: sisuliselt molekuli polariseeritavuse ja võrdse molekuli ruumalaga alkaani polariseeritavuse vahe [14]. S soluudi polaarsust (molekuli dipoolmomenti) ja polariseeritavust kirjeldav parameeter. A soluudi üldine vesiniksideme donoorsus. B soluudi üldine vesiniksideme aktseptoorsus. V soluudi McGowani molekulruumala. a, b, c, e, ja v on solvendile omistatud koefitsiendid (määratud multilineaarse regressiooni meetodil). Abrahami koefitsientide süsteem on koostatud eksperimentaalselt määratud gaasi- ja vedelikkromatograafilise retentsiooni kirjeldavate parameetrite ja ühendite jaotuskoefitsientide (vee ja mõne orgaanilise solvendi vahel) alusel [14]. Võrrand 4 võimaldab kirjeldada ja ennustada ühendite jaotumist vee ja mitme orgaanilise solvendi ning ioonvedeliku vahel [15]. Selle täiendamisel kahe ionisatsioonikonstantidest tuletatud liikmega (üks katioonide ja üks anioonide jaoks) on võimalik kirjeldada ka ioonide jaotumist, kuigi saadud tulemused on mõnevõrra madalama kvaliteediga kui neutraalsete molekulide korral [15]. Võrrandit 4 on muuhulgas kasutatud ka rakumembraanide läbimisega seotud biokeemiliste protsesside kirjeldamiseks [16,17]. 8

9 Eelmainitu tõestab, et ühendite jaotus eri faaside vahel on edukalt kirjeldatav suhteliselt väikese arvu (5-7) deskriptorite abil. Samas on näidatud, millised molekuli omadused peavad olema arvesse võetud ekstraktsiooni edukaks modelleerimiseks COSMO-RS COSMO-RS (Conductor-Like Screening Model for Realistic Solvation) [18,19] on praegusel ajal üks levinumaid meetodeid vedelate segude termodünaamiliste omaduste ennustamiseks. Meetodis kasutatakse väga efektiivselt kvantkeemia ja statistilise termodünaamika kombinatsiooni. Esimese etapina optimeeritakse kvantkeemia meetoditega molekuli või iooni (COSMO-RS meetodis käsitletakse ioone samal viisil kui neutraalseid molekule) geomeetria ja arvutatakse laengujaotus selle pinnal, väljendatuna sigma-profiilina (osalaeng vs vastav pinnaosa). Teise etapina arvutatakse segu komponentide sigma-profiilide abil nende vastasmõjude tugevused. Molekulidevahelised vastasmõjud taanduvad selles lähenemises laetud pinnasegmentide paaride elektrostaatilistele vastasmõjudele. Vastasmõju energia komponendid (elektrostaatiline, vesiniksidemed jne) esitatakse funktsioonina kahe pinnasegmendi laengutest ning aatomile ja vastasmõju tüübile vastavatest lisaparameetritest. Statistilise termodünaamika abil saab leida segu kõikide komponentide keemilised potentsiaalid, millest omakorda võib arvutada mitmesuguseid termodünaamilisi parameetreid, sealhulgas tasakaalukonstante. Molekulide vaheliste vastasmõjude arvestamine COSMO-RS meetodis on arvutusmahu seisukohast väga efektiivne, kuid kätkeb endas ka puudusi: vastasmõjude arvestamine on lihtsustatud, osaliselt jäävad arvestamata steerilised efektid ja täielikult jäävad arvestamata kaugvastasmõjud. COSMO-RS meetod on poolempiiriline, kuid ei ole parametriseeritud ühegi konkreetse solvendi ega aineklassi jaoks. Empiirilised parameetrid seotakse mitte konkreetsete ainete või funktsionaalrühmade, vaid keemiliste elementide, vastasmõju tüüpide (nt vesiniksideme tugevuse sõltuvus temperatuurist) ja molekulide suuruse ja kujuga. Seetõttu saab seda arvutusmeetodit kasutada täiesti uute soluutide ja seniuurimata solventide omaduste ennustamiseks. COSMO-RS teiseks suureks eeliseks enamiku muude tänapäeval kasutatavate lahuste modelleerimise meetodite ees on võimalus uurida suvalise koostisega segusid. Komponentide arv, kontsentratsioonid ja osakeste laengud sisuliselt ei ole piiratud, kuigi ioonidega (iseäranis lokaliseeritud laengutega väikeste ioonide puhul) annab COSMO-RS 9

10 madalama kvaliteediga tulemusi kui neutraalidega [19,20]. Selle üheks põhjuseks on nn väljaulatuvast laengutihedusest põhjustatud viga (outlying charge error, OCE) [19]. COSMO-RS kasutatakse edukalt vedelik-aur faasidiagrammide koostamiseks, solventekstraktsiooni modelleerimiseks, lahustuvuse ja muude termodünaamiliste parameetrite arvutamiseks [19,21,22,23,24,25]. Eksperimentaalsete andmete kvantitatiivseks reprodutseerimiseks võib olla vajalik kasutada empiirilisi parandusi, kuid kvalitatiivseid sõltuvusi annab meetod reeglina hästi edasi. Selle abil on õnnestunud ka väljasoolamisefekte kvalitatiivselt ennustada [22,26]. 2.3 Ülevaade kasutatud andmetöötlusmeetoditest Peakomponentide analüüs Peakomponentide analüüs (PCA, Principal Component Analysis) [27,28] on statistiline meetod, mille abil andmemaatriksi esialgsed muutujad (enamasti omavahel korreleeruvad) muundatakse uuteks ortogonaalseteks muutujateks (peakomponentideks). Peakomponendid kujutavad endast lineaarseid kombinatsioone esialgsetest muutujatest. Leitud peakomponendid moodustavad uue koordinaadistiku (teljestiku). Koefitsiente, mis kirjeldavad primaarsete muutujate panuseid peakomponentidesse, nimetatakse laadungiteks (loadings). Algsete objektide koordinaate uues teljestikus nimetatakse skoorideks (scores). Eukleidese kaugused objektide vahel koordinaatsüsteemi teisendamise käigus ei muutu. Peakomponentide analüüsi põhimõtet kirjeldavad võrrandid 5-8: T P T (5) T T :k P :k (6) - E (7) (8) 10

11 Kus on kasutatud järgmisi tähistusi: X esialgne andmemaatriks; T skooride maatriks; P laadungite maatriks (P T transponeeritud laadungite maatriks); rekonstrueeritud andmestik; k rekonstrueerimiseks kasutatud peakomponentide arv; E jääkliikmete maatriks. PCA põhiomaduseks on uute telgede suurem informatiivsus võrreldes esialgsetega. Seejuures peakomponendi infotihedus väheneb peakomponendi järjekorranumbri kasvuga. Tihti piisab vaid mõnest esimesest peakomponendist, et hästi kirjeldada andmestiku struktuuri ja väärtuste varieeruvust [27]. Tänu sellele kasutatakse PCA meetodit laialdaselt mahukate paljumõõtmeliste andmestike andmemahu vähendamiseks, visualiseerimiseks, interpreteerimiseks ja ennustuste tegemiseks. Esialgset andmemaatriksit on võimalik rekonstrueerida skooride ja laadungite põhjal (võrrandid 6 ja 7). Üksiku elemendi rekonstrueerimist kirjeldab võrrand 8. Andmete rekonstrueerimine on seda täpsem, mida rohkem peakomponente on selleks kasutatud. Kõikide peakomponentide kaasamisel saadakse esialgne andmemaatriks EM algoritm Nii teadustöös kui tööstuslike protsesside jälgimisel esineb sageli olukordi, kus suuremahulise uurimisobjekti kõiki vajalikke parameetreid ei ole võimalik eksperimentaalselt määrata [29,30] ja seetõttu jääb uuringu käigus kogutud andmestik mittetäielikuks. Andmestikust puuduvad väärtused takistavad mitmete statistiliste meetodite (peakomponentide analüüs, multilineaarne regressioon, vähimruutude meetod jt) rakendamist. Nende asendamine nullide või andmekogumi keskmiste väärtustega ei ole enamasti vastuvõetav, kuna võib tulemust märgatavalt mõjutada. Ooteväärtuste tõenäosuse maksimeerimise algoritm (Expectation Maximization algoritm, edaspidi EM) [29,30,31] on üks meetoditest, mida kasutatakse statistiliste mudelite loomisel mittetäielike andmestike alusel. EM algoritm võimaldab puuduvad väärtused asendada maksimaalse tõenäosusega ooteväärtustega. 11

12 EM algoritm on iteratiivne ning koosneb kahest vahelduvast sammust. E-sammus (expectation) arvutatakse andmestiku (teadaolevad väärtused + puuduvate andmepunktide hinnangud) parameetritest puuduvate elementide tõenäosusfunktsioonid. Tõenäosusfunktsiooni abil leitakse puuduvate väärtuste uued hinnangud. M-sammus (maximization) arvutatakse eelmises sammus uuendatud andmestiku parameetrid, mida omakorda kasutatakse järgmises E-sammus. Algoritmi korratakse kuni mudeli koondumiseni. Nii E- kui M-sammu teostamiseks võib sõltuvalt konkreetsest ülesandest kasutada erinevaid matemaatilisi meetodeid, nt PCA, Monte-Carlo [32] ja maksimaalse entroopia [33] meetodid. Kemomeetrias kasutatakse EM algoritmis enamasti peakomponentide analüüsi. EM-PCA algoritmi üldskeem on järgmine [29,31]: 1. Puuduvad väärtused asendatakse esialgsete hinnangutega. 2. (M-samm) Andmestikule rakendatakse PCA, arvutatakse laagungid ja skoorid. 3. (E-samm, 1) Esialgne andmemaatriks rekonstrueeritakse valitud arvu peakomponentide alusel. 4. (E-samm, 2) Puuduvad elemendid esialgses andmestikus asendatakse sammus 3 arvutatud väärtustega. Samme 2-4 korratakse kuni mudeli koondumiseni. Vajadusel lisatakse andmete teisendamise (skaleerimine, tsentreerimine) ja algkujule viimise sammud. Optimaalne peakomponentide arv andmestiku rekonstrueerimiseks sammus 3 leitakse ristvalideerimise abil. Algoritmi rakendatavus ja saadavate tulemuste kvaliteet sõltuvad andmestiku puuduvate elementide omavahelisest paiknemisest, elemendi puudumise tõenäosuse seosest sellesama või muude elementide väärtustega ja puuduvate väärtuste korrelatsioonist olemasolevatega [29]. Paljudel juhtudel on EM-PCA algoritmi abil võimalik mittetäielike andmestike alusel luua PCA mudeleid, mis praktiliselt ei erine täielike andmestike alusel loodud mudelitest [31]. Seejuures puuduvate andmete osakaal võib olla kuni 30% [31] Iteratiivne tingväärtuste meetod Kui teatud andmekogumi põhjal on loodud PCA mudel, siis selle abil on võimalik ennustada uute objektide jaoks mõningate olemasolevate omaduste põhjal uusi omadusi. Eeldusteks on uue 12

13 objekti kuuluvus samasse kogumisse (population) kui PCA mudeli moodustavad objektid ja vähemalt osa uue objekti omaduste kättesaadavus. Ennustamiseks võib rakendada mitut erinevat meetodit [34]. Käesolevas töös kasutatakse iteratiivset tingväärtuste meetodit (iterative imputation method) [34]. Selle meetodi algoritmi etapid on järgmised: 1. Luuakse uuele objektile vastav vektor (X); puuduvad omaduste väärtused asendatakse esialgsete hinnangutega. 2. Arvutatakse skooride hinnangud (T) kasutades PCA mudeli k esimese peakomponendi laadungeid (P): T = X P 1:k 3. Uue objekti vektor rekonstrueeritakse uute skooride ja olemasoleva mudeli laadungite abil: = T (P 1:k ) T 4. Puuduvad väärtused esialgses vektoris asendatakse sammus 3 arvutatud hinnangutega. Samme 2-4 korratakse kuni koondumiseni. Ennustamise kvaliteet sõltub puuduvate omaduste tähtsusest PCA mudelis: mida suuremad on vastavate laadungite väärtused, seda viletsam on ennustus. 13

14 3. Arvutuslik osa 3.1 Uue ennustava mudeli kavand Käesoleva töö eesmärgiks oli luua arvutuslik metodoloogia ekstraktsioonitingimuste valimise hõlbustamiseks olukorras, kus on vaja eraldada huvipakkuv aine lisanditest ning lisandite struktuurid ei ole teada (nt katseline reaktsioonisegu või uurimata taimeekstrakt). Tihti on praktikas võimalik segu komponentide arvu ja polaarsust ainult ligikaudselt hinnata vedelikkromatograafilise analüüsi kaudu (pöördfaaskromatograafias on aine retentsiooniaeg seotud aine hüdrofoobsusega). Üldjuhul saab huvipakkuvate komponentide eraldamiseks segust rakendada sadu orgaanilise solvendi ja veefaasi lisandite kombinatsioone. Katseliselt selgitada, millised tingimused annavad parima tulemuse, võib olla väga aja- ja materjalikulukas. Probleemi lahendamiseks seati eesmärgiks luua arvutuslik mudel, mille abil saaks ennustada ainete jaotuskoefitsiente mitmekümnes etteantud ekstraktsioonitingimuste komplektis väikese arvu (6-10) eksperimentaalselt määratud (kasutades ainult vedelikkromatograafia aparatuuri) logd väärtuse alusel, kusjuures ainete struktuure ei oleks vaja teada. See vähendaks oluliselt sobivate ekstraktsioonitingimuste leidmiseks vajaminevaid ressursse ja võimaldaks kiirendada ning hõlbustada uurimistööd ja tööstuslike protsesside optimeerimist. Käesoleva töö käsitlusala on piiratud neutraalsete ja aluseliste ühendite ning neutraalsete ja happeliste vesilahustega. Töö etapid: 1. Treenimisandmestiku koostamine: valida ühendid, mille omadused kataksid võimalikult ühtlaselt kogu ekstraktsiooni kontrollivate faktorite ruumi, ja solvendipaarid, kus realiseeruksid võimalikult mitmekesised tasakaalude mustrid. 2. Jaotustasakaalude eksperimentaalne uurimine: määrata eksperimentaalselt treenimisandmestiku ühendite logd väärtused valitud solvendipaarides. 3. Statistiline analüüs: 14

15 uurida statistiliste meetodite abil seoseid logd väärtuste vahel erinevates ekstraktsioonitingimustes, ja tuvastada 6-10 solvendipaari, millele vastavate logd väärtuste alusel võib kõige täpsemalt ennustada aine käitumist ülejäänud solvendipaarides. 4. Ennustava mudeli valideerimine treenimisandmestikku mittekuuluvate ainete abil. 3.2 Treenimisandmestiku koostamine COSMO-RS abil Esialgselt mudeli koostamiseks väljapakutud solvendipaare kajastab Tabel 1. Tabel 1. Esialgselt väljapakutud solvendipaaride komponendid. a Orgaanilised sovendid a,b Happed b,c Soolad b,c 1. Tolueen Etaanhape (6%) 2. (Tolueen-heptaan 1:1) Sidrunhape (18%) NaCl (13%) 3. 2-metüültetrahüdrofuraan Soolhape (3.5%) MgCl 2 (19.7%) 4. Isopropüülatsetaat (Metaansulfoonhape) 5. (Metüülisobutüülketoon) 6. Butanool 7. (Heptaan-tolueen-metanool 5:4:1) 8. Tolueen-metanool 9:1 9. (Isopropüülatsetaat-isopropanool 9:1) 10. (2-metüültetrahüdrofuraan-metanool 9:1) 11. (Metüülisobutüülketoon-metanool 19:1) 12. Diklorometaan Segasolventide koostised on väljendatud ruumalaosades. b Sulgudesse on võetud solvendipaaride komponendid, mida eksperimentaalselt ei uuritud. c Komponentide kontsentratsioonid vesilahustes on toodud massiprotsentides. Vesi Orgaaniliste solventide valiku tingis nende kasutatavus farmaatsiatööstuses ja võimalikult madal mürgisus. Samal ajal sooviti saada võimalikult mitmekesiseid lahustuvus- ja ekstraktsiooniomadusi. 15

16 Analüüdid pidid vastama järgmistele kriteeriumidele: 1. Molaarmass g mol Kromofoori(de) olemasolu molekulis (enamik eksperimente oli plaanis teostada UV-Vis detektoriga kõrgefektiivse vedelikkromatograafia (HPLC) instrumendi abil). 3. Madal reaktsioonivõime kasutatavates tingimustes. 4. Stabiilsus õhu, vee ja valguse suhtes (analüüdi lahus stabiilne vähemalt ööpäeva jooksul). 5. Kasutamine ei ole seadusega piiratud. 6. Saadavus vastuvõetava puhtuse ja hinnaga. Treenimisandmestikku valiti keemiliselt võimalikult mitmekesised molekulid, mis lisaks sisaldaksid ravimomadustega ühendites tihti esinevaid funktsionaalseid rühmi ja struktuurseid fragmente. Esialgses ainete nimekirjas esinesid ka molekulid, mis ei vasta kõikidele ülaltoodud kriteeriumidele. Samuti muutus treenimisandmestik eksperimenditöö käigus, kui mõnede ühendite jaotuskonstantide määramisega tekkisid praktilised raskused. Treenimisandmestiku mitmekesisuse esmaseks hindamiseks kasutati mõnede ekstraktsiooni mõjutavate molekulide omadusi kajastavaid graafikuid (näide Joonisel 1). Tähtsaimad ühendi omadused, mis mõjutavad selle jaotumist eri faaside vajhel, on happelisus/aluselisus, vesiniksideme doonorite ja aktseptorite olemasolu ja arv, molekuli suurus, dipoolmoment ja polariseeritavus. Nende parameetrite väärtused pidid treenimisandmestiku molekulidel võimalikult laias ulatuses varieeruma ja esinema erinevates kombinatsioonides. Joonisel 1 esindatud ainete kogumi mitmekesisus leiti sobivaks, kuigi molekulide omaduste kombinatsioonide jaotus ei ole ühtlane. Suurema osa esialgsest treenimisandmestikust moodustasid ravimitaolised ühendid [35]. Enamiku ühendite molekulmassid on vahemikus g mol -1 ning vesiniksideme doonorite arv on korrelatsioonis molekulmassiga. Paljud ühendid, mis suurendaksid omaduste kominatsioonide varieeruvust, ei sobinud treenimisandmestikku praktilistel kaalutlustel. 16

17 pka HBA/HBD arv Protoneeritud vormi pka HBD arv HBA arv Molekulmass (g/mol) Joonis 1. Ekstraktsiooni mõjutavate molekulide omaduste jaotus lõplikus treenimisandmestikus. Igale ainele vastab skeemil kolm eri omadusi tähistavat punkti. Treenimisandmestiku mitmekesisuse täpsemaks hindamiseks kasutati ekstraktsioonide modelleerimist COSMO-RS meetodiga (protseduuri täpsem kirjeldus ja kasutatud parameetrid on toodud Lisas 1). COSMO-RS võimaldab arvutada jaotustasakaalusid suvalise koostisega lahuste vahel ja võtta arvesse orgaanilise ja veefaasi vastastikkust küllastumist. Paljude spetsiifiliste intermolekulaarsete vastasmõjude (kelateerumine, dimerisatsioon, püsiva vesiniksidemega struktuurid) modelleerimiseks ei piisa meetodi statistilise termodünaamika osast, ning tekkivaid komplekse tuleb modelleerida kvantkeemiliselt. Käesoleva töö kontekstis oleks see lähenemine liiga aja- ja töökulukas. Seetõttu ei modelleeritud COSMO-RS abil solvendisüsteeme, kus toimub suure tõenäosusega analüütide komplekseerumine või kelateerimine. Need on solvendipaarid, mille veefaas sisaldab sidrunhapet ja/või magneesiumkloriidi. Selle asemel jälgiti, et treenimisandmestikus oleksid esindatud erineva komplekseerumis- ja kelateerimisvõimega ühendid. 17

18 PC On teada, et COSMO-RS arvutuste tulemused ei ühti alati eksperimendiandmetega, kuid on enamasti nendega korrelatiivses sõltuvuses [20]. Oletati, et peakomponentide analüüsi rakendamisel COSMO-RS tulemustele (andmete eelneva skaleerimise ja tsentreerimisega) ei ole meetodi süstemaatilisel veal suurt tähtsust, kuna käesoleval juhul pole COSMO-RS arvutuste eesmärk jaotuskoefitsientide täpne ennustamine vaid treenimisandmestiku mitmekesisuse hindamine. COSMO-RS abil modelleeriti 30 ühendi jaotumist 96 solvendipaaris. Seejärel rakendati andmestikule peakomponentide analüüsi, et hinnata analüütide ja solvendipaaride mitmekesisust. Sarnaste objektide kogumitest valiti kõige sobivamad: analüütide korral laboratoorse töö, solventide korral tööstusliku protsessi seisukohalt. Puhtaid solvente eelistati segasolventidele mugavuse kaalutlustel. ph=7.0 ph=2.4 ph= PC1 Joonis 2. Solvendipaaride võrdlus PCA abil. Vasakul on esimese kahe peakomponendi skooride graafik, paremal - 3 esimese peakomponendi skooride 3-mõõtmeline graafik. Solvendisüsteemide sarnasust hinnati PCA tulemuste ja logd väärtuste vaheliste korrelatsioonide alusel. Kindlat sarnasuse kriteeriumit (nt R 2 piirväärtuse kujul) sel juhul ei kasutatud. Joonis 2 illustreerib solvendisüsteemide peakomponentide analüüsi tulemusi. Punktid graafikutel vastavad erinevatele solvendipaaridele. Vasakul on esimese kahe peakomponendi skooride graafik, paremal - 3 esimese peakomponendi skooride 3-mõõtmeline graafik. Solvendipaarid on mõlemal graafikul rühmitatud veefaasi ph järgi. Suurim rühm (ph väärtusega 0.3) sisaldab soolhapet ja 18

19 metaansulfoonhapet sisaldavate veefaasidega solvendipaare. 3-mõõtmeliselt graafikult võib näha, et 3 punktide rühma moodustavad praktiliselt paralleelseid tasandeid. Modelleerimise tulemusena leiti, et: 1. Veefaaside omavahelised erinevused on põhjustatud peamiselt nende ph väärtustest (Joonis 2). Välja jäeti metaansulfoonhappe vesilahus, kuna see oli ekstraktsiooniomaduste poolest praktiliselt identne HCl vesilahusega (kuid HCl on kättesaadavam ja stabiilsem hape). 2. Tugevate hapete ja soolade olemasolu veefaasis võib nivelleerida erinevusi orgaaniliste solventide vahel. 3. Äädikhapet sisaldavad veefaasid kalduvad esile tooma erinevusi nii soluutide kui ka solventide vahel. 4. Mõnede orgaaniliste solventide ekstraktsiooniomadused on väga sarnased, näiteks: Tolueen ja heptaan-tolueen 1:1 segu, eriti kui veefaas sisaldab soola või tugevat hapet. Isopropüülatsetaat ja metüülisobutüülketoon (MIBK), sõltumata veefaasist. Nendest kahest lahustist valiti eksperimentaalseks uurimiseks isopropüülatsetaat, kuna seda kasutatakse Pfizeri tööstuses rohkem. Isopropüülatsetaat ja isopropüülatsetaat - isopropanool 9:1 segu. 2-metüülTHF-metanool 9:1 ja MIBK-metanool 19:1, praktiliselt sõltumata veefaasist. Arvestades modelleerimise tulemuste ja praktiliste kaalutlustega (nii arvutusliku mudeli loomise kui ka järgneva rakendamise seisukohalt) valiti eksperimentide läbiviimiseks 72 solvendipaari (toodud Tabelis 1 ja Lisas 4). 19

20 4. Eksperimentaalne töö Kasutatud aparatuuri, töövahendite ja kemikaalide täpsemad karakteristikud on toodud Lisades: kemikaalid: Lisa 2; aparatuur ja töövahendid: Lisa Eksperimendimetoodika Eksperimendimetoodika põhineb protseduuril, mis on kirjeldatud firma Agilent oktanool-vesi jaotuskoefitsientide vedelikkromatograafilise määramine juhendis [36]. Vedelik-vedelik ekstraktsioon viidi läbi standardsetes 2 ml valtskorkidega LC automaatsisestusseadme viaalides. Viaalidesse pipeteeriti ligikaudu võrdsed kogused orgaanilist lahustit ja vesilahust (puhtana või nendes lahustatud analüütidega). Lahustite kogused varieerusid vahemikus 0.5 ml kuni 0.7 ml. Optimaalne kogus (enimkasutatud) on 0.6 ml kumbagi vedelikku, kuna see jätab viaali piisavalt vaba ruumi (headspace) faaside efektiivseks segunemiseks loksutamisel. Ekstraheerimiseks pandi tihedalt suletud viaalid vahtplastist hoidjasse ja asetati horisontaalselt orbitaalse loksuti peale. Loksutati vähemalt 2 tunni jooksul sagedusega 250 ringi minutis. Pärast loksutamist analüüsiti mõlemat vedelfaasi vedelikkromatograafiliselt. Püsivaid emulsioone lõhuti tsentrifuugimise teel (viaali avamata). Kromatograafiliseks analüüsiks võeti proovid ülemisest ja alumisest solvendikihist, seadistades selle tarvis vastavalt automaatsisestusseadme nõela liikumist proovivõtmisel. logd väärtused arvutati ainetele vastavate piikide pindalade suhetest, võttes arvesse süstide ruumalade erinevust orgaanilise- ja veefaasi analüüsil (võrrand 9): ( ) (9) Kus A org, A v analüüdi piigi pindalad vastavalt orgaanilises ja vesifaasis; V org, V v orgaanilise ja vesifaasi süstide ruumalad. 20

21 Suurem osa logd määramise katseid viidi läbi analüütide rühmadega (enamasti 6-9 ainet samasse segusse lahustatult). See vähendab ajakulu võrreldes iga aine jaoks eraldi logd määramisega, võimaldab hinnata metoodika rakendatavust reaalsete ülesannete lahendamisel (mil segudes on enamasti mitmeid aineid) ning tuvastada võimalike probleeme ja metoodika nõrku kohti. Kasutati analüütide lahuseid ligikaudse kontsentratsiooniga mg/ml (arvutatud katseks võetud ainete kogumassist ja lahustite koguruumalast). Igal mõõtmispäeval tehti analüütidest värsked lahused ja neid kasutati koheselt. Kogu protseduur (ekstraheerimine + kromatograafiline analüüs) viidi läbi võimalikult kiiresti (enamikul juhtudel <24 tunni jooksul), et vähendada võimalike reaktsioonide mõju tulemustele. Uuritavate ainete ülekandmiseks ekstraktsiooniviaalidesse kasutati järgmiseid tehnikaid (eraldi või kombinatsioonis): Tahked analüüdid kaaluti klaas- või plastanumasse, lisati vajalik kogus lahustit (orgaanilist solventi või vesilahust) ja vedelad analüüdid (nende olemasolul). Vajadusel kasutati ainete lahustumise kiirendamiseks ultrahelivanni. Saadud lahust (või peent suspensiooni) segati ja jaotati automaatsisestusseadme viaalidesse. Ained lahustati väikeses koguses võimalikult lenduvas solvendis (diklorometaan hüdrofoobsete, metanool või metanool-diklorometaan segu hüdrofiilsete ühendite jaoks). Lahus pipeteeriti ekstraktsiooniviaalidesse ja lahustid aurustati lämmastikuvoolus. Ained jaotati ekstraktsiooniviaalidesse tahkel kujul. Veefaaside lahuseid (ilma analüütideta) säilitati pimedas, tihedalt suletud anumates, toatemperatuuril kuni 4 kuud. 4.2 Võimalikud tulemust mõjutavad faktorid ja veaallikad ning meetmed nende vastu Järgnevas osas vaadeldakse võimalikke mõõtmise tulemust mõjutavaid faktoreid ja veaallikaid, kirjeldatakse meetmeid nende kõrvaldamiseks ja hinnatakse nende mõju analüüsi tulemustele. 21

22 4.2.1 Loksutusaja mõju tulemustele Jaotustasakaalude uurimisel soovitatakse tasakaalu saabumise kiirendamiseks kasutatavaid solvente vastastikku küllastada enne neile analüütide lisamist [37]. Käesolevas töös seda ei tehtud, kuna solvendipaaride kombinatsioonide arvukuse tõttu oleks see olnud ebapraktiline. Selle kompenseerimiseks valiti pikk loksutusaeg. Loksutusaja piisavust uuriti katseliselt. 8 erineva hüdrofiilsusega analüüti lahustati kahes orgaanilises solvendis (butanool ja tolueen mõõdukalt hüdrofiilne ja väga hüdrofoobne), jaotati 0.6 ml kaupa automaatsisestusseadme viaalidesse, lisati igasse 0.6 ml vesilahust (puhas vesi või 1 M HCl) ning loksutati erineva aja jooksul (15 min, 30 min, 1 tund ja 1.5 tundi). Osa tulemustest (logd kujul) on esitatud Tabelis 2. Tabel 2. Loksutusaja mõju eksperimendi tulemusele. Solvendipaar vesi butanool 1M HCl butanool vesi - tolueen Analüüt 15 min 1.5 t 15 min 1.5 t 15 min 1.5 t 3-aminofenool Resortsinool Kofeiin Aniliin Diantipüriilmetaan naftool Difenüülamiin Mikonasool Tabelist 2 võib näha, et kui logd <0.8, saabub tasakaal juba esimese 5 minuti jooksul. logd muut järgneva tunni jooksul ei ületa 0.0 ühikut, mis ei ole antud juhul statistiliselt oluline. Kõrgema logd absoluutväärtuse korral kuulub tasakaalu saabumiseni rohkem aega. 1.5-tunnise loksutusajale vastavate logd väärtuste võrdlus 2-tunnise loksutusajale vastavate tulemustega näitab, et nendevahelised erinevused ei ole statistiliselt olulised. Käesoleva katseseeria tulemused näitasid, et loksutusaeg 2 tundi on kõigi katsetamiseks valitud analüüt-solvendipaar kombinatsioonide jaoks piisav Analüütide poolt põhjustatud veefaasi ph muutused Käesolevas töös kasutatavate analüütide hulgas oli mitmeid mõõdukalt kuni tugevalt aluselisi ühendeid, mille sisaldumine veefaasis võib tõsta selle ph väärtust ja seeläbi mõjutada analüütide jaotustasakaale. Eeldati, et happeliste veefaaside korral võib ph muudu arvestamata jätta, kuna 22

23 nende veefaaside puhverdusvõime on tänu lisatud happele piisavalt kõrge, küll aga võib ph muutus olla oluline puhta vee ning soolade vesilahuste korral. Analüütide mõju hindamiseks neutraalsete veefaaside korral mõõdeti nende ph-d klaaselektroodi abil vahetult pärast valmistamist ja peale ekstraheerimise protseduuri. Paljudel juhtudel täheldati ph tõusu -2 ühiku võrra (tugevalt aluseliste ühendite juuresolekul) ja vähestel juhtudel ph mõningat langust (0.2-1 ühiku võrra, võimalikuks põhjuseks on ebasoovitavad reaktsioonid lahuses). ph muutuste ärahoidmiseks puhverdati happeid mittesisaldavaid veefaase fosfaatpuhvriga. Vee ja 13% NaCl lahuse korral kasutati puhvrit ligikaudse kontsentratsiooniga 0.08 mm ([H 2 PO - 4 ]/[ HPO 2-4 ] ~1.6). Fosfaatide lahustuvus 19.7% MgCl 2 lahuses osutus valitud fosfaatide koguse kasutamiseks ebapiisavaks ning MgCl 2 lahus jäeti sel juhul puhverdamata või lisati sellele vähem fosfaate. Teisalt ilmnes, et sedavõrd kõrge kontsentratsiooniga MgCl 2 lahusel on ka endal märgatav puhverdusvõime. Puhverdamine osutus efektiivseks meetmeks ph muutuste vastu. Puhverdatud ja puhverdamata lahustega saadud logd väärtuste võrdlus näitab, et enamiku neutraalsete ainete korral ei ole nende erinevused eksperimendiveast suuremad. See tulemus tõestas ühtlasi, et fosfaatpuhvri mõju jaotustasakaaludele võimalike spetsiifiliste interaktsioonide kaudu ei oma statistilist tähtsust. Seega on enamik neutraalsetele veefaasidele vastavaid logd väärtusi saadud kasutades puhverdatud lahuseid Temperatuurikõikumised laboriruumis ja automaatsisestusseadmes Vedelik-vedelik jaotustasakaalud on keerulises sõltuvuses temperatuurist. Seetõttu jälgiti pidevalt temperatuuri laboriruumis ja vedelikkromatograafi automaatsisestusseadme sees ning tehti katseid temperatuurimuutuste mõju uurimiseks. Temperatuur laboris eksperimentide teostamise perioodil jäi 20.5 C ja 25.4 C piiridesse. Temperatuur kromatograafi automaatsisestusseadmes, kus viaalid asusid kuni 8 tundi enne analüüsi, oli toatemperatuurist keskmiselt.5 C kõrgem ( C). Seega võib väita, et ekstraheerimise ajal oli temperatuur vahemikus 24 ± 3 C. Metoodika temperatuuritundlikkuse uurimiseks korrati sama katsete seeriat erinevatel päevadel termostateeritud automaatsisestusseadmes kahel temperatuuril. Määrati 9 erineva hüdrofoobsusega aine jaotuskoefitsiente 2 solvendipaaris, mis koosnesid kahest orgaanilisest 23

24 lahustist (2-metüültetrahüdrofuraan, isopropüülatsetaat) ja kuuest erinevaid sooli ja happeid sisaldavast veefaasist. Leiti, et 20 ja 25 C juures saadud logd väärtused ei erine enamikul juhtudel rohkem kui kahel erineval päeval samal temperatuuril, 20 C juures, saadud tulemused. Seega, temperatuuri kõikumise efekt jaotustasakaalule ei ületa muudest faktoritest tingitud päevadevahelist korratavust. Seetõttu teostati kõik katsed peale ülalkirjeldatud seeria termostateerimata automaatsisestusseadmes Ebasoovitavad vastasmõjud segude komponentide vahel Saavutamaks töö kõrgemat efektiivsust, viidi suurem osa ekstraktsioone läbi ainete rühmadega (enamasti 6-9 ainet). Selle lähenemise peamiseks probleemiks on võimalikud vastasmõjud ainete vahel. Töö käigus täheldati kahte vastasmõjude tüüpi: 1. Reaktsioonid ainete (ka solvendilisandite) vahel uu(t)e ühendi(te) moodustumisega. Reaktsioonide toimumise indikaatoriteks on uute tundmatute piikide ilmumine kromatogrammidele ja/või lahuste värvi muutused. 2. Vastasmõjud, mis ei kutsu esile keemilisi muundumisi, kuid mõjutavad jaotustasakaalu. Töö käigus täheldati, et erinevate ainete kombinatsioonide kasutamisel saadud logd väärtused võivad üksteisest märgatavalt erineda. Võimalusel püüti tuvastada teineteist mõjutavate ainete paare. Eeltoodust on selge, et üheainsa mõõtmise tulemusena saadud logd väärtus üldjuhul ei ole usaldusväärne, eriti kui uuritakse mitut ainet samas lahuses. Seega on enamik ennustava mudeli loomiseks kasutatud logd väärtusi arvutatud vähemalt 2 korduskatse tulemusest, mis on teostatud erinevatel päevadel erinevate ainete kombinatsioonidega. Üksikmõõtmiste väärtuseid kasutati juhtudel, kus ainega eelnevalt teistes lahustipaarides tehtud korduskatsete kokkulangevused olid väga head ja üksikmõõtmise tulemuse piisav täpsus oli seeläbi tõendatud. 24

25 Mitmes katses saadud logd väärtuste maksimaalse vastuvõetava erinevuse leidmiseks kasutati järgmist empiirilist kriteeriumit: logd 0.05 ( logd + 1) (10) Võrratuse 10 järgi sõltub lubatud lahknevus logd absoluutväärtusest. Võrratuse kuju lähtub praktilistest kaalutlustest: mida suurem on logd väärtus, seda väiksem on analüüdi sisaldus ühes faasis ja seda keerulisem on logd täpne määramine ning seda kõrgem on reeglina saadud logd määramatus. 4.3 Lõplik andmemaatriks Eksperimentaalse töö käigus ilmnenud probleemide tõttu (nt sagedane reaktsioonide esinemine, madal neelduvus, ebapiisav lahustuvus enamikus solventides) jäeti mõned esialgsesse treenimisandmestikku valitud ühendid välja või leiti nendele asendused. Asenduseks valiti mõni probleemse analüüdiga võimalikult sarnane ühend (kas COSMO-RS modelleerimise tulemuste või Joonis 1 - laadse graafiku alusel). Lõplik eksperimentaalsete andmete kogum on toodud Lisas 4. Osa logd väärtusi ei õnnestunud eksperimentaalselt määrata erinevatel põhjustel: reaktsioon ühendi ja mõne solvendilisandi vahel; liiga suur logd absoluutväärtus (>3.5); kordusmõõtmiste suur lahknevus, mille põhjus polnud selge. Mõned logd väärtused (mitme korduskatse keskmised) kaasati andmestikku vaatamata võrrandiga 10 määratud erinevuse ületamisele. Seda tehti, kui lubatud logd lahknevus oli ületatud vähesel määral või logd keskmine oli arvutatud 4 või rohkem korduskatse tulemusest. Lõplik andmemaatriks sisaldab 26 4 logd väärtust (arvutatud 5304 üksikmõõtmise väärtusest), mis kirjeldavad 44 ühendi jaotust 72 solvendipaaris. Paralleelkatsete tulemuste kogutud standardhälve üle kogu andmestiku on 0.08 log ühikut. Lõplik andmemaatriks sisaldab 82.5% teoreetilisest andmepunktide arvust. 25

26 100 iteratsiooni EM algoritm 200 iteratsiooni Iteratiivne tingväärtuste meetod 5. Ennustava mudeli loomine Eksperimendiandmete alusel ennustamist võimaldav algoritm on algselt loodud Dr. Koji Muteki poolt ning realiseeritud MATLAB [38] keskkonnas. Käesoleva töö autor realiseeris selle algoritmi keskkonnas R [39] (programmi tekst keskkonnas R on toodud Lisas 5). Arvutusliku algoritmi üldkuju esitab Joonis 3. Algoritmi kõikide etappide detailsemad kirjeldused on toodud allpool. M U D E L I P A R A M E E T R I T E M ÄÄR A M I N E U U E Ü H E N D I L OGD V Ä Ä R T U S T E E N N U S T A M I N E Eksperimentaalsete logd väärtuste maatriks (puuduvate väärtustega) Puuduvate väärtuste asendamine esmaste hinnangutega (keskmistega) Solvendipaaride keskmised logd väärtused ja logd standardhälbed + 3 esimese peakomponedi laadungid + Uuritava ühendi 6-8 logd väärtust PCA Otsitavate väärtuste asendamine vastavate keskmistega Andmemaatriksi rekonstrueeritmine 3 peakomponendi alused Skooride hinnangute leidmine kasutades laadungeid Puuduvate elementide asendamine nende uute hinnangutega logd väärtuste rekonstrueerimine 3 peakomponendi alusel Täiendatud andmemaatriks (eksp. + ennust. logd väärtused) PCA Otsitavate väärtuste asendamine nende uute hinnangutega Ennustatud logd väärtused Joonis 3. Arvutuslik algoritm mudeli parameetrite määramiseks ja logd väärtuste ennustamiseks. 26

27 5.1 Puuduvate väärtuste arvutamine EM algoritmi abil Puuduvad väärtused eksperimentaalsete andmete maatriksis, mis takistasid PCA rakendamist, arvutati ooteväärtuste tõenäosuse maksimeerimise (EM) algoritmi abil. Algoritm rakendati järgnevalt: 1. Puuduvad väärtused eksperimentaalsete andmete maatriksis asendati vastavas veerus olemasolevate (ehk samale solvendipaarile vastavate) logd väärtuste aritmeetilise keskmisega. 2. Eelnevalt skaleeritud ja tsentreeritud andmetele rakendati peakomponentide analüüsi. 3. Andmemaatriks rekonstrueeriti esimese kolme peakomponendi alusel. 4. Elemendid, mille väärtused puudusid esialgsest maatriksist, asendati sammus 3 arvutatud väärtustega. 5. Arvutati esimese kolme peakomponendi poolt kirjeldatav andmestiku varieeruvuse osa ja korrati tsüklit alates sammust 2. Leiti, et mudeli koondumiseks (maksimaalse saavutatava kirjeldatud varieeruvuseni jõudmiseks) piisab 200 iteratsioonist. Saadud PCA mudeli esimest 3 peakomponenti kirjeldavad 93.5% andmete varieeruvusest. See tähendab, et erinevatele solvendipaaridele vastavad logd väärtused on omavahel tugevalt korreleerunud ning PCA on sobiv meetod ennustava algoritmi loomiseks käesoleva andmestiku põhjal. 5.2 Uute ühendite logd väärtuste ennustamine Uute ühendite logd väärtuste ennustamiseks võeti kasutusele nn iteratiivne tingväärtuste meetod. Algoritmi parameetrid optimeeriti mitme juhuslikult valitud andmepunkti abil. Katsetati andmete rekonstrueerimist 3 ja 4 peakomponendi alusel ning andmete skaleerimist fikseeritud ja fikseerimata väärtustega. Leiti, et parimaid tulemusi annab andmete rekonstrueerimine kolme peakomponendi alusel kombinatsioonis skaleerimisega fikseeritud parameetritega (esialgsest eksperimendiandmete maatriksist leitud veergude keskmiste ja standardhälvetega). Samuti tehti kindlaks, et ennustatud logd väärtuste koondumiseks piisab 100 iteratsioonist. 27

28 5.3 Ennustamiseks sobivate solvendipaaride valimine Esialgselt oli plaanis kasutada 6-0 eksperimentaalselt määratud logd väärtust logd väärtuse ennustamiseks. Selleks kõige paremini sobivaid solvendipaaride kombinatsioone otsiti Monte Carlo meetodil põhineva algoritmi abil (Joonis 4). Valiti ühendit, mille jaoks olid eksperimentaalselt määratud kõik (72) logd väärtust. Skooride graafiku abil tehti kindlaks, et need ühendid ei ole omaduste poolest liiga sarnased (ehk vastavad punktid PC vs PC2 graafikul ei ole üksteisele lähedal). Arvutusmahu vähendamiseks jagati solvendipaarid kaheks rühmaks, mediaanist madalama ja mediaanist kõrgema esimese peakomponendi laadungi väärtusega solvendipaarideks. Mõlema rühma solvendipaaridest moodustati kõik võimalikud 2, 3 ja 4-liikmelised alamrühmad, mis ühendati omavahel, saades vastavalt 4, 6 ja 8-liikmelised solvendipaaride rühmad. 72 solvendipaari <Mdn PC1 laadung >Mdn Rühm 1 Rühm 2 2x kombinatsioonid 630 4x rühma 2x kombinatsioonid 3x kombinatsioonid 4x kombinatsioonid x rühma x rühma 3x kombinatsioonid 4x kombinatsioonid Iga rühma jaoks Ennustatud logd väärtused 11 ühendit SPE Eksperimentaalsed logd väärtused Joonis 4. Solvendipaaride kombinatsioonide koostamine ja nende headuse esmane hindamine. Kõiki moodustatud solvendipaaride kombinatsioone kasutati ülalkirjeldatud ühendi logd väärtuste ennustamiseks ning arvutati ennustusvigade ruutude summa (SPE, võrrand 11) iga solvendipaaride kombinatsiooni jaoks. 28

29 SPE ( ) (11) Kus SPE ennustusvigade ruutude summa,, ühendi n jaotuskoefitsiendi logaritmid solvendipaaris s, vastavalt eksperimentaalne ja ennustatud. Leiti, et kuigi SPE suurus sõltub ennustamiseks kasutatavate solvendipaaride arvust, tähtsaim tegur on siiski solvendipaaride kombinatsiooni sobivus. Sama solvendipaaride arvu juures võivad eri kombinatsioonide SPE väärtused nii erineda ligi 10 korda kui ka olla väga lähedased (Joonis 5) x 6x 8x ,0E+00 1,0E ,0E ,0E ,0E ,0E Solvendipaaride kombinatsioonid Joonis 5. Erinevatele solvendipaaride kombinatsioonidele vastavad SPE väärtused (suure andmemahu tõttu on 6x ja 8x kombinatsioonid kajastatud osaliselt). Kaaludes eksperimentaalse töö mahu ja ennustamise täpsust, otsustati kasutada ennustamiseks 8 solvendipaari. Eelkirjeldatud meetodil tuvastatud 3000 parima 8 solvendipaari kombinatsiooniga teostati kaheetapiline lisauuring. 29

30 Esimese etapina arvutati iga solvendipaaride kombinatsiooni abil välja kõikide treenimisandmestiku ühendite jaotuskoefitsiendid ülejäänud solvendipaarides. Arvutusmahu vähendamise eesmärgil kasutati kõikide ennustuste tegemiseks samu parameetreid (keskmised, standardhälbed, laadungid), mis olid arvutatud täielikust treenimisandmestikust. Solvendipaaride kombinatsiooni headust hinnati ennustatud ja eksperimentaalsete andmete vaheliste kogutud standardhälvete abil. Eelneva testi käigus leitud 150 parima solvendipaaride kombinatsioonidega viidi läbi uuringu teine etapp. 2 ühenditest, mille jaoks olid eksperimentaalselt määratud kõik logd väärtused (toodud Tabelis 6), moodustati kõikvõimalikud paarid. Iga ainete paari jaoks leiti eksperimentaalsetest andmetest 0 solvendipaari, mis sobiksid kõige paremini nende ainete eraldamiseks üksteisest (ehk selliseid, milles ainete logd väärtuste vahe on suurim). Iga solvendipaaride kombinatsiooni korral arvutati, mitu sobivamat solvendipaari eelmainitud kümnest suudab mudel ennustada iga ainepaari jaoks. Suurima õigesti ennustatud heade ekstraktsioonitingimuste arvuga solvendipaaride kombinatsioon on toodud Tabelis 3. Seda kasutati järgnevaks mudeli valideerimiseks. Tabel 3. Ennustamiseks sobivaimad solvendipaarid. Orgaaniline solvent Veefaas 1 2-metüültetrahüdrofuraan 3.5% HCl, 13% NaCl lahus 2 isopropüülatsetaat 6% etaanhappe, 19.7% MgCl 2 lahus 3 isopropüülatsetaat vesi 4 tolueen 18% sidrunhappe lahus 5 tolueen-metanool (9:1) vesi 6 tolueen-metanool (9:1) 3.5% HCl, 13% NaCl lahus 7 diklorometaan 6% etaanhappe lahus 8 diklorometaan 6% etaanhappe, 19.7% MgCl 2 lahus 30

31 6. Mudeli valideerimine Mudeli valideerimiseks kasutati ristkontrolli ja seejärel valideerimist sõltumatu andmestiku abil. 6.1 Jäta-üks-välja ristkontroll Loodud arvutusliku mudeli headuse hindamiseks kasutati jäta-üks-välja (Leave-One-Out, edaspidi LOO) ristkontrolli. Aineid jäeti ühekaupa treenimisandmestikust välja ja rakendati ülejäänud andmetele käesolevas töös loodud andmetöötlusalgoritm (kaasa arvatud puuduvate väärtuste lähendamine EM-PCA meetodiga). Välja jäetud ühendi jaoks ennustati jaotuskoefitsiendid kõikides solvendipaarides ja hinnati ennustuse üldist headust eksperimentaalsete ja arvutatud andmete vahelise ruutkeskmise hälve kaudu. Ristkontrolli tulemused on toodud Lisas 6A. Kogutud standardhälbeks üle kogu treenimisandmestiku on 0.75 log ühikut. Üksikute ainete ruutkeskmised hälbed varieerusid vahemikus log ühikut. Mudeli tundlikkuse uurimiseks treenimisandmestiku muutmise suhtes jäeti andmestikust välja 6 ühendit, mille ruutkeskmised hälbed esimeses LOO testis olid suuremad kui log ühik. LOO test korrati ülejäänud 38 ühendiga ja saadi kogutud standardhälbe väärtuseks üle kogu andmetabeli 0.66 ühikut. Väärtused varieerusid vahemikus log ühikut. Seejärel lisati treenimisandmestikule 5 valideerimisühendit (Tabel 4) ja korrati LOO test 49 ühendiga. Kogutud standardhälve väärtuseks saadi 0.79 log ühikut (üksikutel ainetel ). Nende modifikatsioonide korral leitud kogutud standardhälbed üle kogu andmestiku varieeruvad vahemikus 0.66 kuni 0.79 log ühikut. See varieerumine on tagasihoidlik, mis võimaldab lugeda mudelit stabiilseks ( robustseks ) ja mõnede üksikute ainete poolt vähe mõjutatavaks. 6.2 Valideerimine sõltumatu andmestiku abil Loodud mudeli valideerimiseks valiti 2 ainete rühma keskmise ja kõrge aluselisusega mis ei olnud mudeli loomisel kasutuses (Tabel 4). Kummaski rühmas on ühendite aluselisus rühmasiseselt sarnane, kuid hüdrofoobsused on märgatavalt erinevad. 31

32 Tabel 4. Mudeli valideerimiseks kasutatud ühendid (andmed: ACDLabs). Analüüt M (g mol -1 ) a V (cm3 mol -1 ) b pka c logp d N-metüülaniliin N-tsükloheksüülaniliin N-bensüülmetüülamiin N-bensüülisopropüülamiin Dibensüülamiin a Molaarmass, g/mol b Molekulruumala, cm 3 /mol c Protoneeritud vormi pka vesikeskkonnas d Oktanool-vesi jaotuskoefitsiendi logaritm Valideerimisandmestiku jaotuskoefitsientide eksperimentaalseks määramiseks kasutati sama metoodikat kui treenimisandmestiku korral. Et hinnata ennustava mudeli efektiivsust reaalsete segude korral, teostati mõõtmised 5 aine seguga, v.a juhtudel, kui praktiliste raskuste (jaotuskoefitsientide suur erinevus, reaktsioonid) tõttu oli üheaegset määramist keeruline teostada. Seega on osa logd väärtusi saadud kasutades ühte analüüti sisaldavaid lahuseid. Iga solvendipaari korral teostati vähemalt 2 korduskatset ja nende tulemused keskmistati. Nagu ka treenimisandmestiku korral, osa logd väärtusi ei õnnestunud eksperimentaalselt määrata. Valideerimisandmestiku eksperimentaalsed ja osa ennustatud logd väärtustest on toodud Lisas 6B. Valideerimisühendite jaotuskoefitsiente ennustati kasutades: A. täielikku treenimisandmestikku; B. treenimisandmestikku, kust on välja jäetud 6 ühendit, millele vastavad ruutkeskmised hälbed LOO testi tulemusena olid suuremad kui log ühik; C. treenimisandmestikku sellele lisatud valideerimisühendite eksperimentaalandmetega; D. punktis B kirjeldatud andmestikku, täiendatud valideerimisühendite eksperimentaalandmetega; E. punktis B kirjeldatud andmestikku, täiendatud vaatlusaluse analüüdiga. Saadud ennustuste ja eksperimentaalandmete vahelised ruutkeskmised hälbed on toodud Tabelis 5. Andmete detailsem analüüs on toodud allpool (jaotused 7.1 ja 7.2). 32

Praks 1

Praks 1 Biomeetria praks 6 Illustreeritud (mittetäielik) tööjuhend Eeltöö 1. Avage MS Excel is ankeedivastuseid sisaldav andmestik, 2. lisage uus tööleht, nimetage see ümber leheküljeks Praks6 ja 3. kopeerige

Rohkem

Keemia koolieksami näidistöö

Keemia koolieksami näidistöö PÕLVA ÜHISGÜMNAASIUMI KEEMIA KOOLIEKSAM Keemia koolieksami läbiviimise eesmärgiks on kontrollida gümnaasiumilõpetaja keemiaalaste teadmiste ja oskuste taset kehtiva ainekava ulatuses järgmistes valdkondades:

Rohkem

Praks 1

Praks 1 Biomeetria praks 6 Illustreeritud (mittetäielik) tööjuhend Eeltöö 1. Avage MS Excel is oma kursuse ankeedivastuseid sisaldav andmestik, 2. lisage uus tööleht, nimetage see ümber leheküljeks Praks6 ja 3.

Rohkem

VL1_praks6_2010k

VL1_praks6_2010k Biomeetria praks 6 Illustreeritud (mittetäielik) tööjuhend Eeltöö 1. Avage MS Excel is oma kursuse ankeedivastuseid sisaldav andmestik, 2. lisage uus tööleht (Insert / Lisa -> Worksheet / Tööleht), nimetage

Rohkem

raamat5_2013.pdf

raamat5_2013.pdf Peatükk 5 Prognoosiintervall ja Usaldusintervall 5.1 Prognoosiintervall Unustame hetkeks populatsiooni parameetrite hindamise ja pöördume tagasi üksikvaatluste juurde. On raske ennustada, milline on huvipakkuva

Rohkem

Microsoft PowerPoint - loeng2.pptx

Microsoft PowerPoint - loeng2.pptx Kirjeldavad statistikud ja graafikud pidevatele tunnustele Krista Fischer Pidevad tunnused ja nende kirjeldamine Pidevaid (tihti ka diskreetseid) tunnuseid iseloomustatakse tavaliselt kirjeldavate statistikute

Rohkem

Matemaatiline analüüs IV 1 3. Mitme muutuja funktsioonide diferentseerimine 1. Mitme muutuja funktsiooni osatuletised Üleminekul ühe muutuja funktsioo

Matemaatiline analüüs IV 1 3. Mitme muutuja funktsioonide diferentseerimine 1. Mitme muutuja funktsiooni osatuletised Üleminekul ühe muutuja funktsioo Matemaatiline analüüs IV 1 3. Mitme muutuja funktsioonide diferentseerimine 1. Mitme muutuja funktsiooni osatuletised Üleminekul üe muutuja funktsioonidelt m muutuja funktsioonidele, kus m, 3,..., kerkib

Rohkem

Sorb_LC_Est.smu

Sorb_LC_Est.smu Meetod baseerub Põhjamaade Toiduanalüüsi Komitee (Nordic Committee of Food Analyses) standardil nr. 124(87) KASUTUSALA: Bensoehappe ja sorbiinhappe määramine, mis on lisatud toiduainetele konservandina.

Rohkem

IX klass

IX klass Keemia IX klassile Näidistöökava Õpik (Õ): Lembi Tamm, Heiki Timotheus Keemia õpik IX klassile, Avita, 2013 Töövihik (TV): Kontrolltööd (KT): Lembi Tamm, Eevi Viirsalu Keemia töövihik IX klassile I osa,

Rohkem

Antennide vastastikune takistus

Antennide vastastikune takistus Antennide vastastikune takistus Eelmises peatükis leidsime antenni kiirgustakistuse arvestamata antenni lähedal teisi objekte. Teised objektid, näiteks teised antennielemendid, võivad aga mõjutada antenni

Rohkem

Neurovõrgud. Praktikum aprill a. 1 Stohhastilised võrgud Selles praktikumis vaatleme põhilisi stohhastilisi võrke ning nende rakendust k

Neurovõrgud. Praktikum aprill a. 1 Stohhastilised võrgud Selles praktikumis vaatleme põhilisi stohhastilisi võrke ning nende rakendust k Neurovõrgud. Praktikum 11. 29. aprill 2005. a. 1 Stohhastilised võrgud Selles praktikumis vaatleme põhilisi stohhastilisi võrke ning nende rakendust kombinatoorsete optimiseerimisülesannete lahendamiseks.

Rohkem

Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna a

Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna a Keemia ainekava 8. klassile Õppe - ja kasvatuseesmärgid 1) tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning mõistab keemia rolli inimühiskonna ajaloolises arengus, tänapäeva tehnoloogias ja igapäevaelus;

Rohkem

Praks 1

Praks 1 Biomeetria praks 3 Illustreeritud (mittetäielik) tööjuhend Eeltöö 1. Avage MS Excel is oma kursuse ankeedivastuseid sisaldav andmestik, 2. lisage uus tööleht, 3. nimetage see ümber leheküljeks Praks3 ja

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Loodusteaduslik uurimismeetod.ppt

Microsoft PowerPoint - Loodusteaduslik uurimismeetod.ppt Bioloogia Loodusteaduslik uurimismeetod Tiina Kapten Bioloogia Teadus, mis uurib elu. bios - elu logos - teadmised Algselt võib rääkida kolmest teadusharust: Botaanika Teadus taimedest Zooloogia Teadus

Rohkem

Matemaatilised meetodid loodusteadustes. I Kontrolltöö I järeltöö I variant 1. On antud neli vektorit: a = (2; 1; 0), b = ( 2; 1; 2), c = (1; 0; 2), d

Matemaatilised meetodid loodusteadustes. I Kontrolltöö I järeltöö I variant 1. On antud neli vektorit: a = (2; 1; 0), b = ( 2; 1; 2), c = (1; 0; 2), d Matemaatilised meetodid loodusteadustes I Kontrolltöö I järeltöö I variant On antud neli vektorit: a (; ; ), b ( ; ; ), c (; ; ), d (; ; ) Leida vektorite a ja b vaheline nurk α ning vekoritele a, b ja

Rohkem

ANOVA Ühefaktoriline dispersioonanalüüs Treeningu sagedus nädalas Kaal FAKTOR UURITAV TUNNUS Mitmemõõtmeline statistika Kairi Osula 2017/kevad

ANOVA Ühefaktoriline dispersioonanalüüs Treeningu sagedus nädalas Kaal FAKTOR UURITAV TUNNUS Mitmemõõtmeline statistika Kairi Osula 2017/kevad ANOVA Ühefaktoriline dispersioonanalüüs Treeningu sagedus nädalas Kaal FAKTOR UURITAV TUNNUS Factorial ANOVA Mitmefaktoriline dispersioonanalüüs FAKTOR FAKTOR Treeningu sagedus nädalas Kalorite kogus Kaal

Rohkem

Microsoft Word - Praks1.doc

Microsoft Word - Praks1.doc Segamudelid 1. praktikum Mida vähem andmeid, seda parem? (Üldistatud vähimruutude meetod ja heteroskedastilised andmed) Segamudelite praktikumides kasutame R-tarkvara. Kahel aastal on teostatud ühe füüsikalise

Rohkem

lvk04lah.dvi

lvk04lah.dvi Lahtine matemaatikaülesannete lahendamise võistlus. veebruaril 004. a. Lahendused ja vastused Noorem rühm 1. Vastus: a) jah; b) ei. Lahendus 1. a) Kuna (3m+k) 3 7m 3 +7m k+9mk +k 3 3M +k 3 ning 0 3 0,

Rohkem

KEEMIA AINEKAVA põhikooli 8.klassile 1. Õpieesmärgid. 8. klassis keemiaõpetusega taotletakse, et õpilane: 1. tunneb huvi keemia ja teiste loodusteadus

KEEMIA AINEKAVA põhikooli 8.klassile 1. Õpieesmärgid. 8. klassis keemiaõpetusega taotletakse, et õpilane: 1. tunneb huvi keemia ja teiste loodusteadus KEEMIA AINEKAVA põhikooli 8.klassile 1. Õpieesmärgid. 8. klassis keemiaõpetusega taotletakse, et õpilane: 1. tunneb huvi keemia ja teiste loodusteaduste vastu ning moistab keemia rolli inimuhiskonna ajaloolises

Rohkem

Microsoft Word - Mesi, kestvuskatsed, doc

Microsoft Word - Mesi, kestvuskatsed, doc MEEPROOVIDE KESTVUSKATSED Tallinn 2017 Töö nimetus: Meeproovide kestvuskatsed. Töö autorid: Anna Aunap Töö tellija: Eesti Mesinike Liit Töö teostaja: Marja 4D Tallinn, 10617 Tel. 6112 900 Fax. 6112 901

Rohkem

10/12/2018 Riigieksamite statistika 2017 Riigieksamite statistika 2017 Selgitused N - eksaminandide arv; Keskmine - tulemuste aritmeetiline keskmine (

10/12/2018 Riigieksamite statistika 2017 Riigieksamite statistika 2017 Selgitused N - eksaminandide arv; Keskmine - tulemuste aritmeetiline keskmine ( Riigieksamite statistika 2017 Selgitused N - eksaminandide arv; Keskmine - tulemuste aritmeetiline keskmine (punktide kogusumma jagatud sooritajate koguarvuga); Mediaan - statistiline keskmine, mis jaotab

Rohkem

efo09v2pke.dvi

efo09v2pke.dvi Eesti koolinoorte 56. füüsikaolümpiaad 17. jaanuar 2009. a. Piirkondlik voor. Põhikooli ülesanded 1. (VÄRVITILGAD LAUAL) Ühtlaselt ja sirgjooneliselt liikuva horisontaalse laua kohal on kaks paigalseisvat

Rohkem

VL1_praks2_2009s

VL1_praks2_2009s Biomeetria praks 2 Illustreeritud (mittetäielik) tööjuhend Eeltöö 1. Avage MS Excel is oma kursuse ankeedivastuseid sisaldav andmestik (see, mida 1. praktikumiski analüüsisite), 2. nimetage Sheet3 ümber

Rohkem

Mida me teame? Margus Niitsoo

Mida me teame? Margus Niitsoo Mida me teame? Margus Niitsoo Tänased teemad Tagasisidest Õppimisest TÜ informaatika esmakursuslased Väljalangevusest Üle kogu Ülikooli TÜ informaatika + IT Kokkuvõte Tagasisidest NB! Tagasiside Tagasiside

Rohkem

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös.

Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Materjaliõpetuse ja keemia lõimimine õppetöös. Moonika Ints, Jelena Vill Tallinna Tööstushariduskeskus Õpiväljund Tunneb tekstiilkiudude liike, omadusi ja struktuuritüüpe ning tekstiilmaterjalide tootmisprotsessi.

Rohkem

Word Pro - digiTUNDkaug.lwp

Word Pro - digiTUNDkaug.lwp / näide: \ neeldumisseadusest x w x y = x tuleneb, et neeldumine toimub ka näiteks avaldises x 2 w x 2 x 5 : x 2 w x 2 x 5 = ( x 2 ) w ( x 2 ) [ x 5 ] = x 2 Digitaalskeemide optimeerimine (lihtsustamine)

Rohkem

M16 Final Decision_Recalculation of MTR for Elisa

M16 Final Decision_Recalculation of MTR for Elisa OTSUS Tallinn 20.06.2007 J.1-45/07/4 Mobiiltelefonivõrgus häälkõne lõpetamise hinnakohustuse kehtestamine Elisa Eesti AS- le Sideameti 21. märtsi 2006. a otsusega nr J.1-50/06/2 tunnistati AS EMT (edaspidi

Rohkem

Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 6. Loeng

Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 6. Loeng Relatsiooniline andmebaaside teooria II. 5. Loeng Anne Villems ATI Loengu plaan Sõltuvuste pere Relatsiooni dekompositsioon Kadudeta ühendi omadus Sõltuvuste pere säilitamine Kui jõuame, siis ka normaalkujud

Rohkem

Statistikatarkvara

Statistikatarkvara Sissejuhatus statistika erialasse, sissejuhatus matemaatika erialasse, 20. september 2018 Statistikatarkvara põgus ülevaade Krista Fischer Statistikatarkvara kategooriad Võib jagada mitut moodi: Tarkvara,

Rohkem

Eesti koolinoorte LIII matemaatikaolümpiaad 28. jaanuar 2006 Piirkonnavoor Hindamisjuhised Lp hindaja! 1. Juhime Teie tähelepanu sellele, et alljärgne

Eesti koolinoorte LIII matemaatikaolümpiaad 28. jaanuar 2006 Piirkonnavoor Hindamisjuhised Lp hindaja! 1. Juhime Teie tähelepanu sellele, et alljärgne Eesti koolinoorte LIII matemaatikaolümpiaad 28. jaanuar 2006 Piirkonnavoor Hindamisjuhised Lp hindaja! 1. Juhime Teie tähelepanu sellele, et alljärgnevas on 7. 9. klasside olümpiaadi I osa (testi) ning

Rohkem

6. KLASSI MATEMAATIKA E-TASEMETÖÖ ERISTUSKIRI Alus: haridus- ja teadusministri määrus nr 54, vastu võetud 15. detsembril E-TASEMETÖÖ EESMÄRK Tas

6. KLASSI MATEMAATIKA E-TASEMETÖÖ ERISTUSKIRI Alus: haridus- ja teadusministri määrus nr 54, vastu võetud 15. detsembril E-TASEMETÖÖ EESMÄRK Tas 6. KLASSI MATEMAATIKA E-TASEMETÖÖ ERISTUSKIRI Alus: haridus- ja teadusministri määrus nr 54, vastu võetud 15. detsembril 2015. E-TASEMETÖÖ EESMÄRK Tasemetööga läbiviimise eesmärk on hinnata riiklike õppekavade

Rohkem

Suunised Reitinguagentuuride meetodite valideerimise ja läbivaatamise suunised 23/03/2017 ESMA/2016/1575 ET

Suunised Reitinguagentuuride meetodite valideerimise ja läbivaatamise suunised 23/03/2017 ESMA/2016/1575 ET Suunised Reitinguagentuuride meetodite valideerimise ja läbivaatamise suunised 23/03/2017 ESMA/2016/1575 ET Sisukord 1 Kohaldamisala... 3 2 Mõisted, õiguslikud viited ja lühendid... 4 3 Eesmärk... 5 4

Rohkem

Slide 1

Slide 1 Hiiumaa Mesinike Seltsing Mesilasperede talvitumine, soojusrežiim ja ainevahetus talvel Uku Pihlak Tänast üritust toetab Euroopa Liit Eesti Mesindusprogrammi raames Täna räägime: Natuke füüsikast ja keemiast

Rohkem

6

6 TALLINNA ÕISMÄE GÜMNAASIUMI ÕPPESUUNDADE KIRJELDUSED JA NENDE TUNNIJAOTUSPLAAN GÜMNAASIUMIS Õppesuundade kirjeldused Kool on valikkursustest kujundanud õppesuunad, võimaldades õppe kolmes õppesuunas. Gümnaasiumi

Rohkem

Suunised Euroopa turu infrastruktuuri määruse (EMIR) kohaste kesksetele vastaspooltele suunatud protsüklilisusvastaste tagatismeetmete kohta 15/04/201

Suunised Euroopa turu infrastruktuuri määruse (EMIR) kohaste kesksetele vastaspooltele suunatud protsüklilisusvastaste tagatismeetmete kohta 15/04/201 Suunised Euroopa turu infrastruktuuri määruse (EMIR) kohaste kesksetele vastaspooltele suunatud protsüklilisusvastaste tagatismeetmete kohta 15/04/2019 ESMA70-151-1496 ET Sisukord I. Reguleerimisala...

Rohkem

Lisa I_Müra modelleerimine

Lisa I_Müra modelleerimine LISA I MÜRA MODELLEERIMINE Lähteandmed ja metoodika Lähteandmetena kasutatakse AS K-Projekt poolt koostatud võimalikke eskiislahendusi (trassivariandid A ja B) ning liiklusprognoosi aastaks 2025. Kuna

Rohkem

DE_loeng5

DE_loeng5 Digitaalelektroonika V loeng loogikalülitused KMOP transistoridega meeldetuletus loogikalülitused TTL baasil baaslülitus inverteri tunnusjooned ja hilistumine LS lülitus kolme olekuga TTL ja avatud kollektoriga

Rohkem

Sügis 2018 Kõrgema matemaatika 2. kontrolltöö tagasiside Üle 20 punkti kogus tervelt viis üliõpilast: Robert Johannes Sarap, Enely Ernits, August Luur

Sügis 2018 Kõrgema matemaatika 2. kontrolltöö tagasiside Üle 20 punkti kogus tervelt viis üliõpilast: Robert Johannes Sarap, Enely Ernits, August Luur Sügis 2018 Kõrgema matemaatika 2. kontrolltöö tagasiside Üle 20 punkti kogus tervelt viis üliõpilast: Robert Johannes Sarap, Enely Ernits, August Luure, Urmi Tari ja Miriam Nurm. Ka teistel oli edasiminek

Rohkem

Non-pharmacological treatment

Non-pharmacological treatment Siinusrütmi säilitava ravimi valik Kliiniline küsimus Kas siinusrütmi säilitavaks raviks tuleks eelistada mõnd konkreetset ravimirühma/ravimit: BBL vs Ic vs III? Olulised tulemusnäitajad Surm, ajuinfarkt,

Rohkem

Microsoft PowerPoint - KESTA seminar 2013

Microsoft PowerPoint - KESTA seminar 2013 Preventiivsed meetodid rannikukeskkonna kaitseks Bert Viikmäe KESTA TERIKVANT seminar, 7.märts 2013 1 Merereostus oht rannikule Läänemeri - üks tihedamini laevatatav (15% maailma meretranspordist) mereala

Rohkem

M16 Final Decision_Recalculation of MTR for EMT

M16 Final Decision_Recalculation of MTR for EMT 1 OTSUS Tallinn 22.juuni 2007 J.1-45/07/7 Mobiiltelefonivõrgus häälkõne lõpetamise hinnakohustuse kehtestamine AS EMT- le Sideameti 21. märtsi 2006. a otsusega nr J.1-50/06/2 tunnistati AS EMT (edaspidi

Rohkem

KEEMIA Aine üldkirjeldus ja õppe-eesmärgid Keemia kuulub loodusainete valdkonda ning sellel on oluline koht õpilaste loodusteadusliku ja tehnoloogiaal

KEEMIA Aine üldkirjeldus ja õppe-eesmärgid Keemia kuulub loodusainete valdkonda ning sellel on oluline koht õpilaste loodusteadusliku ja tehnoloogiaal KEEMIA Aine üldkirjeldus ja õppe-eesmärgid Keemia kuulub loodusainete valdkonda ning sellel on oluline koht õpilaste loodusteadusliku ja tehnoloogiaalase kirjaoskuse kujunemisel. Keemiaõpetus tugineb teistes

Rohkem

Mee kvaliteet

Mee kvaliteet Milline peab olema hea mesi. Meekvaliteedi näitajad ja kuidas neid saavutada. 09.03.2019 Haapsalu Anna Aunap anna.aunap@gmail.com Mesinduskursuse korraldamist toetab Euroopa Liit Mesindusprogrammi 2017-2019

Rohkem

Microsoft Word - Errata_Andmebaaside_projekteerimine_2013_06

Microsoft Word - Errata_Andmebaaside_projekteerimine_2013_06 Andmebaaside projekteerimine Erki Eessaar Esimene trükk Teadaolevate vigade nimekiri seisuga 24. juuni 2013 Lehekülg 37 (viimane lõik, teine lause). Korrektne lause on järgnev. Üheks tänapäeva infosüsteemide

Rohkem

1 Aineklassid- õpitulemused

1 Aineklassid- õpitulemused Ainekava Keemia VIII Millega tegeleb keemia (Sissejuhatav osa) Õpitulemused: Õpilane 1. võrdleb ja liigitab aineid füüsikaliste omaduste põhjal: sulamis- ja keemistemperatuur, tihedus, kõvadus, elektrijuhtivus,

Rohkem

Microsoft Word - essee_CVE ___KASVANDIK_MARKKO.docx

Microsoft Word - essee_CVE ___KASVANDIK_MARKKO.docx Tartu Ülikool CVE-2013-7040 Referaat aines Andmeturve Autor: Markko Kasvandik Juhendaja : Meelis Roos Tartu 2015 1.CVE 2013 7040 olemus. CVE 2013 7040 sisu seisneb krüptograafilises nõrkuses. Turvaaugu

Rohkem

I klassi õlipüüdur kasutusjuhend

I klassi õlipüüdur kasutusjuhend I-KLASSI ÕLIPÜÜDURITE PAIGALDUS- JA HOOLDUSJUHEND PÜÜDURI DEFINITSIOON JPR -i õlipüüdurite ülesandeks on sadevee või tööstusliku heitvee puhastamine heljumist ja õlijääkproduktidest. Püüduri ülesehitus

Rohkem

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine

Microsoft PowerPoint - veinikaaritamine Veini kääritamine Martin Sööt Käärimisprotsessi mõjutavad tegurid Temperatuur ja selle mõju veini kvaliteedile: Käärimine on eksotermiline protsess ja seetõttu eraldub käärimisel soojusenergiat punased

Rohkem

Tootmine_ja_tootlikkus

Tootmine_ja_tootlikkus TOOTMINE JA TOOTLIKKUS Juhan Lehepuu Leiame vastused küsimustele: Mis on sisemajanduse koguprodukt ja kuidas seda mõõdetakse? Kuidas mõjutavad sisemajanduse koguprodukti muutused elatustaset? Miks sõltub

Rohkem

Tala dimensioonimine vildakpaindel

Tala dimensioonimine vildakpaindel Tala dimensioonimine vildakpaindel Ülesanne Joonisel 9 kujutatud okaspuidust konsool on koormatud vertikaaltasandis ühtlase lauskoormusega p ning varda teljega risti mõjuva kaldjõuga (-jõududega) F =pl.

Rohkem

HCB_hinnakiri2017_kodukale

HCB_hinnakiri2017_kodukale Betooni baashinnakiri Hinnakiri kehtib alates 01.04.2016 Töödeldavus S3 Töödeldavus S4 / m 3 /m 3 km-ga / m 3 /m 3 km-ga C 8/10 69 83 71 85 C 12/15 73 88 75 90 C 16/20 75 90 77 92 C 20/25 78 94 80 96 C

Rohkem

Lisa 7.1. KINNITATUD juhatuse a otsusega nr 2 MTÜ Saarte Kalandus hindamiskriteeriumite määratlemine ja kirjeldused 0 nõrk e puudulik -

Lisa 7.1. KINNITATUD juhatuse a otsusega nr 2 MTÜ Saarte Kalandus hindamiskriteeriumite määratlemine ja kirjeldused 0 nõrk e puudulik - Lisa 7.1. KINNITATUD juhatuse 04. 01. 2018. a otsusega nr 2 MTÜ Saarte Kalandus hindamiskriteeriumite määratlemine ja kirjeldused 0 nõrk e puudulik - kriteerium ei ole täidetud (hindepunkti 0 saab rakendada

Rohkem

HCB_hinnakiri2018_kodukale

HCB_hinnakiri2018_kodukale Betooni baashinnakiri Hinnakiri kehtib alates 01.01.2018 Töödeldavus S3 Töödeldavus S4 / m 3 /m 3 km-ga / m 3 /m 3 km-ga C 8/10 73 87 75 89 C 12/15 77 92 79 94 C 16/20 79 94 81 96 C 20/25 82 98 84 100

Rohkem

TELLIJAD Riigikantselei Eesti Arengufond Majandus- ja Kommunikatsiooniministeerium KOOSTAJAD Olavi Grünvald / Finantsakadeemia OÜ Aivo Lokk / Väärtusi

TELLIJAD Riigikantselei Eesti Arengufond Majandus- ja Kommunikatsiooniministeerium KOOSTAJAD Olavi Grünvald / Finantsakadeemia OÜ Aivo Lokk / Väärtusi TELLIJAD Riigikantselei Eesti Arengufond Majandus- ja Kommunikatsiooniministeerium KOOSTAJAD Olavi Grünvald / Finantsakadeemia OÜ Aivo Lokk / Väärtusinsener OÜ Tallinnas 14.04.2014 Uuring Energiamajanduse

Rohkem

Tartu Ülikool Loodus- ja tehnoloogiateaduskond Keemia instituut Riinu Ansper Allergilist nahapõletikku tekitavate polaarse kaksiksidemega ainete uurim

Tartu Ülikool Loodus- ja tehnoloogiateaduskond Keemia instituut Riinu Ansper Allergilist nahapõletikku tekitavate polaarse kaksiksidemega ainete uurim Tartu Ülikool Loodus- ja tehnoloogiateaduskond Keemia instituut Riinu Ansper Allergilist nahapõletikku tekitavate polaarse kaksiksidemega ainete uurimine kvantitatiivsete struktuur-aktiivsus sõltuvustega

Rohkem

Andmed arvuti mälus Bitid ja baidid

Andmed arvuti mälus Bitid ja baidid Andmed arvuti mälus Bitid ja baidid A bit about bit Bitt, (ingl k bit) on info mõõtmise ühik, tuleb mõistest binary digit nö kahendarv kahe võimaliku väärtusega 0 ja 1. Saab näidata kahte võimalikku olekut

Rohkem

Statistiline andmetöötlus

Statistiline andmetöötlus Biomeetria Kahe arvtuuse ühie käitumie, regressiooaalüüs Lieaare regressiooaalüüs Millal kasutada ja mida äitab? Kasutatakse progoosimaks ühe arvtuuse väärtusi teis(t)e järgi. Rümba hid, EEK/kg ( y ) Regressiooivõrrad:

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Keskkonnamoju_rus.ppt

Microsoft PowerPoint - Keskkonnamoju_rus.ppt Keskkonnakonverents 07.01.2011 Keskkonnamõju hindamine ja keskkonnamõju strateegiline hindamine on avalik protsess kuidas osaleda? Elar Põldvere (keskkonnaekspert, Alkranel OÜ) Kõik, mis me õpime täna,

Rohkem

Microsoft Word - QOS_2008_Tallinn_OK.doc

Microsoft Word - QOS_2008_Tallinn_OK.doc GSM mobiiltelefoniteenuse kvaliteet Tallinnas, juuni 2008 Sideteenuste osakond 2008 Kvaliteedist üldiselt GSM mobiiltelefonivõrgus saab mõõta kümneid erinevaid tehnilisi parameetreid ja nende kaudu võrku

Rohkem

(Microsoft Word - Matsalu Veev\344rk AS aktsion\344ride leping \(Lisa D\) Valemid )

(Microsoft Word - Matsalu Veev\344rk AS aktsion\344ride leping \(Lisa D\) Valemid ) 1(6) 1. Vee- ja kanalisatsiooniteenuse hinna kujundamise põhimõtted Aktsiaselts tegevuskulude arvestuse aluseks on auditeeritud ja kinnitatud aastaaruanne. Hinnakujunduse analüüsis kasutatakse Aktsiaseltsi

Rohkem

ITI Loogika arvutiteaduses

ITI Loogika arvutiteaduses Predikaatloogika Predikaatloogika on lauseloogika tugev laiendus. Predikaatloogikas saab nimetada asju ning rääkida nende omadustest. Väljendusvõimsuselt on predikaatloogika seega oluliselt peenekoelisem

Rohkem

VKE definitsioon

VKE definitsioon Väike- ja keskmise suurusega ettevõtete (VKE) definitsioon vastavalt Euroopa Komisjoni määruse 364/2004/EÜ Lisa 1-le. 1. Esiteks tuleb välja selgitada, kas tegemist on ettevõttega. Kõige pealt on VKE-na

Rohkem

EVS standardi alusfail

EVS standardi alusfail EESTI STANDARD PÕLEVKIVI Niiskuse määramine Oil shale Determination of moisture EESTI STANDARDI EESSÕNA See Eesti standard on standardi EVS 668:1996 uustöötlus; jõustunud sellekohase teate avaldamisega

Rohkem

Lüllemäe Põhikooli õppekava lisa 4 Lüllemäe Põhikooli ainekava Aine Tunde Keemia VIII klassis 2 tundi nädalas IX klassis 2 tundi nädalas 8. klassi õpi

Lüllemäe Põhikooli õppekava lisa 4 Lüllemäe Põhikooli ainekava Aine Tunde Keemia VIII klassis 2 tundi nädalas IX klassis 2 tundi nädalas 8. klassi õpi Lüllemäe Põhikooli ainekava Aine Tunde Keemia VIII klassis 2 tundi nädalas IX klassis 2 tundi nädalas 8. klassi õpitulemused Õppesisu ja tegevus Seos teiste ainetega MILLEGA TEGELEB KEEMIA? 1) võrdleb

Rohkem

(Microsoft PowerPoint - Investeerimishoius_Uus_Maailm_alusvara_\374levaadeToim.ppt)

(Microsoft PowerPoint - Investeerimishoius_Uus_Maailm_alusvara_\374levaadeToim.ppt) 02 6 Investeerimishoius Uus Maailm Aktsiainvesteeringu tootlus, hoiuse turvalisus 1 Investeerimishoius UUS MAAILM Müügiperiood 07.05.2008 02.06.2008 Hoiuperiood 03.06.2008 14.06.2011 Hoiuvaluuta Eesti

Rohkem

FIE Jaanus Elts Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus Töövõtulepingu nr 2-24/Trt-17, 7. aprill 2008 aruanne Metskurvitsa mängulennu seire aastal Ja

FIE Jaanus Elts Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus Töövõtulepingu nr 2-24/Trt-17, 7. aprill 2008 aruanne Metskurvitsa mängulennu seire aastal Ja FIE Jaanus Elts Metsakaitse- ja Metsauuenduskeskus Töövõtulepingu nr 2-24/Trt-17, 7. aprill 2008 aruanne Metskurvitsa mängulennu seire 2008. aastal Jaanus Elts Tartu, 2008 Metskurvits on erakordselt raskesti

Rohkem

Markina

Markina EUROOPA NOORTE ALKOHOLITARBIMISE PREVENTSIOONI PRAKTIKAD JA SEKKUMISED Anna Markina Tartu Ülikool Meie ülesanne on: Tuvastada ja välja valida erinevaid programme ja sekkumist, mida on hinnatud ja mille

Rohkem

Makett 209

Makett 209 Veerežiimi muutuste modelleerimine füüsilise ja arvutimudeli abil Karin Robam, Veiko Karu, Ingo Valgma, Helena Lind. TTÜ mäeinstituut Abstrakt Tänapäeval on mitmete keskkonnaprobleemide lahendamiseks ja

Rohkem

Saksa keele riigieksamit asendavate eksamite tulemuste lühianalüüs Ülevaade saksa keele riigieksamit asendavatest eksamitest Saksa keele riigi

Saksa keele riigieksamit asendavate eksamite tulemuste lühianalüüs Ülevaade saksa keele riigieksamit asendavatest eksamitest Saksa keele riigi Saksa keele riigieksamit asendavate eksamite tulemuste lühianalüüs 2014 1. Ülevaade saksa keele riigieksamit asendavatest eksamitest Saksa keele riigieksam on alates 2014. a asendatud Goethe-Zertifikat

Rohkem

Mining Meaningful Patterns

Mining Meaningful Patterns Konstantin Tretjakov (kt@ut.ee) EIO õppesessioon 19. märts, 2011 Nimetuse saladus Vanasti kandis sõna programmeerimine natuke teistsugust tähendust: Linear program (~linear plan) X ülesannet * 10 punkti

Rohkem

2018/2019. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded klass 1. Maasika toit a) 2SO2 + O2 + 2H2O 2H2SO4 (0,5) H2SO4 + 2KCl = 2HCl + K2SO4 (0,5) b)

2018/2019. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded klass 1. Maasika toit a) 2SO2 + O2 + 2H2O 2H2SO4 (0,5) H2SO4 + 2KCl = 2HCl + K2SO4 (0,5) b) 2018/2019. õa keemiaolümpiaadi lõppvooru ülesanded 9. 10. klass 1. Maasika toit a) 2SO2 + O2 + 2H2O 2H2SO4 (0,5) H2SO4 + 2KCl = 2HCl + K2SO4 (0,5) b) oogivees on kloriidioonide kontsentratsioon 75 mg/dm

Rohkem

KINNITATUD programmi nõukogu koosolekul Haridus ja Teadusministeeriumi teadus- ja arendustegevuse programmi Eesti keel ja kultuur digiajast

KINNITATUD programmi nõukogu koosolekul Haridus ja Teadusministeeriumi teadus- ja arendustegevuse programmi Eesti keel ja kultuur digiajast KINNITATUD programmi nõukogu koosolekul 28.06.2019 Haridus ja Teadusministeeriumi teadus- ja arendustegevuse programmi Eesti keel ja kultuur digiajastul 2019-2027 projekti- ja tegevustoetuste taotlemise

Rohkem

(10. kl. I kursus, Teisendamine, kiirusega, kesk.kiirusega \374lesanded)

(10. kl. I kursus, Teisendamine, kiirusega, kesk.kiirusega  \374lesanded) TEISENDAMINE Koostanud: Janno Puks 1. Massiühikute teisendamine Eesmärk: vajalik osata teisendada tonne, kilogramme, gramme ja milligramme. Teisenda antud massiühikud etteantud ühikusse: a) 0,25 t = kg

Rohkem

Microsoft Word - Karu 15 TERMO nr 527.doc

Microsoft Word - Karu 15 TERMO nr 527.doc Termoülevaatus nr.57 (57/1. Märts 8) Hoone andmed Aadress Lühikirjeldus Karu 15, Tallinn Termopildid Kuupäev 6.1.8 Tuule kiirus Õhutemperatuur -1,1 o C Tuule suund Osalesid Kaamera operaator Telefoni nr.

Rohkem

vv05lah.dvi

vv05lah.dvi IMO 05 Eesti võistkonna valikvõistlus 3. 4. aprill 005 Lahendused ja vastused Esimene päev 1. Vastus: π. Vaatleme esiteks juhtu, kus ringjooned c 1 ja c asuvad sirgest l samal pool (joonis 1). Olgu O 1

Rohkem

IMO 2000 Eesti võistkonna valikvõistlus Tartus, aprillil a. Ülesannete lahendused Esimene päev 1. Olgu vaadeldavad arvud a 1, a 2, a 3,

IMO 2000 Eesti võistkonna valikvõistlus Tartus, aprillil a. Ülesannete lahendused Esimene päev 1. Olgu vaadeldavad arvud a 1, a 2, a 3, IMO 000 Eesti võistkonna valikvõistlus Tartus, 19. 0. aprillil 000. a. Ülesannete lahendused Esimene päev 1. Olgu vaadeldavad arvud a 1, a, a 3, a 4, a 5. Paneme tähele, et (a 1 + a + a 3 a 4 a 5 ) (a

Rohkem

Microsoft Word - Toetuste veebikaardi juhend

Microsoft Word - Toetuste veebikaardi juhend Toetuste veebikaardi juhend Toetuste veebikaardi ülesehitus Joonis 1 Toetuste veebikaardi vaade Toetuste veebikaardi vaade jaguneb tinglikult kaheks: 1) Statistika valikute osa 2) Kaardiaken Statistika

Rohkem

Tartu Ülikool Matemaatika-informaatikateaduskond Matemaatilise statistika instituut Võrgupeo külastaja uurimine Andmeanalüüs I projekt Koostajad: Urma

Tartu Ülikool Matemaatika-informaatikateaduskond Matemaatilise statistika instituut Võrgupeo külastaja uurimine Andmeanalüüs I projekt Koostajad: Urma Tartu Ülikool Matemaatika-informaatikateaduskond Matemaatilise statistika instituut Võrgupeo külastaja uurimine Andmeanalüüs I projekt Koostajad: Urmas Kvell Riivo Talviste Gert Palok Juhendaja: Mare Vähi

Rohkem

DIGITAALTEHNIKA DIGITAALTEHNIKA Arvusüsteemid Kümnendsüsteem Kahendsüsteem Kaheksandsüsteem Kuueteistkü

DIGITAALTEHNIKA DIGITAALTEHNIKA Arvusüsteemid Kümnendsüsteem Kahendsüsteem Kaheksandsüsteem Kuueteistkü DIGITAALTEHNIKA DIGITAALTEHNIKA... 1 1. Arvusüsteemid.... 2 1.1.Kümnendsüsteem....2 1.2.Kahendsüsteem.... 2 1.3.Kaheksandsüsteem.... 2 1.4.Kuueteistkümnendsüsteem....2 1.5.Kahendkodeeritud kümnendsüsteem

Rohkem

Tartu Kutsehariduskeskus IKT osakond Merlis Karja-Kännaste ASUTUSE DOKUMENDIREGISTRI AVALIK VAADE Analüüs Juhendaja Mirjam-Merike Sõmer Tartu 2015

Tartu Kutsehariduskeskus IKT osakond Merlis Karja-Kännaste ASUTUSE DOKUMENDIREGISTRI AVALIK VAADE Analüüs Juhendaja Mirjam-Merike Sõmer Tartu 2015 Tartu Kutsehariduskeskus IKT osakond Merlis Karja-Kännaste ASUTUSE DOKUMENDIREGISTRI AVALIK VAADE Analüüs Juhendaja Mirjam-Merike Sõmer Tartu 2015 SISUKORD SISSEJUHATUS... 3 1. VILJANDI LINNAVALITSUSE

Rohkem

6

6 TALLINNA ÕISMÄE GÜMNAASIUMI ÕPPESUUNDADE KIRJELDUSED JA NENDE TUNNIJAOTUSPLAAN GÜMNAASIUMIS Õppesuundade kirjeldused Kool on valikkursustest kujundanud õppesuunad, võimaldades õppe kahes õppesuunas. Gümnaasiumi

Rohkem

Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri

Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri Sihtuuring Joogivee kvaliteedi ja terviseohutuse hindamine salvkaevudes ja isiklikes veevärkides (Järvamaa ja Jõgevamaa) Sotsiaalministri 06.02.2015. käskkirjaga nr 18 Sotsiaalministeeriumi osakondade

Rohkem

Microsoft PowerPoint - VKP_VÜFdial_J_AnnikaUettekanne_VKP_ _taiendatudMU.ppt [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - VKP_VÜFdial_J_AnnikaUettekanne_VKP_ _taiendatudMU.ppt [Compatibility Mode] Kuidas arendada kohalikke avalikke teenuseid omavalitsuste ja kodanikuühenduste koostöös? Annika Uudelepp Praxise juhatuse liige, Valitsemise ja kodanikeühiskonna programmi direktor 16.09.2009 Tallinnas

Rohkem

C-SEERIA JA VJATKA-SEERIA LÄBIVOOLUKUIVATID

C-SEERIA JA VJATKA-SEERIA LÄBIVOOLUKUIVATID C-SEERIA JA VJATKA-SEERIA LÄBIVOOLUKUIVATID C-SEERIA LÄBIVOOLUKUIVATID TÕHUSAKS JA ÜHTLASEKS VILJA KUIVATAMISEKS Mepu kõrgtehnoloogilised, pideva vooluga, sooja õhuga kuivatid kuivatavad vilja õrnalt,

Rohkem

DVD_8_Klasteranalüüs

DVD_8_Klasteranalüüs Kursus: Mitmemõõtmeline statistika Seminar IX: Objektide grupeerimine hierarhiline klasteranalüüs Õppejõud: Katrin Niglas PhD, dotsent informaatika instituut Objektide grupeerimine Eesmärk (ehk miks objekte

Rohkem

Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 24. september 2015 (OR. en) 12353/15 ADD 2 ENV 586 ENT 199 MI 583 SAATEMÄRKUSED Saatja: Kättesaamise kuupäev: Saaja: Eu

Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 24. september 2015 (OR. en) 12353/15 ADD 2 ENV 586 ENT 199 MI 583 SAATEMÄRKUSED Saatja: Kättesaamise kuupäev: Saaja: Eu Euroopa Liidu Nõukogu Brüssel, 24. september 2015 (OR. en) 12353/15 ADD 2 ENV 586 ENT 199 MI 583 SAATEMÄRKUSED Saatja: Kättesaamise kuupäev: Saaja: Euroopa Komisjon 23. september 2015 Nõukogu peasekretariaat

Rohkem

EMA_2011_ _ET_TRA

EMA_2011_ _ET_TRA II LISA Euroopa Ravimiameti esitatud teaduslikud järeldused ning positiivse arvamuse alused 1 Teaduslikud järeldused Docetaxel Teva Genrics ja sarnaste nimetuste (vt I lisa) teadusliku hindamise üldkokkuvõte

Rohkem

Welcome to the Nordic Festival 2011

Welcome to the Nordic Festival 2011 Lupjamine eile, täna, homme 2016 Valli Loide vanemteadur Muldade lupjamise ajaloost Eestis on muldade lupjamisega tegeletud Lääne-Euroopa eeskujul juba alates 1814 aastast von Sieversi poolt Morna ja Heimtali

Rohkem

2016 aasta märtsi tulumaksu laekumine omavalitsustele See ei olnud ette arvatav Tõesti ei olnud, seda pole juhtunud juba tükk aega. Graafikult näeme,

2016 aasta märtsi tulumaksu laekumine omavalitsustele See ei olnud ette arvatav Tõesti ei olnud, seda pole juhtunud juba tükk aega. Graafikult näeme, 2016 märtsi tulumaksu laekumine omavalitsustele See ei olnud ette arvatav Tõesti ei olnud, seda pole juhtunud juba tükk aega. Graafikult näeme, et märtsis laekus tulumaksu eelmise märtsist vähem ka 2009

Rohkem

(Microsoft Word - ÜP küsimustiku kokkuvõte kevad 2019)

(Microsoft Word - ÜP küsimustiku kokkuvõte kevad 2019) Ümbrikupalkade küsimustiku kokkuvõte Ülevaade on koostatud alates 2017. aasta kevadest korraldatud küsitluste põhjal, võimalusel on võrdlusesse lisatud ka 2016. aasta küsitluse tulemused, kui vastava aasta

Rohkem

LEAN põhimõtete, 5S-i ja Pideva Parenduse Protsessi rakendamise kogemus Eestis.

LEAN põhimõtete, 5S-i ja Pideva Parenduse Protsessi rakendamise kogemus Eestis. LEAN põhimõtete, 5S-i ja Pideva Parenduse Protsessi rakendamise kogemus Eestis. Jüri Kuslapuu EDU Konsultatsioonid 2015 Mina ja LEAN Koolituse ja konsultatsiooni turul 15 aastat Profiil: Tootmine, Inimesed,

Rohkem

(Estonian) DM-RBCS Edasimüüja juhend MAANTEE MTB Rändamine City Touring/ Comfort Bike URBAN SPORT E-BIKE Kasseti ketiratas CS-HG400-9 CS-HG50-8

(Estonian) DM-RBCS Edasimüüja juhend MAANTEE MTB Rändamine City Touring/ Comfort Bike URBAN SPORT E-BIKE Kasseti ketiratas CS-HG400-9 CS-HG50-8 (Estonian) DM-RBCS001-02 Edasimüüja juhend MAANTEE MTB Rändamine City Touring/ Comfort Bike URBAN SPORT E-BIKE Kasseti ketiratas CS-HG400-9 CS-HG50-8 SISUKORD OLULINE MÄRKUS... 3 OHUTUSE TAGAMINE... 4

Rohkem

Ohtlike ainete sisaldus kalades

Ohtlike ainete sisaldus kalades Eesti Keskkonnauuringute Keskus Ohtlike ainete sisaldus kalades Marek Nurmik Keskkonna- ja analüütilise keemia osakond peaspetsialist 4. veebruar 2019 Tallinn Projekti üldinformatsioon Rahastusallikas:

Rohkem

PÄRNU TÄISKASVANUTE GÜMNAASIUM ESITLUSE KOOSTAMISE JUHEND Pärnu 2019

PÄRNU TÄISKASVANUTE GÜMNAASIUM ESITLUSE KOOSTAMISE JUHEND Pärnu 2019 PÄRNU TÄISKASVANUTE GÜMNAASIUM ESITLUSE KOOSTAMISE JUHEND Pärnu 2019 SISUKORD 1. SLAIDIESITLUS... 3 1.1. Esitlustarkvara... 3 1.2. Slaidiesitluse sisu... 3 1.3. Slaidiesitluse vormistamine... 4 1.3.1 Slaidid...

Rohkem

Microsoft PowerPoint - Loeng2www.ppt [Compatibility Mode]

Microsoft PowerPoint - Loeng2www.ppt [Compatibility Mode] Biomeetria 2. loeng Lihtne lineaarne regressioon mudeli hindamisest; usaldusintervall; prognoosiintervall; determinatsioonikordaja; Märt Möls martm@ut.ee Y X=x~ N(μ=10+x; σ=2) y 10 15 20 2 3 4 5 6 7 8

Rohkem

Sissejuhatus mehhatroonikasse MHK0120

Sissejuhatus mehhatroonikasse  MHK0120 Sissejuhatus mehhatroonikasse MHK0120 5. nädala loeng Raavo Josepson raavo.josepson@ttu.ee Pöördliikumine Kulgliikumine Kohavektor Ԧr Kiirus Ԧv = d Ԧr dt Kiirendus Ԧa = dv dt Pöördliikumine Pöördenurk

Rohkem

Ruutvormid Denitsioon 1. P n Ütleme, et avaldis i;j=1 a ijx i x j ; kus a ij = a ji ; a ij 2 K ja K on korpus, on ruutvorm üle korpuse K muutujate x 1

Ruutvormid Denitsioon 1. P n Ütleme, et avaldis i;j=1 a ijx i x j ; kus a ij = a ji ; a ij 2 K ja K on korpus, on ruutvorm üle korpuse K muutujate x 1 Ruutvormid Denitsioon. P n Ütleme, et avaldis i;j= a ijx i x j ; kus a ij = a ji ; a ij K ja K on korus, on ruutvorm üle koruse K muutujate x ;;x n suhtes. Maatriksit =(a ij ) nimetame selle ruutvormi

Rohkem

Microsoft Word - PKT_hindamine_soomullad_2011_LYHI

Microsoft Word - PKT_hindamine_soomullad_2011_LYHI Soostunud ja soomuldade orgaanilise süsiniku sisaldus ja vastavalt sellele 1:1 mullakaardi võimalik korrigeerimine Töö teostajad: Põllumajandusuuringute Keskuse Mullaseire büroo, kontaktisik Priit Penu

Rohkem

I Generaatori mõiste (Java) 1. Variantide läbivaatamine Generaator (ehk generaator-klass) on klass, milles leidub (vähemalt) isendimeetod next(). Kons

I Generaatori mõiste (Java) 1. Variantide läbivaatamine Generaator (ehk generaator-klass) on klass, milles leidub (vähemalt) isendimeetod next(). Kons I Generaatori mõiste (Java) 1. Variantide läbivaatamine Generaator (ehk generaator-klass) on klass, milles leidub (vähemalt) isendimeetod next(). Konstruktorile antakse andmed, mis iseloomustavad mingit

Rohkem