Caelyx, INN-doxorubicin

Väljavõte

1 I LISA RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 1

2 1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS Caelyx 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat 2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS Üks ml Caelyx it sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi pegüleeritud liposomaalse vormina. Caelyx, liposomaalne vorm, koosneb liposoomidesse inkapsuleeritud doksorubitsiinvesinikkloriidist ja liposoomi pinnale seotud metoksüpolüetüleenglükoolist (MPEG). Sellist protsessi nimetatakse pegüleerimiseks ja see kaitseb liposoome mononukleaarsete fagotsüütide süsteemi (MPS) poolt avastamise eest, pikendades preparaadi tsirkulatsiooniaega veres. Teadaolevat toimet omavad abiained Sisaldab täielikult hüdrogeenitud soja fosfatidüülkoliini (sojaubadest) - vt lõik 4.3. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt naatriumivaba. Abiainete täielik loetelu vt lõik RAVIMVORM Infusioonilahuse kontsentraat Steriilne, läbipaistev, punase värvusega suspensioon. 4. KLIINILISED ANDMED 4.1 Näidustused Caelyx on näidustatud: - monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähi korral kõrgenenud kardiaalse riskiga patsientidel. - kaugelearenenud munasarjavähi raviks naistel, kellel esmavaliku kemoteraapia plaatinat sisaldavate preparaatidega ei ole tulemust andnud. - kombinatsioonis bortesomiibiga progresseeruvat multiipelmüeloomi põdevate patsientide raviks, kes on varem saanud vähemalt ühte ravi ja kellele on juba siiratud luuüdi või kes ei sobi luuüdi siirdamiseks. - AIDS-iga seotud laialdase mukokutaanse või vistseraalse levikuga Kaposi sarkoomi raviks patsientidel, kellel on madal CD4 näit (< 200 CD4 lümfotsüüti/mm 3 ). AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel võib Caelyx it kasutada nii esmavaliku kui ka teisese valiku süsteemse kemoterapeutikumina haigetel, kelle haigus on progresseerunud või kes ei ole talunud eelnevat süsteemset kemoteraapiat, mis on hõlmanud vähemalt kahte järgmistest kemoterapeutikumidest - vinka alkaloid, bleomütsiin ja standardne doksorubitsiin (või mõni muu antratsükliin). 4.2 Annustamine ja manustamisviis Caelyx it tohib kasutada üksnes tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud kvalifitseeritud onkoloogi järelevalve all. Caelyx il on unikaalsed farmakokineetilised omadused ja seetõttu ei tohi seda kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega. 2

3 Annustamine Rinnanäärmevähk/munasarjavähk Caelyx it manustatakse iga 4 nädala tagant ühekordse 50 mg/m 2 intravenoosse annusena niikaua, kuni haigus ei progresseeru ja haige ravi talub. Multiipelmüeloom Caelyx it manustatakse 30 mg/m 2 annuses bortesomiibi 3-nädalase raviskeemi 4-ndal päeval 1-tunnise infusioonina kohe pärast bortesomiibi infusiooni. Bortesomiibi raviskeem koosneb 1,3 mg/m 2 annuste manustamisest 1., 4., 8. ja 11. päeval iga 3 nädala tagant. Annust korratakse niikaua, kuni patsiendi ravivastus on rahuldav ja patsient talub ravi. Kui osutub meditsiiniliselt vajalikuks, võib mõlema ravimi manustamist 4-ndal päeval edasi lükata kuni 48 tundi. Bortesomiibi annuste vahel peab olema vähemalt 72 tundi. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom Caelyx it manustatakse iga 2 kuni 3 nädala tagant intravenoosselt annuses 20 mg/m 2. Tingituna preparaadi kumuleerumisest ja sellest tuleneva toksilisuse ohust ei tohiks kahe manustamise vaheline intervall olla lühem kui 10 päeva. Ravivastuse saavutamiseks on soovitatav vähemalt 2 kuni 3 kuud kestev ravi. Ravivastuse säilitamiseks jätkatakse raviga vastavalt vajadusele. Alljärgnev informatsioon kehtib kõigi patsientide kohta Kui patsiendil ilmnevad varased infusioonireaktsiooni nähud või sümptomid (vt lõik 4.4 ja 4.8), tuleb infusioon koheselt katkestada, manustada asjakohast ravimit (antihistamiinikumi ja/või lühitoimelist kortikosteroidi) ning taasalustada seejärel infusiooni aeglasema kiirusega. Juhised Caelyx i annuse modifitseerimiseks Annuse vähendamine või manustamisintervallide pikendamine võib osutuda vajalikuks võimalike kõrvaltoimete lahendamiseks, näiteks palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE), stomatiit või hematoloogiline toksilisus. Alljärgnevates tabelites on ära toodud juhised Caelyx i annuse modifitseerimiseks nimetatud kõrvaltoimete tekkimisel. Toksilisuse gradatsioon antud tabelites põhineb Riikliku Vähiinstituudi üldistel toksilisuse kriteeriumitel (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI-CTC]). Tabelis 1 (palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia) ja tabelis 2 (stomatiit) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes (soovitatava 4-nädalase manustamisintervalliga ravitsükli modifitseerimine). Kui nimetatud kõrvaltoimed tekivad AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel, võib soovitatavat 2- kuni 3-nädalaste manustamisintervallidega ravitsüklit analoogselt modifitseerida. Tabelis 3 (hematoloogiline toksilisus) on esitatud annuse modifitseerimise juhis, mida kasutati ainult rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Annuse modifitseerimist AIDSiga seotud Kaposi sarkoomi haigetel on käsitletud lõigus 4.8. Tabel 1. Palmaar plantaarne erütrodüsesteesia Eelmisest Caelyx i annusest möödunud aeg nädalates Toksilisuse aste 4. nädal 5. nädal 6. nädal antud hindamisel 1. aste (kerge erüteem, turse või deskvamatsioon, mis ei häiri igapäevast tegevust) Manustage uus annus, välja arvatud juhul, kui patsiendil on esinenud 3. või 4. astme nahatoksilisus, mille korral oodake veel üks nädal Manustage uus annus, välja arvatud juhul, kui patsiendil on esinenud 3. või 4. astme nahatoksilisus, mille korral oodake veel üks nädal Vähendage annust 25% võrra; jätkake 4-nädalase intervalliga 3

4 2. aste (erüteem, deskvamatsioon või turse, mis häirib, kuid ei takista igapäevast tegevust; väikesed villid või haavandid diameetriga alla 2 mm) 3. aste (villid, haavandid või turse, mis segab käimist või häirib igapäevast tegevust; ei ole võimalik kanda tavalisi riideid) 4. aste (difuusne või lokaalne protsess, millega kaasnevad infektsioossed komplikatsioonid, voodihaige seisund või hospitaliseerimine) Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Vähendage annust 25% võrra; jätkake 4-nädalase intervalliga Katkestage ravi Katkestage ravi Tabel 2. Stomatiit Toksilisuse aste antud hindamisel 1. aste (valutud haavandid, erüteem või vähene valulikkus) 2. aste (valulik erüteem, turse või haavandid, ent patsient saab süüa) 3. aste (valulik erüteem, turse või haavandid, patsient ei saa süüa) 4. aste (patsient vajab parenteraalset või enteraalset toitmist) Eelmisest Caelyx i annusest möödunud nädalate arv 4. nädal 5. nädal 6. nädal Manustage uus annus, välja arvatud juhul, kui patsiendil on esinenud 3. või 4. astme stomatiit, mille korral oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Manustage uus annus, välja arvatud juhul, kui patsiendil on esinenud 3. või 4. astme stomatiit, mille korral oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Oodake veel üks nädal Vähendage annust 25% võrra ja jätkake 4-nädalase intervalliga või katkestage ravi Vähendage annust 25% võrra ja jätkake 4-nädalase intervalliga või katkestage ravi Katkestage ravi Katkestage ravi 4

5 Tabel 3. Hematoloogiline toksilisus (neutrofiilsete leukotsüütide [ANC] või trombotsüütide arv) annuse modifitseerimine rinnanäärme- või munasarjavähiga patsientidel ASTE ANC TROMBOTSÜÜDID ANNUSE MODIFITSEERIMINE 1. aste Jätkake ravi ilma annust muutmata. 2. aste 1000 < < Oodake, kuni ANC 1500 ja trombotsüütide arv on 75000; seejärel jätkake ravi ilma annust muutmata. 3. aste 500 < < Oodake, kuni ANC 1500 ja trombotsüütide arv on 75000; seejärel jätkake ravi ilma annust muutmata. 4. aste < 500 < Oodake, kuni ANC 1500 ja trombotsüütide arv on 75000; seejärel vähendage annust 25% võrra või jätkake täisannusega, manustades lisaks kasvufaktorit. Caelyx i ja bortesomiibi kombinatsiooniga ravitud multiipelmüeloomiga patsientidel, kellel esineb PPE või stomatiit, tuleb Caelyx i annust muuta vastavalt tabelites 1 ja 2 toodud juhistele. Allpool olevas tabelis 4 on toodud skeem, mida järgiti teiste annuste modifitseerimisel kliinilises uuringus, kus multiipelmüeloomiga patsiendid said Caelyx i ja bortesomiibi kombinatsioonravi. Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest. Tabel 4. Annuste kohandamine Caelyx i ja bortesomiibi kombinatsioonravis - multiipelmüeloomiga patsiendid Patsiendi seisund Caelyx Bortesomiib Palavik 38ºC ja ANC < 1000/mm 3 Ükskõik millisel ravimi manustamise päeval pärast iga tsükli 1. päeva: trombotsüütide arv < 25000/mm 3 hemoglobiin < 8 g/dl ANC < 500/mm 3 3. või 4. astme mittehematoloogiline ravimiga seotud toksilisus Neuropaatiline valu või perifeerne neuropaatia Kui enne 4. päeva, siis ärge manustage; kui pärast 4. päeva, siis vähendage annust 25% võrra. Kui enne 4. päeva, siis ärge manustage; kui pärast 4. päeva, siis juhul, kui bortesomiibi annust on hematoloogilise toksilisuse tõttu vähendatud, vähendage järgmistes tsüklites annust 25% võrra.* Ärge manustage enne, kui patsient paraneb < 2. astmeni ja vähendage annust kõigil järgnevatel manustamiskordadel 25% võrra. Annuse kohandamine ei ole vajalik. 5 Vähendage järgmist annust 25% võrra. Ärge manustage; kui ühes tsüklis jääb kaks või enam annust manustamata, vähendage järgmistes tsüklites annust 25% võrra. Ärge manustage enne, kui patsient paraneb < 2. astmeni ja vähendage annust kõigil järgnevatel manustamiskordadel 25% võrra. Vaadake bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõtet. * Bortesomiibi täpsema annustamise ja annuste kohandamise kohta saab teavet bortesomiibi ravimi omaduste kokkuvõttest Maksapuudulikkus Ehkki väikesel arvul kõrgenenud üldbilirubiini tasemega patsientidel ei erinenud Caelyx i farmakokineetika normaalse üldbilirubiini tasemega patsientide omast, tuleb maksapuudulikkusega

6 haigetel kogemuste vähesuse tõttu Caelyx i annust vähendada vastavalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel läbi viidud kliinilistes uuringutes kasutatud annuse modifitseerimise juhisele: kui ravi alustamisel on bilirubiinisisaldus vahemikus 1,2 3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 25% võrra. Kui bilirubiinisisaldus on > 3,0 mg/dl, vähendatakse esimest annust 50% võrra. Kui patsient talub esimest annust ilma seerumi bilirubiini- või maksaensüümide aktiivsuse suurenemiseta, võib 2. ravitsükli annust tõsta järgmise annusetasemeni, st kui esimene annus oli vähendatud 25% võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis täisannus, ja kui esimene annus oli vähendatud 50% võrra, siis manustatakse 2. ravitsüklis 75% täisannusest. Kui patsient seda talub, võib järgmistes ravitsüklites tõsta annuse kuni täisannuseni. Caelyx it võib manustada maksametastaasidega haigetele, kellel bilirubiini- ja maksaensüümide tase ületab normi ülemise väärtuse kuni neljakordselt. Enne Caelyx i manustamist hinnatakse maksafunktsiooni konventsionaalsete kliinilis-laboratoorsete uuringute alusel nagu ALT/AST, alkaalse fosfataasi aktiivsuse ja bilirubiinitaseme määramine. Neerupuudulikkus Kuna doksorubitsiin metaboliseeritakse maksas ja eritatakse sapiga, ei ole annuse kohandamine neerupuudulikkuse korral vajalik. Populatsiooni farmakokineetilised andmed patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens oli vahemikus ml/min, lubavad järeldada, et neerufunktsioon ei mõjuta Caelyx i kliirensit. Patsientide kohta, kelle kreatiniinikliirens on alla 30 ml/min, farmakokineetilised andmed puuduvad. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsiendid, kellel on teostatud splenektoomia Kuna Caelyx i manustamise kohta splenektomeeritud patsientidele puuduvad andmed, siis ei ole nimetatud patsientide raviks soovitatav Caelyx it kasutada. Lapsed Lastel on kasutamise kogemus piiratud. Caelyx it ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta. Eakad Populatsiooni analüüs näitab, et uuritud vanuses patsientidel (21 75-aastased) on Caelyx i farmakokineetika võrdlemisi sarnane. Manustamisviis Caelyx it manustatakse intravenoosse infusioonina. Täpsemad juhised ravimi ettevalmistamiseks ja erilised ettevaatusabinõud kasutamisel vt lõik 6.6. Caelyx it ei tohi manustada boolussüstena või lahjendamata lahusena. On soovitatav, et Caelyx i infusioonisüsteem oleks külgava kaudu ühendatud 5% (50 mg/ml) glükoosilahusega täidetud infusioonisüsteemiga, et saavutada preparaadi edasine lahjenemine ja vähendada tromboosi ning ekstravasatsiooni riski. Caelyx it võib infundeerida ka perifeersesse veeni. Caelyx i manustamiseks ei tohi kasutada filtriga süsteemi. Caelyx it ei tohi manustada intramuskulaarselt ega subkutaanselt (vt lõik 6.6). Annuse korral < 90 mg: Caelyx lahjendada 250 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Annuse korral 90 mg: Caelyx lahjendada 500 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Rinnanäärmevähk/munasarjavähk/multiipelmüeloom Infusioonireaktsioonide riski vähendamiseks ei tohi esimest Caelyx i annust manustada kiiremini kui 1 mg/minutis. Kui infusioonireaktsiooni ei teki, võib järgnevad Caelyx i annused manustada 60 minuti vältel. Patsientidel, kellel on tekkinud infusioonireaktsioon, tuleb infusioonimeetodit alljärgnevalt modifitseerida: 5% koguannusest manustatakse aeglaselt esimese 15 minuti vältel. Kui seda talutakse ilma mingi reaktsioonita, võib järgnevaks 15 minutiks infusioonikiiruse kahekordistada. Kui ka siis ei teki mingit reaktsiooni, manustatakse järelejäänud annus 60 minuti vältel nii, et manustamise kogukestuseks on 90 minutit. 6

7 AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom Caelyx i annus lahjendatakse 250 ml-s 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul intravenoosse infusioonina. 4.3 Vastunäidustused Ülitundlikkus toimeaine, maapähkli, soja või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Caelyx it ei tohi kasutada nende AIDSiga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide raviks, keda saaks edukalt ravida ka lokaalse ravi või süsteemse alfa-interferooniga. 4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel Arvestades erinevusi farmakokineetilises profiilis ja annustamisskeemis, ei tohi Caelyx it kasutada vaheldumisi teiste doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavate preparaatidega. Kardiotoksilisus Kõigil Caelyx it saavatel patsientidel tuleb regulaarselt ja sageli teostada EKG-uuringut. Transitoorsed EKG muutused, nagu näiteks T-saki lamenemine, ST-segmendi depressioon ja healoomulised arütmiad, ei ole Caelyx-ravi katkestamise näidustuseks. Olulisemaks kardiotoksilisusele viitavaks tunnuseks EKGs peetakse QRS-kompleksi lamenemist. Sellisel juhul on soovitatav teostada endomüokardiaalne biopsia, et välistada antratsükliini poolt esile kutsutud südamelihase kahjustust. EKGst spetsiifilisemad meetodid südamefunktsiooni hindamiseks ja monitoorimiseks on südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni ehhokardiograafiline määramine või eelistatavalt mitmeväravaline radionukliidangiograafiline skaneerimine (MUGA). Nimetatud meetodeid tuleb kasutada nii enne ravi alustamist Caelyx iga kui ka perioodiliselt ravi käigus. Südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramist peetakse enne iga järgneva Caelyx i annuse manustamist kohustuslikuks kui kumulatiivne antratsükliini annus ületab 450 mg/m 2. Ülalmainitud uuringuid südametegevuse monitoorimiseks tuleks antratsükliinravi käigus kasutada toodud järjekorras: EKG monitoorimine, südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni määramine, endomüokardiaalne biopsia. Kui uuringu tulemus viitab Caelyx ist tingitud südamekahjustusele, tuleb enne ravi jätkamist hoolikalt kaaluda sellest saadava kasu ja südamelihase kahjustuse ohu vahekorda. Südamehaigust juba põdevatele patsientidele tohib Caelyx it manustada üksnes juhul, kui sellest saadav potentsiaalne kasu kaalub üles võimalikud ohud. Caelyx i manustamisel südamepuudulikkusega patsientidele tuleb olla äärmiselt ettevaatlik. Alati, kui kahtlustatakse kardiomüopaatiat, st kui südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon on võrreldes ravieelsete näitajatega oluliselt vähenenud ja/või langenud alla prognostiliselt olulist väärtust (nt < 45%), tuleb hinnata endomüokardiaalse biopsia vajalikkust ning hoolikalt kaaluda ravi jätkamisest saadava kasu ja pöördumatu südamelihase kahjustuse ohu vahekorda. Kardiomüopaatiast tingitud kongestiivne südamepuudulikkus võib tekkida ootamatult, ilma eelnevate EKG muutusteta, ning ka mitu nädalat pärast ravi lõpetamist. Caelyx i kasutamisel varasemalt teisi antratsükliine saanud haigetel tuleb olla ettevaatlik. Doksorubitsiinvesinikkloriidi koguannuse määramisel tuleb arvestada ka varasemat (või kaasuvat) ravi kardiotoksiliste preparaatidega, näiteks teised antratsükliinid/antrakinoonid või 5-fluoruratsiil. Patsientidel, kellel on eelnevalt teostatud mediastiinumi piirkonna kiiritusravi või kes saavad samaaegselt tsüklofosfamiidi, võib kardiotoksilisus tekkida ka väiksema kumulatiivse antratsükliiniannuse juures kui 450 mg/m 2. Rinnanäärme- ja munasarjavähi korral soovitatava annuse (50 mg/m 2 ) kardiaalse ohutuse profiil on sarnane AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientide 20 mg/m 2 annuse profiiliga (vt lõik 4.8). 7

8 Müelosupressioon Paljudel Caelyx iga ravitavatel patsientidel esineb müelosupressioon juba enne ravi alustamist, seda kas tingituna HIV-infektsioonist, varasemast või kaasuvast ravist või luuüdi haaratusest kasvaja poolt. Munasarjavähiga haigetel läbi viidud kliinilises uuringus, milles manustati Caelyx it annuses 50 mg/m 2, oli müelosupressioon üldreeglina kergekujuline kuni mõõdukas, pöörduv, ning ei olnud seotud neutropeeniast tingitud infektsiooni või sepsise episoodidega. Lisaks ilmnes kontrollitud kliinilises uuringus, milles võrreldi Caelyx it topotekaaniga, et Caelyx it saanud munasarjavähiga haigetel oli raviga seotud sepsise sagedus oluliselt väiksem võrreldes topotekaani saanud patsientidega. Ka metastaatilise rinnanäärmevähi korral esmavaliku ravina Caelyx it saanud patsientidel täheldati kliinilises uuringus müelosupressiooni harva. Erinevalt rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetest on AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel müelosupressioon annust piiravaks kõrvaltoimeks (vt lõik 4.8). Tingituna võimalikust luuüdi supressioonist tuleb Caelyx-ravi ajal regulaarselt ja sageli kontrollida vererakkude arvu; minimaalselt enne igat Caelyx i manustamiskorda. Püsiv raskekujuline müelosupressioon võib põhjustada superinfektsiooni või hemorraagiat. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes, milles Caelyx it võrreldi bleomütsiini/vinkristiini sisaldava skeemiga, täheldati Caelyx it saanud patsientidel tunduvalt sagedamini oportunistlikke infektsioone. Nii haiged kui ka arstid peavad sellega arvestama ja vajadusel võtma tarvitusele vastavad ettevaatusabinõud. Sekundaarsed maliigsed hematoloogilised protsessid Sarnaselt teistele DNA-d kahjustavatele antineoplastilistele ainetele on ka kombineeritud raviskeemides doksorubitsiini saanud haigetel täheldatud sekundaarset ägedat müeloidset leukeemiat ja müelodüsplaasiat. Seetõttu vajab iga doksorubitsiini saav patsient hoolikat hematoloogilist jälgimist. Sekundaarsed suuõõne kasvajad Väga harvadel juhtudel on teatatud suuõõnevähist patsientidel, kelle ekspositsioon Caelyx ile oli olnud pikaajaline (rohkem kui üks aasta) või kelle Caelyx i kumulatiivne annus ületas 720 mg/m 2. Sekundaarse suuõõnevähi juhtusid diagnoositi nii Caelyx-ravi ajal kui ka kuni 6 aastat pärast viimase annuse manustamist. Patsiente tuleb regulaarsete ajavahemike järel kontrollida suuhaavandite või suus esineva mis tahes ebamugavustunde suhtes, mis võiks viidata võimalikule sekundaarsele suuõõnevähile. Caelyx i infusiooniga seotud reaktsioonid Caelyx i intravenoossel infusioonil on täheldatud tõsiseid ja vahel ka eluohtlikke allergilisi või anafülaktoidseid reaktsioone. Juba esimeste minutite jooksul pärast infusiooni algust võivad tekkida astmasümptomid, kuumatunne, nõgeslööve, valu rindkeres, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, nahasügelus, higistamine, õhupuudustunne, näopiirkonna turse, külmavärinad, seljavalu, survetunne rindkeres või kurgus ja/või hüpotensioon. Väga harva on seoses infusioonireaktsioonidega täheldatud krampe (vt lõik 4.8). Infusiooni katkestamisel kaovad need nähud tavaliselt iseenesest ilma mingi ravita. Siiski peaksid vastavad ravimid (nt antihistamiinikumid, kortikosteroidid, adrenaliin ja krambivastased preparaadid) ja esmaabivahendid käepärast olema. Enamikul patsientidest saab nimetatud sümptomite möödumisel Caelyx i manustamist jätkata ilma, et infusioonireaktsioon korduks. Pärast esimest ravitsüklit korduvad infusiooniga seotud reaktsioonid järgnevatel manustamistel väga harva. Vähendamaks infusioonireaktsioonide riski, ei tohiks infusioonikiirus esimesel Caelyx i manustamisel olla suurem kui 1 mg/minutis (vt lõik 4.2). Diabeedihaiged Palun arvestage, et iga Caelyx i viaal sisaldab sahharoosi ja ravim lahjendatakse enne manustamist 5% (50 mg/ml) glükoosi infusioonilahuses. Andmeid sageli esinevate kõrvaltoimete kohta, mis põhjustasid annuse muutmist või ravimi ärajätmist, vt lõik

9 4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Ravimite koostoimeid Caelyx iga ei ole uuritud, ehkki II faasi kliinilistes uuringutes on Caelyx it pahaloomuliste günekoloogiliste kasvajatega patsientidele manustatud kombinatsioonis konventsionaalsete kemoterapeutikumidega. Caelyx i manustamisel koos ravimitega, millel teadaolevalt esinevad koostoimed standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi preparaatidega, tuleb olla ettevaatlik. Sarnaselt teistele doksorubitsiinvesinikkloriidi sisaldavatele ravimitele võib Caelyx tugevdada teiste vähivastaste preparaatide toimet. Soliidtuumoritega patsientidel (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel) läbi viidud kliinilistes uuringutes, milles samaaegselt Caelyx iga manustati tsüklofosfamiidi või taksaane, ei täheldatud aditiivset toksilisust. AIDS-i haigetel on standardse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel kirjeldatud tsüklofosfamiidist tingitud hemorraagilise tsüstiidi ägenemist ja 6-merkaptopuriini toksilisuse suurenemist. Teiste tsütotoksiliste, eriti müelotoksiliste ravimite samaaegsel manustamisel koos Caelyx iga tuleb olla ettevaatlik. 4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine Rasedus Raseduse ajal kasutatuna võib doksorubitsiinvesinikkloriid põhjustada tõsiseid väärarenguid. Seetõttu ei tohi Caelyx it kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Fertiilses eas naised Fertiilses eas naistel tuleb soovitada hoiduda rasestumisest ajal, mil nad ise või nende meespartner saavad ravi Caelyx iga ning 6 kuu vältel pärast ravi lõppu (vt lõik 5.3). Imetamine Caelyx i eritumine rinnapiima ei ole teada. Kuna paljud ravimid, sh antratsükliinid, erituvad rinnapiima ning arvestades imetataval lapsel potentsiaalselt tekkida võivaid tõsiseid kõrvaltoimeid, tuleb rinnaga toitmine enne ravi alustamist Caelyx iga lõpetada. HIV-positiivsed naised ei tohi ühelgi juhul oma lapsi rinnaga toita, et vältida HIV ülekandumist emalt lapsele. Fertiilsus Doksorubitsiinvesinikkloriidi mõju inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik 5.3). 4.7 Toime reaktsioonikiirusele Caelyx il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski on tänaseks läbi viidud kliinilistes uuringutes Caelyx iga harvadel juhtudel (< 5%) täheldatud pearinglust ja uimasust. Patsiendid, kellel nimetatud kõrvaltoimeid esinevad, peaksid autojuhtimisest ja masinatega töötamisest hoiduma. 4.8 Kõrvaltoimed Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks, mida rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes (50 mg/m 2 iga 4 nädala tagant) täheldati, oli palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (PPE). PPE üldine esinemissagedus jäi vahemikku 44,0%...46,1%. Enamikul juhtudest oli PPE kergekujuline. Tõsiseid (3. astme) juhte täheldati 17% 19,5% ning eluohtlikke (4. astme) juhte < 1% patsientidest. Harvadel juhtudel tuli ravi PPE tõttu lõplikult katkestada (3,7% 7,0% patsientidest). PPE iseloomulikuks tunnuseks on valulik, punetav makulaarne lööve, mis tavaliselt tekib pärast kahte või kolme ravitsüklit. Lööve taandareneb enamasti 1 2 nädalaga, osadel juhtudel võib täielik paranemine aega võtta 4 nädalat või enam. PPE profülaktikaks ja raviks on kasutatud püridoksiini (annuses mg ööpäevas) ja kortikosteroide, kuid III faasi uuringutes ei ole nimetatud ravimooduste tõhusust hinnatud. Teiste PPE profülaktikaks ja raviks kasutatavate meetodite hulka kuuluvad käte ja jalgade jahedas hoidmine (leotamine, vann, ujumine), hoidumine liigsest kuumusest või kuumast veest ning käte ja jalgade hoidmine õhu käes (sokkide, kinnaste ning kitsaste jalanõude vältimine). PPE näib olevat eelkõige seotud manustamissagedusega ning selle 9

10 intensiivsust saab vähendada annustevahelisi intervalle 1 2 nädala võrra pikendades (vt lõik 4.2). Reaktsioon võib ka väga tõsine olla ning igapäevaelu oluliselt häirida, mistõttu mõnedel haigetel võib olla vajalik ravi katkestamine. Teisteks sagedasemateks kõrvaltoimeteks rinnanäärme- ja munasarjavähiga patsientidel olid stomatiit/mukosiit ja iiveldus, samas AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigetel (annusega 20 mg/m 2 iga 2 nädala tagant) oli kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks müelosupressioon (eelkõige leukopeenia) (vt AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi programm). PPE-d täheldati 16% multiipelmüeloomi põdevatest patsientidest, kes said Caelyx i ja bortesomiibi kombinatsioonravi. 5% patsientidest kirjeldati 3. astme PPE-d. 4. astme PPE-st ei ole teatatud. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed (ravimiga seostatud, ravist tingitud) kombinatsioonravi (Caelyx + bortesomiib) korral olid iiveldus (40%), kõhulahtisus (35%), neutropeenia (33%), trombotsütopeenia (29%), oksendamine (28%), kurnatus (27%) ja kõhukinnisus (22%). Rinnanäärmevähi programm 509 patsiendile, kellel oli tegemist kaugelearenenud rinnanäärmevähiga ning kes ei olnud varem metastaatilise protsessi tõttu keemiaravi saanud, manustati III faasi kliinilises uuringus (I97 328) Caelyx it (n=254) annuses 50 mg/m 2 iga 4 nädala tagant või standardset doksorubitsiini (n=255) annuses 60 mg/m 2 iga 3 nädala tagant. Standardset doksorubitsiini saanud haigetel täheldati võrreldes Caelyx it saanud uurimisaluste grupiga sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: iiveldus (53% vs 37%; 3./4. aste 5% vs 3%), oksendamine (31% vs 19%; 3./4. aste 4% vs < 1%), alopeetsia (66% vs 20%), väljendunud alopeetsia (54% vs 7%) ja neutropeenia (10% vs 4%; 3./4. aste 8% vs 2%). Caelyx it saanud haigetel täheldati võrreldes standardset doksorubitsiini saanud uurimisaluste grupiga sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: mukosiit (23% vs 13%; 3./4. aste 4% vs 2%) ja stomatiit (22% vs 15%; 3./4. aste 5% vs 2%). Kõige sagedamini esinenud tõsiste kõrvaltoimete (3./4. aste) keskmine kestvus oli mõlemas grupis 30 päeva või vähem. Tabelis 5 on ära toodud kõik kõrvaltoimed, mida täheldati Caelyx iga ravitud patsientidel. Eluohtlikke (4. astme) hematoloogilisi kõrvaltoimeid esines < 1% ja sepsist 1% patsientidest. Kasvufaktori manustamine või transfusioon osutus vajalikuks vastavalt 5,1% ja 5,5% haigetest (vt lõik 4.2). Kliiniliselt olulisi (3. ja 4. aste) kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides täheldati Caelyx it saanud patsientidel harva, üldbilirubiini, AST ja ALT kõrgenenud väärtusi esines vastavalt 2,4%, 1,6% ja < 1% patsientidest. Mitte ühelgi haigel ei täheldatud kliiniliselt olulist seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist. 10

11 Tabel 5. Rinnanäärmevähi kliinilistes uuringutes (annuses 50 mg/m 2 iga 4 nädala tagant) (Caelyx iga ravitud patsiendid) täheldatud raviga seostatud kõrvaltoimed grupeerituna raskusastme, MedDRA-organsüsteemi ja eelistatud termini kaupa Väga sage ( 1/10); ( 1/100, < 1/10); Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100) CIOMS III Kõrvaltoimed (organsüsteemi kaupa) Infektsioonid ja infestatsioonid Rinnanäärmevähk Kõik raskusastmed n=254 ( 5%) Farüngiit Rinnanäärmevähk 3./4. aste n=254 ( 5%) Rinnanäärmevähk n=404 (1-5%) eelnevalt kliinilistes uuringutes mitteesinenud Follikuliit, seeninfektsioon, külmast tingitud haavandid (mitte herpes-viiruslik), ülemiste hingamisteede infektsioon Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häired Leukopeenia, aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia Farüngiit Leukopeenia, aneemia, Trombotsüteemia Aeg-ajalt Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Neutropeenia Närvisüsteemi häired Paresteesia Anoreksia Paresteesia Perifeerne neuropaatia Aeg-ajalt Silma kahjustused Südame häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Somnolentsus Pisaratevool, ähmane nägemine Ventrikulaarne arütmia Ninaverejooks 11

12 Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus, stomatiit, oksendamine Kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, düspepsia, suu limaskesta haavandid Kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, stomatiit Suupiirkonna valulikkus Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage PPE*, alopeetsia, lööve Suu limaskesta haavandid, kõhukinnisus, oksendamine PPE* Nahakuivus, nahavärvuse muutus, pigmentatsioonihäired, erüteem Lööve Bulloosne lööve, dermatiit, erütematoosne lööve, küünekahjustused, naha kestendamine Aeg-ajalt Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Asteenia, väsimus, mittespetsiifiline mukosiit Pigmentatsioonihäired, erüteem Jalakrambid, luuvalu, muskuloskeletaalne valu Rindade valulikkus Nõrkus, palavik, valu Asteenia, mittespetsiifiline mukosiit Turse, jala turse Aeg-ajalt * palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (nn käte-jalgade sündroom). Väsimus, nõrkus, valu Munasarjavähi programm Kliinilistes uuringutes said 512 munasarjavähiga patsienti (876 soliidtuumoriga patsiendi grupi alarühm) Caelyx it annuses 50 mg/m 2. Kõrvaltoimed, mida täheldati Caelyx iga ravitud patsientidel on toodud tabelis 6. 12

13 Tabel 6. Munasarjavähi kliinilistes uuringutes (annuses 50 mg/m 2 iga 4 nädala tagant) (Caelyx iga ravitud patsiendid) täheldatud raviga seostatud kõrvaltoimed grupeerituna raskusastme, MedDRA-organsüsteemi ja eelistatud termini kaupa Väga sage ( 1/10); ( 1/100, < 1/10); Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100) CIOMS III Kõrvaltoimed (organsüsteemi kaupa) Infektsioonid ja infestatsioonid Munasarjavähk Kõik raskusastmed n=512 ( 5%) Farüngiit Munasarjavähk 3./4. aste n=512 ( 5%) Munasarjavähk n=512 (1-5%) Infektsioon, suu limaskesta kandidoos, herpes zoster, urotrakti infektsioon Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Leukopeenia, aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia Farüngiit Neutropeenia Immuunsüsteemi häired Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Anoreksia Leukopeenia, aneemia, trombotsütopeenia Hüpokroomne aneemia Allergiline reaktsioon Dehüdratatsioon, kurtumus Aeg-ajalt Psühhiaatrilised häired Närvisüsteemi häired Aeg-ajalt Silma kahjustused Südame häired Paresteesia, somnolentsus Anoreksia Paresteesia, somnolentsus Ärevus, depressioon, unetus Peavalu, pearinglus, neuropaatia, hüpertoonia Konjunktiviit Südameveresoonkonna häired 13

14 Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Väga sage Kõhukinnisus, kõhulahtisus, iiveldus, stomatiit, oksendamine Vasodilatatsioon Hingeldus, köha ägenemine Aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage Kõhuvalu, düspepsia, suu limaskesta haavandid PPE*, alopeetsia, lööve Iiveldus, stomatiit, oksendamine, kõhuvalu, kõhulahtisus Kõhukinnisus, düspepsia, suu limaskesta haavandid PPE* Suu limaskesta haavandid, ösofagiit, iiveldus ja oksendamine, gastriit, düsfaagia, suukuivus, kõhupuhitus, gingiviit, maitsetundlikkuse häire Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Neerude ja kuseteede häired Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Nahakuivus, nahavärvuse muutus Alopeetsia, lööve Vesikobulloosne lööve, nahasügelus, eksfoliatiivne dermatiit, nahakahjustused, makulopapuloosne lööve, higistamine, akne, nahahaavand Seljavalu, lihasvalu Düsuuria Vaginiit 14

15 Väga sage Asteenia, limaskesta kahjustused Palavik, valu Asteenia, limaskesta kahjustused, valu Külmavärinad, valu rindkeres, perifeerne turse Aeg-ajalt Uuringud Palavik * palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (nn käte-jalgade sündroom). Kehakaalu langus Müelosupressioon oli enamikul juhtudest kergekujuline või mõõduka raskusega ning kontrollitav. Leukopeeniaga seotud sepsist esines harva (< 1% patsientidest). Kasvufaktori manustamine osutus vajalikuks harva (< 5%) ning transfusiooni vajas ligikaudu 15% patsientidest (vt lõik 4.2). Kliiniliselt olulisteks kõrvalekalleteks laboratoorsetes analüüsides 410-l kliinilistes uuringutes Caelyx it saanud munasarjavähiga patsiendil olid vereseerumi üldbilirubiini- (tavaliselt maksametastaasidega patsientidel) (5%) ja kreatiniinisisalduse suurenemine (5%). AST aktiivsuse kõrgenemist täheldati harvem (< 1% patsientidest). Soliidtuumoritega patsiendid: suuremas, 929-t soliidtuumoriga (sealhulgas rinnanäärme- ja munasarjavähiga) patsienti hõlmanud uurimisaluste grupis, kus enamasti manustati Caelyx it 50 mg/m 2 iga 4 nädala tagant, olid preparaadi ohutuse profiil ja kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldavad registreerimiseelsetes kliinilistes uuringutes näidatuga. Multiipelmüeloomi programm Eelnevalt vähemalt ühte ravi saanud multiipelmüeloomiga 646 patsiendist raviti 318 patsienti III faasi kliinilises uuringus kombinatsioonravi või bortesomiibi monoteraapiaga. Kombinatsioonravi hõlmas Caelyx i annust 30 mg/m 2 ühetunnise intravenoosse infusioonina 4-ndal päeval pärast bortesomiibi infusiooni, mida manustati annuses 1,3 mg/m 2 1., 4., 8. ja 11. päeval iga kolme nädala tagant. Tabelis 7 on toodud kõrvaltoimed, millest teatati 5% patsientide puhul, keda raviti Caelyx i ja bortesomiibi kombinatsioonraviga. Nii kombinatsioonravi Caelyx i ja bortesomiibiga kui ka bortesomiibi monoteraapia korral olid kõige sagedasemad hematoloogilised kõrvaltoimed neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissagedus oli suurem kombinatsioonravirühmas võrreldes monoteraapiarühmaga (28% vs. 14%). 3. ja 4. astme trombotsütopeenia esinemissagedus oli suurem kombinatsioonravirühmas võrreldes monoteraapiarühmaga (22% vs. 14%). Aneemia esinemissagedus oli mõlemas ravigrupis sarnane (7% vs. 5%). Stomatiiti kirjeldati sagedamini kombinatsioonravirühmas (16%) kui monoteraapiarühmas (3%) ning enamikul juhtudest olid need 2. või madalama raskusastmega. 3. astme stomatiiti kirjeldati 2% patsientidest kombinatsioonravirühmas. 4. astme stomatiidist teateid ei olnud. Iiveldust ja oksendamist kirjeldati sagedamini kombinatsioonravirühmas (40% ja 28%) kui monoteraapiarühmas (32% ja 15%) ja enamasti olid need 1. ja 2. raskusastmega. Ühe või mõlema ravimi ärajätmist kõrvaltoimete tõttu esines 38% patsientidest. li esinenud kõrvaltoimed, mille tõttu ravi bortesomiibi ja Caelyx iga lõpetati, olid PPE, neuralgia, perifeerne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, trombotsütopeenia, vähenenud väljutusfraktsioon ja kurnatus. 15

16 Tabel 7. Multiipelmüeloomi kliinilises uuringus (Caelyx 30 mg/m 2 kombinatsioonis bortesomiibiga iga 3 nädala tagant) täheldatud raviga seotud kõrvaltoimed grupeerituna raskusastme, MedDRA organsüsteemi klasside ja eelistatud termini kaupa Väga sage ( 1/10); ( 1/100, < 1/10); Harv ( 1/1000, < 1/100) CIOMS III Kõrvaltoimed (organsüsteemi kaupa) Infektsioonid ja infestatsioonid Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Kõik raskusastmed n=318 ( 5%) Herpes simplex, herpes zoster Aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia 3./4. aste** n=318 ( 5%) Herpes zoster Neutropeenia, trombotsütopeenia Kõik raskusastmed n=318 (1-5%) Kopsupõletik, nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, suukandidoos Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Leukopeenia Anoreksia Aneemia, leukopeenia Febriilne neutropeenia, lümfopeenia Vähenenud söögiisu Anoreksia Dehüdratsioon, hüpokaleemia, hüperkaleemia, hüpomagneseemia, hüponatreemia, hüpokaltseemia Harv Vähenenud söögiisu Psühhiaatrilised häired Insomnia Ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage Perifeerne sensoorne neuropaatia, neuralgia, peavalu Perifeerne neuropaatia, neuropaatia, paresteesia, polüneuropaatia, pearinglus, düsgeusia Neuralgia, perifeerne neuropaatia, neuropaatia Letargia, hüpesteesia, sünkoop, düsesteesia Harv Silma kahjustused Peavalu, perifeerne sensoorne neuropaatia, paresteesia, pearinglus Konjunktiviit 16

17 Vaskulaarsed häired Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Harv Seedetrakti häired Väga sage Düspnoe Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhukinnisus, stomatiit Düspnoe Hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon, punetus, hüpertensioon, flebiit Köha, ninaverejooks, pingutusdüspnoe Kõhuvalu, düspepsia Iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, stomatiit Ülakõhuvalu, suuhaavandumine, suukuivus, düsfaagia, aftoosne stomatiit Harv Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage PPE*, lööve Kõhukinnisus, kõhuvalu, düspepsia Kuiv nahk PPE* Sügelemine, papulaarne lööve, allergiline dermatiit, erüteem, naha hüperpigmentatsioon, täppverevalumid, alopeetsia, ravimilööve Harv Lööve Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Jäsemete valu Artralgia, müalgia, lihasspasmid, lihasnõrkus, lihas-skeletivalu, lihasskeletivalu rindkere piirkonnas Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Munandikoti erüteem 17

18 Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage Asteenia, kurnatus, püreksia Asteenia, kurnatus Perifeerne turse, külmavärinad, gripitaoline haigus, halb enesetunne, hüpertermia Harv Püreksia Uuringud Kehakaalu langus Aspartaataminotransferaasi taseme tõus, väljutusfraktsiooni vähenemine, kreatiniinisisalduse suurenemine veres, alaniinaminotransferaasi taseme tõus * Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia (käe-jala sündroom). ** astme kõrvaltoimed põhinevad kõigi raskusastmete all toodud kõrvaltoimete üldise esinemissagedusega 5% (vaadake kõrvaltoimeid, mis on nimetatud esimeses tulbas). AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomi programm AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes, milles Caelyx it manustati annuses 20 mg/m 2, oli väga sageli esinevaks kõrvaltoimeks müelosupressioon (täheldati ligemale pooltel patsientidest). Caelyx i manustamisel täheldati antud populatsioonis kõige sagedamini leukopeeniat, sellele järgnesid neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeenia. Nimetatud kõrvaltoimed võivad ilmneda juba ravi algjärgus. Hematoloogilise toksilisuse tõttu võib osutuda vajalikuks Caelyx i annuse vähendamine, ravi katkestamine või manustamisintervallide pikendamine. Patsientidel, kellel neutrofiilsete leukotsüütide arv on < 1000/mm 3 ja/või trombotsüütide arv on < 50000/mm 3, tuleb ravi katkestada. Kui järgnevate tsüklite vältel langeb neutrofiilsete leukotsüütide arv alla 1000/mm 3, võib manustada G-CSFi (või GM-CSFi), et stimuleerida vererakkude arvu taastumist. Munasarjavähiga haigetel täheldatav hematotoksilisus on reeglina vähem väljendunud kui AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel (vt üleval Munasarjavähi programm ). Caelyx iga läbi viidud kliinilistes uuringutes ilmnes sageli respiratoorseid kõrvaltoimeid, mis võis olla seotud AIDS-i haigete populatsioonis esinevate oportunistlike infektsioonidega (opportunistic infections, OI). Viimaseid täheldati Caelyx-ravi saavatel Kaposi sarkoomiga haigetel, samuti on need sagedased HIV-infektsioonist tingitud immuunpuudulikkuse korral. dasemateks oportunistlikeks infektsioonideks kliinilistes uuringutes olid kandidoos, tsütomegaloviirusinfektsioon, herpes simplexinfektsioon, Pneumocystis carinii pneumoonia ja Mycobacterium avium i kompleksi põhjustatud infektsioonid. Tabel 8. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel täheldatud kõrvaltoimed vastavalt CIOMS III esinemissageduste kategooriatele Väga sage ( 1/10); ( 1/100, < 1/10); Aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100) Infektsioonid ja infestatsioonid sage Vere ja lümfisüsteemi häired väga sage Suulimaskesta kandidiaas neutropeenia, aneemia, leukopeenia 18

19 sage Ainevahetus- ja toitumishäired sage Psühhiaatrilised häired aeg-ajalt Närvisüsteemi häired sage trombotsütopeenia anoreksia segasusseisund pearinglus aeg-ajalt paresteesia Silma kahjustused sage retiniit Vaskulaarsed häired sage vasodilatatsioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired sage hingeldus Seedetrakti häired väga sage iiveldus sage Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage kõhulahtisus, stomatiit, oksendamine, suuhaavandid, kõhuvalu, glossiit, kõhukinnisus, iiveldus ja oksendamine alopeetsia, lööve aeg-ajalt palmoplantaarne erütrodüsesteesia (PPE) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid sage asteenia, palavik, infusiooniga seotud ägedad reaktsioonid Uuringud sage kehakaalu langus Teised harvem (< 5%) esinenud kõrvaltoimed olid ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaktilised reaktsioonid. Turustamisjärgselt on harvadel juhtudel täheldatud bulloosset löövet. li ( 5%) täheldati kliiniliselt olulisi kõrvalekaldeid laboratoorsetes analüüsides, sh alkaalse fosfataasi, AST aktiivsuse ja bilirubiiniväärtuse suurenemist, mis oli siiski ilmselt eelkõige seotud põhihaiguse, mitte Caelyx i manustamisega. Aneemiat ja trombotsütopeeniat esines harvem (< 5%). Leukopeeniaga seotud sepsist täheldati samuti harva (< 1%). Mõned siintoodud kõrvalekalletest võisid olla seotud HIV-infektsiooni, mitte Caelyx i manustamisega. Kõik patsiendid 100-l 929-st soliidtuumoriga patsiendist (10,8%) täheldati Caelyx i manustamise ajal järgmistele Costart i terminitele vastavaid infusiooniga seotud reaktsioone: allergiline reaktsioon, anafülaktoidne reaktsioon, astma, näopiirkonna turse, hüpotensioon, vasodilatatsioon, urtikaaria, seljavalu, valu rindkeres, külmavärinad, palavik, hüpertensioon, tahhükardia, düspepsia, iiveldus, pearinglus, hingeldus, farüngiit, lööve, nahasügelus, higistamine, reaktsioon süstekohas ja ravimite koostoime. Ravi tuli lõpetada vaid 2% patsientidest. Sarnast infusioonireaktsioonide esinemissagedust (12,4%) ja ravi katkestamise määra (1,5%) täheldati ka rinnanäärmevähiga patsientidel läbi viidud kliinilistes uuringutes. Multiipelmüeloomiga patsientidel, kes said Caelyx i ja bortesomiibi kombinatsioonravi, oli infusioonireaktsioonide esinemissagedus 3%. AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidel väljendusid infusiooniga seotud reaktsioonid eelkõige kuumahoogude, hingelduse, näopiirkonna turse, peavalu, külmavärinate või seljavaluna, survetundena rindkeres või kurgus ja/või hüpotensioonina ning nende reaktsioonide oodatav esinemissagedus on vahemikus 5%...10%. Väga harva on seoses infusioonireaktsioonidega täheldatud krampe. Kõigil patsientidel tekkisid infusiooniga seotud reaktsioonid valdavalt esimese manustamise käigus. Infusiooni ajutisel katkestamisel mööduvad sümptomid tavaliselt ilma mingi ravita. Peaaegu kõigil patsientidel võib pärast kõigi sümptomite 19

20 täielikku taandumist Caelyx i manustamist jätkata ilma, et infusioonireaktsioon korduks. Järgnevatel Caelyx i manustamiskordadel korduvad infusioonireaktsioonid harva (vt lõik 4.2). Caelyx-ravi saanud patsientidel täheldati müelosupressiooni ning sellest tulenevat aneemiat, trombotsütopeeniat, leukopeeniat ja harvadel juhtudel febriilset neutropeeniat. Konventsionaalse doksorubitsiinvesinikkloriidi manustamisel intravenoosse infusioonina on esinenud stomatiiti ja ka Caelyx it saanud patsientidel täheldati stomatiiti sageli. Stomatiit ei tinginud küll ravi katkestamist ning üldreeglina ei olnud vajalik ka Caelyx i annuse kohandamine, v.a juhul, kui stomatiit ei võimaldanud patsiendil süüa. Sellisel juhul võib Caelyx i manustamisintervalli 1 2 nädala võrra pikendada või annust vähendada (vt lõik 4.2). Doksorubitsiini manustamisel kumulatiivses annuses üle 450 mg/m 2 või ka väiksemate annuste korral juhul, kui patsiendil esinevad kardiaalsed riskifaktorid, suureneb kongestiivse südamepuudulikkuse tekke risk. Üheksal kümnest AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga haigest, kes said Caelyx it kumulatiivses annuses üle 460 mg/m 2, ei täheldatud endomüokardiaalsel biopsiauuringul antratsükliinist tingitud kardiomüopaatiale viitavat leidu. Caelyx i soovitav annus AIDS-iga seotud Kaposi sarkoomiga patsientidele on 20 mg/m 2 iga kahe kuni kolme nädala tagant. Seega kulub kumulatiivse doksorubitsiini annuse saavutamiseks, mille korral kardiotoksilisus probleemiks võib muutuda (> 400 mg/m 2 ), 20 Caelyx i ravitsüklit ehk nädalat. Endomüokardiaalne biopsia teostati 8 soliidtuumoriga haigel, kellel kumulatiivne antratsükliini annus oli vahemikus 509 mg/m mg/m 2. Kardiotoksilisuse aste Billinghami skaalal oli nimetatud haigetel 0 1,5, mis vastab kardiotoksilisuse puudumisele või tagasihoidlikule kardiotoksilisusele. Pöördelise tähtsusega III faasi kliinilises uuringus Caelyx vs standardne doksorubitsiin vastas 58/509 (11,4%) randomiseeritud patsienti (kellest 10 sai Caelyx it annuses 50 mg/m 2 iga 4 nädala tagant ja 48 standardset doksorubitsiini annuses 60 mg/m 2 iga 3 nädala tagant) ravi ja/või jälgimisperioodi vältel uuringuprotokollis defineeritud kardiotoksilisuse kriteeriumitele. Kardiotoksilisust defineeriti kui rahuolekus südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 20 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi normi piiresse, või vasema vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemist 10 punkti võrra või enam lähtetasemest, kui väljutusfraktsioon jäi allapoole normi alumist piiri. Mitte ühelgi kümnest Caelyx it saanud patsiendist, kellel eelpool mainitud vasema vatsakese väljutusfraktsiooni kriteeriumite alusel kardiotoksilisust registreeriti, ei esinenud kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomeid. Seevastu 10-l 48-st standardset doksorubitsiini saanud haigest, kellel südame vasema vatsakese väljutusmahu kriteeriumite alusel kardiotoksilisust registreeriti, esinesid ka kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomid. Soliidtuumoritega patsientidel, sh rinnanäärme- ja munasarjavähiga haigetel, kes said Caelyx it annuses 50 mg/m 2 /ravitsükli kohta (kumulatiivses antratsükliini annuses kuni 1532 mg/m 2 ), oli kliiniliselt oluliste südametegevuse häirete esinemissagedus väike. 418-st Caelyx iga ravitud patsiendist, ravimi annuses 50 mg/m 2 /ravitsükli kohta, kellel oli enne ravi alustamist määratud südame vasema vatsakese väljutusfraktsioon ning jälgimisperioodil vähemalt ühel korral teostatud MUGA skaneerimine, oli 88-l patsiendil kumulatiivne antratsükliini annus > 400 mg/m 2, st ekspositsioonitase, mis konventsionaalse doksorubitsiini korral on seotud suurenenud kardiovaskulaarse toksilisusega. Üksnes 13-l patsiendil 88-st (15%) täheldati vähemalt ühte kliiniliselt olulist südame vasema vatsakese väljutusfraktsiooni muutuse episoodi, mis oli defineeritud kui väljutusfraktsiooni langus alla 45% või vähemalt 20-punktiline vähenemine võrreldes lähtetasemega. Ainult üks patsient (kumulatiivse antratsükliini annusega 944 mg/m 2 ) oli sunnitud ravi kongestiivse südamepuudulikkuse sümptomite tõttu katkestama. Nagu ka teiste DNAd kahjustavate antineoplastiliste ainete korral, on ka kombineeritud raviskeemides doksorubitsiini saanud haigetel täheldatud sekundaarset ägedat müeloidset leukeemiat ja müelodüsplaasiat. Seetõttu vajab iga doksorubitsiini saav patsient hoolikat hematoloogilist jälgimist. Ehkki lokaalset koenekroosi on Caelyx i infusioonilahuse ekstravasatsiooni järgselt täheldatud väga harva, tuleb Caelyx it siiski pidada koeärritust põhjustavaks preparaadiks. Uuringud katseloomadel on 20

21 näidanud, et doksorubitsiinvesinkkloriidi manustamine liposomaalse vormina vähendab koenekroosi ohtu ekstravasatsiooni korral. Juhul, kui Caelyx i manustamisel tekivad ekstravasatsiooni sümptomid (nt kipitamine, erüteem), tuleb infusioon koheselt katkestada ja jätkata seda teise veeni kaudu. Lokaalse reaktsiooni leevendamiseks võib nimetatud kohale asetada 30 minutiks jääd. Intramuskulaarselt või subkutaanselt ei tohi Caelyx it manustada. Harva on Caelyx i manustamisel täheldatud varasemast kiiritusravist tingitud nahareaktsioonide taastekkimist. Turuletulekujärgne kogemus Caelyx i turuletulekujärgse kogemuse jooksul selgunud kõrvaltoimeid kirjeldatakse tabelis 9. Kasutatud esinemissagedused vastavad järgmisele konventsioonile: Väga sage 1/10 1/100 ja < 1/10 Aeg-ajalt 1/1000 ja < 1/100 Harv 1/ ja < 1/1000 Väga harv < 1/10 000, sh üksikteated Tabel 9. Caelyx i turuletulekujärgse kogemuse jooksul selgunud kõrvaltoimed Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) väga harv sekundaarsed suuõõnekasvajad 1 Vaskulaarsed häired aeg-ajalt Naha ja nahaaluskoe kahjustused väga harv 1 venoosne trombemboolia, sh tromboflebiit, veenitromboos ja kopsuemboolia multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs Patsientidel, kellel ekspositsioon Caelyx ile oli olnud pikaajaline (rohkem kui üks aasta) või kellel Caelyx i kumulatiivne annus ületas 720 mg/m 2, on teatatud sekundaarsetest suuõõnevähi juhtudest (vt lõik 4.4). Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. 4.9 Üleannustamine Doksorubitsiinvesinikkloriidi akuutne üleannustamine raskendab selle toksilisi toimeid nagu mukosiiti, leukopeeniat ja trombotsütopeeniat. Akuutse üleannustamise ravi tõsise müelosupressiooniga haigel hõlmab patsiendi hospitaliseerimist, antibiootikumide manustamist, trombotsüütide ja granulotsüütide transfusiooni ja mukosiidi sümptomaatilist ravi. 5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED 5.1 Farmakodünaamilised omadused Farmakoterapeutiline rühm: tsütotoksilised ained (antratsükliinid ja nende sarnased ained), ATC-kood: L01DB01 Toimemehhanism Caelyx i toimeaineks on doksorubitsiinvesinikkloriid, Streptomyces peucetius var. caesius est saadav tsütotoksiline antratsükliinide gruppi kuuluv antibiootikum. Doksorubitsiini kasvajavastase toime täpne mehhanism ei ole teada. Arvatakse, et enamiku tsütotoksiliste toimete aluseks on DNA, RNA ja valkude sünteesi inhibeerimine, mis tuleneb antratsükliini tungimisest DNA kaksikheeliksi 21